引用本文： 許軍, 李朋, 肖光雄, 金哲龍, 張浩, 李景, 胡玲. 分化型甲狀腺癌術后促甲狀腺激素抑制治療時機的選擇. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(2): 206-209. doi: 10.7507/1007-9424.20160053 復制
甲狀腺癌是威脅我國居民健康的主要惡性腫瘤之一，其中94%～95%的患者為分化型甲狀腺癌[1]。分化型甲狀腺癌術后常采用促甲狀腺激素（TSH）抑制治療以避免復發[2]。對于術后應該何時開始TSH抑制治療，尚有爭議[3]。我們于2011年1月至2013年12月期間對我院收治的96例分化型甲狀腺癌患者通過動態檢測術后相關激素水平，以探討開始TSH抑制治療的最佳時機，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
所有患者入組時均為首次治療，術前甲狀腺功能指標均正常，均行甲狀腺切除治療，且術后病理證實為分化型甲狀腺癌，術前無口服碘制劑史及接受頸部放射治療史。排除再次手術者及合并甲狀腺炎者、下丘腦-垂體軸疾病、術后有并發癥者，以及有甲狀腺功能亢進（甲亢）或甲狀腺功能減退病史者。
1.2 一般資料
搜集2011年1月至2013年12月期間我院甲狀腺乳腺外科收治的分化型甲狀腺癌患者96例，按照手術方法分為全甲狀腺切除組和患側腺葉及峽部切除組。全甲狀腺切除組50例，其中男16例，女34例；年齡（48.5±10.1）歲；乳頭狀癌49例，濾泡狀癌1例；行全甲狀腺切除。患側腺葉及峽部切除組46例，其中男10例，女36例；年齡（48.1±10.7）歲；乳頭狀癌45例，濾泡狀癌1例；行患側腺葉及峽部切除。2組患者一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05）。本研究不涉及頸部淋巴結清掃和患者分期，因此未統計該方面的資料。
1.3 方法
2組患者均于術前1 d及術后第1、2、4、5、7、14 d抽取空腹靜脈血3 mL，使用血清自動免疫分析儀（瑞士羅氏公司生產）及配套試劑進行電化學發光免疫分析法，檢測所有患者甲狀腺相關激素水平，包括三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺激素（T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺激素（FT4）及TSH。各項指標正常參考值：T3 1.3～3.1 nmol/L，T4 66～181 nmol/L，FT3 3.95～6.8 pmol/L，FT4 12～22 pmol/L，TSH 0.27～4.2 mU/L。
1.4 統計學方法
采用SPSS 19.0統計軟件進行統計學處理。計量資料采用均數±標準差（
2 結果
2.1 全甲狀腺切除組患者術后甲狀腺相關激素水平變化
結果見表 1。①術后血清T3、FT3水平除第5 d一過性升高外，較術前水平總體呈下降趨勢，至術后第14 d時其水平低于正常參考值。②T4、FT4水平在術后出現短暫升高后，至術后第4 d時開始下降，至術后第14 d時T4水平仍于正常值范圍內，FT4降至正常參考值范圍以下。③血清TSH在術后第1 d呈一過性降低，術后第2 d開始升高，至術后第4 d時超過正常參考值上限，隨后繼續升高。
表1
全甲狀腺切除組患者術后甲狀腺相關激素水平變化（2.2 患側腺葉及峽部切除組患者術后甲狀腺相關激素水平變化
結果見表 2。術后血清T3、FT3水平較術前呈降低趨勢，至第5 d起開始升高，但至術后第14 d時仍低于術前水平。血清T4、FT4術后呈升高趨勢，于術后第2 d達高峰后隨后下降，至術后第14 d時其水平仍在正常值范圍內。術后血清TSH先降低，術后第4 d開始升高，于術后第7 d超過術前水平，術后第14 d達正常參考值上限。
表2
患側腺葉及峽部切除組患者術后甲狀腺相關激素水平變化（3 討論
TSH抑制療法是指對分化型甲狀腺癌術后患者使用超過生理需求量的甲狀腺激素以抑制TSH的分泌，減少甲狀腺癌的復發和轉移[2, 4]，其應用非常廣泛。但是患者在長期TSH抑制狀態下表現出一定危害，臨床也逐漸意識到TSH抑制治療應該以甲狀腺相關激素水平為依據，堅持個體化治療[5-6]。
甲狀腺激素的合成與分泌依賴于下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸反饋環路，TSH可以促進T3、T4合成，促進甲狀腺激素的釋放，而甲狀腺激素通過負反饋抑制TSH的產生[7]。正常情況下，TSH水平是甲狀腺功能的敏感指標，體內T3、T4水平發生微小變化便會引起TSH分泌[8]。分化型甲狀腺癌細胞可以表達TSH受體，與TSH結合可以促使細胞核復制，加速細胞生長，促進甲狀腺球蛋白、甲狀腺過氧化物酶合成[9-10]。TSH抑制治療主要通過控制TSH水平，減少TSH與TSH受體結合，降低甲狀腺腫瘤細胞的分化、增殖及生長[11]。
本研究分析了96例入組患者術后甲狀腺各項相關激素水平變化情況，其特點：①全甲狀腺切除組中，術后第1、2 d的T4、FT4水平較術前升高，隨后開始下降。對此我們認為，雖然全甲狀腺切除組整個腺體被切除，但手術切割、腺體擠壓等操作過程可能引起甲狀腺濾泡中的T4釋放[12]，因此術后短期內出現了T4、FT4水平升高，然而隨著術后時間的延長，由于機體缺乏腺體組織，無法再合成激素，體內剩余激素消耗減少，隨之出現了T4、FT4水平不斷下降。而患側腺葉及峽部切除組，由于尚留有部分腺體，機體可繼續合成和分泌T4，加之術中擠壓腺體釋放大量T4，T4半衰期長達6～7 d [13]，因此該組患者術后1、2 d時出現了T4、FT4水平較術前快速上升，隨后開始下降，至術后第7 d時T4、FT4水平降至與術前相似水平，隨后進一步下降，表明機體T4不斷消耗，并且剩余腺體分泌的T4可能不能滿足機體需要。②全甲狀腺切除組患者術后T3、FT3水平較術前總體呈不斷下降趨勢，但是第5 d出現一過性升高，隨后繼續下降。我們認為，這種下降趨勢與T3半衰期僅有0.75 d、機體代償性地加強T4轉化T3有關，不過由于全部腺體切除，T4來源不足，最終T3、FT3水平還是再度下降。與全甲狀腺切除組相似，患側腺葉及峽部切除組患者術后T3、FT3總體水平也呈下降趨勢，雖然術后第4～14 d出現升高，但仍低于術前，可能是術后機體代償性將T4轉化為T3，但剩余組織分泌T4水平有限，因此雖然術后4～14 d內T3、FT3會上升，但仍低于術前。③2組患者術后TSH水平均有一過性降低，全甲狀腺切除組一過性降低低谷在術后第1 d，隨后逐漸升高，術后第4 d時TSH水平已高于術前，而后繼續升高，高于正常參考值范圍上限。患側腺葉及峽部切除術組患者，THS一過性降低低谷為術后第2 d，而后開始上升，術后第7 d超過術前水平，術后14 d達正常參考值上限。2組患者的TSH水平變化趨勢與T4、FT4大致相反，這主要是因為術后TSH水平受T4、FT4反饋影響[14-15]。
關于分化型甲狀腺癌術后TSH抑制治療開始時間，國內外學者意見尚不統一。過早治療可能會導致醫源性甲狀腺毒癥或甲亢表現，甚至還會出現嚴重心律失常、心腦血管意外、血栓形成等不良事件[16-19]。楊衛平等[20]通過分析24例全甲狀腺切除術及24例單側腺葉切除患者的術后甲狀腺相關激素水平提出，無論何種手術切除，患者術后2～3 d甲狀腺素水平處于正常范圍，因此，術后2周內可不給予TSH抑制治療。不過該研究例數較少，而且入組患者均為結節性甲狀腺腫，其結論需要進一步驗證。2012年全美綜合癌癥網絡指南[10]指出，甲狀腺癌TSH抑制治療應該權衡TSH抑制治療獲益與甲狀腺素用量過高引起的副作用，堅持個體化原則。本研究結果顯示，無論是全甲狀腺切除還是患側甲狀腺及峽部切除，術后短期內TSH水平在正常范圍內，雖然這種正常水平是短暫的，但對于分化型甲狀腺癌患者而言，術后TSH抑制治療需要長期用藥，因此應該謹慎對待，我們建議這段時間內可不予TSH抑制治療，以減少醫源性甲狀腺毒癥。根據本研究的初步結果，全甲狀腺切除患者術后第4 d起，TSH水平超過正常參考值范圍，T4、FT4水平于術后第5 d起低于術前，因此，我們建議全甲狀腺切除患者術后（4±1）d開始TSH抑制治療。患側腺葉及峽部切除患者TSH水平在術后第7～14 d時逐漸超過正常參考值上限，T4、FT4水平在第7～14 d時開始下降，因此，我們建議患側腺葉及峽部切除患者術后（10±3）d開始TSH抑制治療。不過不同患者存在體質差異，為減少醫源性甲亢，我們建議無論是單側還是雙側切除，分化型甲狀腺癌患者應在術后第1 d開始動態監測甲狀腺相關激素，根據激素水平變化開始TSH抑制治療，當術后TSH水平高于正常參考值范圍時，應作為啟動TSH抑制治療的最佳時機而非術后即刻。不過不同患者應根據危險分層、年齡及合并癥情況，給予不同程度的TSH抑制，因為TSH抑制程度與患者復發、轉移、死亡等預后有關[4, 21-22]。另外，分化型甲狀腺癌患者，機體無法通過調節垂體TSH分泌來調節甲狀腺激素水平，因此需根據甲狀腺功能檢測結果來調整藥物劑量[23]。夏季時機體對甲狀腺激素需求量減少，而冬季時需求增加；此外，患者自身情況（年齡增長、絕經等）、合并癥情況等均會影響甲狀腺激素水平變化，因此應及時檢測甲狀腺激素并調整治療藥物的劑量[24]。
甲狀腺癌是威脅我國居民健康的主要惡性腫瘤之一，其中94%～95%的患者為分化型甲狀腺癌[1]。分化型甲狀腺癌術后常采用促甲狀腺激素（TSH）抑制治療以避免復發[2]。對于術后應該何時開始TSH抑制治療，尚有爭議[3]。我們于2011年1月至2013年12月期間對我院收治的96例分化型甲狀腺癌患者通過動態檢測術后相關激素水平，以探討開始TSH抑制治療的最佳時機，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 納入和排除標準
所有患者入組時均為首次治療，術前甲狀腺功能指標均正常，均行甲狀腺切除治療，且術后病理證實為分化型甲狀腺癌，術前無口服碘制劑史及接受頸部放射治療史。排除再次手術者及合并甲狀腺炎者、下丘腦-垂體軸疾病、術后有并發癥者，以及有甲狀腺功能亢進（甲亢）或甲狀腺功能減退病史者。
1.2 一般資料
搜集2011年1月至2013年12月期間我院甲狀腺乳腺外科收治的分化型甲狀腺癌患者96例，按照手術方法分為全甲狀腺切除組和患側腺葉及峽部切除組。全甲狀腺切除組50例，其中男16例，女34例；年齡（48.5±10.1）歲；乳頭狀癌49例，濾泡狀癌1例；行全甲狀腺切除。患側腺葉及峽部切除組46例，其中男10例，女36例；年齡（48.1±10.7）歲；乳頭狀癌45例，濾泡狀癌1例；行患側腺葉及峽部切除。2組患者一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05）。本研究不涉及頸部淋巴結清掃和患者分期，因此未統計該方面的資料。
1.3 方法
2組患者均于術前1 d及術后第1、2、4、5、7、14 d抽取空腹靜脈血3 mL，使用血清自動免疫分析儀（瑞士羅氏公司生產）及配套試劑進行電化學發光免疫分析法，檢測所有患者甲狀腺相關激素水平，包括三碘甲狀腺原氨酸（T3）、甲狀腺激素（T4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺激素（FT4）及TSH。各項指標正常參考值：T3 1.3～3.1 nmol/L，T4 66～181 nmol/L，FT3 3.95～6.8 pmol/L，FT4 12～22 pmol/L，TSH 0.27～4.2 mU/L。
1.4 統計學方法
采用SPSS 19.0統計軟件進行統計學處理。計量資料采用均數±標準差（
2 結果
2.1 全甲狀腺切除組患者術后甲狀腺相關激素水平變化
結果見表 1。①術后血清T3、FT3水平除第5 d一過性升高外，較術前水平總體呈下降趨勢，至術后第14 d時其水平低于正常參考值。②T4、FT4水平在術后出現短暫升高后，至術后第4 d時開始下降，至術后第14 d時T4水平仍于正常值范圍內，FT4降至正常參考值范圍以下。③血清TSH在術后第1 d呈一過性降低，術后第2 d開始升高，至術后第4 d時超過正常參考值上限，隨后繼續升高。
表1
全甲狀腺切除組患者術后甲狀腺相關激素水平變化（2.2 患側腺葉及峽部切除組患者術后甲狀腺相關激素水平變化
結果見表 2。術后血清T3、FT3水平較術前呈降低趨勢，至第5 d起開始升高，但至術后第14 d時仍低于術前水平。血清T4、FT4術后呈升高趨勢，于術后第2 d達高峰后隨后下降，至術后第14 d時其水平仍在正常值范圍內。術后血清TSH先降低，術后第4 d開始升高，于術后第7 d超過術前水平，術后第14 d達正常參考值上限。
表2
患側腺葉及峽部切除組患者術后甲狀腺相關激素水平變化（3 討論
TSH抑制療法是指對分化型甲狀腺癌術后患者使用超過生理需求量的甲狀腺激素以抑制TSH的分泌，減少甲狀腺癌的復發和轉移[2, 4]，其應用非常廣泛。但是患者在長期TSH抑制狀態下表現出一定危害，臨床也逐漸意識到TSH抑制治療應該以甲狀腺相關激素水平為依據，堅持個體化治療[5-6]。
甲狀腺激素的合成與分泌依賴于下丘腦-腺垂體-甲狀腺軸反饋環路，TSH可以促進T3、T4合成，促進甲狀腺激素的釋放，而甲狀腺激素通過負反饋抑制TSH的產生[7]。正常情況下，TSH水平是甲狀腺功能的敏感指標，體內T3、T4水平發生微小變化便會引起TSH分泌[8]。分化型甲狀腺癌細胞可以表達TSH受體，與TSH結合可以促使細胞核復制，加速細胞生長，促進甲狀腺球蛋白、甲狀腺過氧化物酶合成[9-10]。TSH抑制治療主要通過控制TSH水平，減少TSH與TSH受體結合，降低甲狀腺腫瘤細胞的分化、增殖及生長[11]。
本研究分析了96例入組患者術后甲狀腺各項相關激素水平變化情況，其特點：①全甲狀腺切除組中，術后第1、2 d的T4、FT4水平較術前升高，隨后開始下降。對此我們認為，雖然全甲狀腺切除組整個腺體被切除，但手術切割、腺體擠壓等操作過程可能引起甲狀腺濾泡中的T4釋放[12]，因此術后短期內出現了T4、FT4水平升高，然而隨著術后時間的延長，由于機體缺乏腺體組織，無法再合成激素，體內剩余激素消耗減少，隨之出現了T4、FT4水平不斷下降。而患側腺葉及峽部切除組，由于尚留有部分腺體，機體可繼續合成和分泌T4，加之術中擠壓腺體釋放大量T4，T4半衰期長達6～7 d [13]，因此該組患者術后1、2 d時出現了T4、FT4水平較術前快速上升，隨后開始下降，至術后第7 d時T4、FT4水平降至與術前相似水平，隨后進一步下降，表明機體T4不斷消耗，并且剩余腺體分泌的T4可能不能滿足機體需要。②全甲狀腺切除組患者術后T3、FT3水平較術前總體呈不斷下降趨勢，但是第5 d出現一過性升高，隨后繼續下降。我們認為，這種下降趨勢與T3半衰期僅有0.75 d、機體代償性地加強T4轉化T3有關，不過由于全部腺體切除，T4來源不足，最終T3、FT3水平還是再度下降。與全甲狀腺切除組相似，患側腺葉及峽部切除組患者術后T3、FT3總體水平也呈下降趨勢，雖然術后第4～14 d出現升高，但仍低于術前，可能是術后機體代償性將T4轉化為T3，但剩余組織分泌T4水平有限，因此雖然術后4～14 d內T3、FT3會上升，但仍低于術前。③2組患者術后TSH水平均有一過性降低，全甲狀腺切除組一過性降低低谷在術后第1 d，隨后逐漸升高，術后第4 d時TSH水平已高于術前，而后繼續升高，高于正常參考值范圍上限。患側腺葉及峽部切除術組患者，THS一過性降低低谷為術后第2 d，而后開始上升，術后第7 d超過術前水平，術后14 d達正常參考值上限。2組患者的TSH水平變化趨勢與T4、FT4大致相反，這主要是因為術后TSH水平受T4、FT4反饋影響[14-15]。
關于分化型甲狀腺癌術后TSH抑制治療開始時間，國內外學者意見尚不統一。過早治療可能會導致醫源性甲狀腺毒癥或甲亢表現，甚至還會出現嚴重心律失常、心腦血管意外、血栓形成等不良事件[16-19]。楊衛平等[20]通過分析24例全甲狀腺切除術及24例單側腺葉切除患者的術后甲狀腺相關激素水平提出，無論何種手術切除，患者術后2～3 d甲狀腺素水平處于正常范圍，因此，術后2周內可不給予TSH抑制治療。不過該研究例數較少，而且入組患者均為結節性甲狀腺腫，其結論需要進一步驗證。2012年全美綜合癌癥網絡指南[10]指出，甲狀腺癌TSH抑制治療應該權衡TSH抑制治療獲益與甲狀腺素用量過高引起的副作用，堅持個體化原則。本研究結果顯示，無論是全甲狀腺切除還是患側甲狀腺及峽部切除，術后短期內TSH水平在正常范圍內，雖然這種正常水平是短暫的，但對于分化型甲狀腺癌患者而言，術后TSH抑制治療需要長期用藥，因此應該謹慎對待，我們建議這段時間內可不予TSH抑制治療，以減少醫源性甲狀腺毒癥。根據本研究的初步結果，全甲狀腺切除患者術后第4 d起，TSH水平超過正常參考值范圍，T4、FT4水平于術后第5 d起低于術前，因此，我們建議全甲狀腺切除患者術后（4±1）d開始TSH抑制治療。患側腺葉及峽部切除患者TSH水平在術后第7～14 d時逐漸超過正常參考值上限，T4、FT4水平在第7～14 d時開始下降，因此，我們建議患側腺葉及峽部切除患者術后（10±3）d開始TSH抑制治療。不過不同患者存在體質差異，為減少醫源性甲亢，我們建議無論是單側還是雙側切除，分化型甲狀腺癌患者應在術后第1 d開始動態監測甲狀腺相關激素，根據激素水平變化開始TSH抑制治療，當術后TSH水平高于正常參考值范圍時，應作為啟動TSH抑制治療的最佳時機而非術后即刻。不過不同患者應根據危險分層、年齡及合并癥情況，給予不同程度的TSH抑制，因為TSH抑制程度與患者復發、轉移、死亡等預后有關[4, 21-22]。另外，分化型甲狀腺癌患者，機體無法通過調節垂體TSH分泌來調節甲狀腺激素水平，因此需根據甲狀腺功能檢測結果來調整藥物劑量[23]。夏季時機體對甲狀腺激素需求量減少，而冬季時需求增加；此外，患者自身情況（年齡增長、絕經等）、合并癥情況等均會影響甲狀腺激素水平變化，因此應及時檢測甲狀腺激素并調整治療藥物的劑量[24]。
