引用本文： 夏術森, 王崇樹, 張廣軍, 周彤. 梗阻型結直腸癌術中及術后門靜脈化療聯合術后FOLFOX4方案化療對肝臟轉移的影響. 中國普外基礎與臨床雜志, 2016, 23(1): 60-64. doi: 10.7507/1007-9424.20160016 復制
結直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，術后5年生存率在50%左右。由于結直腸癌患者早期的癥狀及體征不典型，據文獻[1-5]報道，有7%～47%的患者就診時已出現腸梗阻，而伴腸梗阻的結直腸癌多數病期較晚，預后較差且容易發生肝臟轉移[6]。近年來，有不少學者[7-10]報道了結直腸癌患者術后門靜脈化療對肝臟轉移的影響，但臨床上尚有爭議，尤其對梗阻型結直腸癌患者是否術后應常規進行門靜脈化療來預防肝臟轉移亦未達成共識。本研究就梗阻型結直腸癌患者在術中采取根治性切除的同時安置門靜脈化療泵并行一次灌注化療，術后行全身加門靜脈灌注化療，以探討其對術后肝臟轉移的影響，并觀察其臨床毒副反應。
1 資料與方法
1.1 病例選擇
本研究患者納入標準：①術前腸鏡及術中快速冰凍病理學檢查確診為結直腸腺癌。②梗阻型結直腸癌患者[11-12]，包括術前經腸鏡檢查提示腸道梗阻；或直腸指檢捫及包塊阻塞腸腔；或術前排便困難甚至有腹痛，停止排氣、排便；或術中證實伴有腸梗阻的患者）。③術前B超、腹部增強CT及術中探查均未發現有肝臟轉移性病灶，且原發腫瘤能夠一期根治性切除。④患者年齡小于70歲且無重要器官功能障礙，術后能夠耐受化療。⑤對于完全性梗阻患者術前及術中生命體征穩定，無明顯全身感染中毒癥狀，術中行腸道灌洗一期切除并一期吻合。2007年2月至2011年5月期間筆者所在醫院共收治梗阻型結直腸癌患者245例，按照上述納入標準排除151例（術前有肝臟轉移78例，年齡超過70歲53例，年齡小于70歲但有重要器官功能障礙7例，急性梗阻生命體征不平穩13例），將剩余符合條件的94例患者隨機（信封法）分為2組，治療組46例行腫瘤根治切除術中及術后門靜脈化療聯合術后FOLFOX4全身化療，對照組48例行腫瘤根治切除術后僅行FOLFOX4全身化療。本研究經醫院倫理委員會審批通過。2組患者的臨床病理基線資料見表 1，由表 1可見，2組患者的臨床病理基線資料差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。
表1
治療組與對照組患者臨床病理基線資料比較
1.2 化療泵植入方法及化療方案
1.2.1 化療泵植入方法
治療組患者在行結直腸癌根治性切除術中，根據腫瘤部位的不同選取一主要回流靜脈（直腸癌及左半結腸癌選用腸系膜下靜脈，橫結腸癌選用結腸中靜脈，右半結腸癌選用右結腸靜脈或胃網膜右靜脈），遠心端結扎，近心端置入化療導管(皮下埋藏式抗癌藥泵)進入門靜脈，藥泵貯藥囊埋于腹壁切口旁皮下。
1.2.2 化療方案
①治療組術中即行一次門靜脈泵灌注化療，5-氟尿嘧啶（5-FU）15 mg/kg加絲裂霉素0.1 mg/kg溶于100 mL生理鹽水中經藥泵灌入，然后肝素鈉封管[8]。術后3～4周開始行FOLFOX4方案：奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注，d1；亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈滴注2 h，d1、d2；5-FU 400 mg/m2靜脈推注，繼以600 mg/m2持續靜脈滴注22 h，d1、d2，每2周為1療程，全身化療共6個療程，每個療程的最后1天加行門靜脈泵灌注化療：5-FU 15 mg/kg加絲裂霉素0.1 mg/kg溶于100 mL生理鹽水中經藥泵灌入，然后肝素鈉封管。②對照組患者行腫瘤根治性切除，術后3～4周開始行FOLFOX4方案全身化療6個療程，具體同上。
1.3 觀察與隨訪
觀察2組患者化療期間的毒副反應：①肝功能，包括門冬氨酸氨基轉換酶（AST）、丙氨酸氨基轉換酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉肽酶（GGT）及乳酸脫氫酶（LDH）；②腎功能，包括尿素（Urea）、肌酐（CREA）；③骨髓抑制及胃腸道反應等。毒副反應按WHO公布的急性、亞急性毒副反應的分度標準[13]。
所有患者均獲隨訪，觀察術后腫瘤肝臟轉移情況。術后半年內每月隨訪1次，半年后每3個月隨訪1次，1年后每6個月隨訪1次。隨訪形式包括門診和電話隨訪；隨訪內容包括腫瘤標志物、腹部B超、增強CT等。
術后腫瘤肝臟轉移的確診：患者腫瘤標志物CEA及CA-199明顯升高，同時腹部增強CT檢查考慮存在肝臟轉移。對于腫瘤標志物未明顯升高，但是腹部增強CT考慮存在肝臟轉移的患者行CT引導下穿刺活檢明確診斷。
1.4 統計學方法
本研究采用SPSS 19.0統計軟件包進行數據的統計分析。計量資料采用t檢驗，計數資料則采用卡方檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 2組患者術后肝臟轉移情況比較
本組94例患者隨訪3年，治療組術后1年、2年及3年分別有6例、3例及1例出現肝臟轉移，對照組術后1年、2年及3年分別有15例、9例及4例出現肝臟轉移，后者明顯多于前者（P < 0.05），見表 2。
表2
治療組與對照組術后肝臟轉移的比較
2.2 2組患者化療期間毒副反應的比較
2組患者化療期間的胃腸道反應、骨髓抑制及腎功能的比較差異無統計學意義（P > 0.05），見表 3及表 4。治療組在術中門靜脈灌注化療后第1天AST明顯增高，且顯著高于對照組（P < 0.01），但于第3天即恢復正常（P > 0.05）；肝功能其他指標ALT、ALP、GGT及LDH的變化不明顯（P > 0.05），見表 5。
表3
2組患者骨髓抑制及胃腸道反應的比較（例）
表4
2組患者腎功能的比較
表5
2組患者肝功能的比較
3 討論
在我國，結直腸癌居惡性腫瘤發病率的第3位，死亡率居第5位，總體預后欠佳[14]，有25％～50％的患者在原發病灶切除后3年內發生肝臟轉移[15]，伴腸梗阻的結直腸癌更容易出現肝臟轉移[6]，而肝臟轉移是結直腸癌患者死亡的重要原因。患者術后出現腫瘤肝臟轉移的原因有：①手術操作過程中對腫瘤的擠壓及牽拉等，使腫瘤細胞脫落至門靜脈系統至肝臟；②術后癌細胞經門靜脈回流入肝臟等，伴腸梗阻的結直腸癌因腸腔內壓增高，癌細胞更易通過腸黏膜微靜脈及淋巴回流入肝。本研究觀察了對梗阻型結直腸癌的患者行術中安置門靜脈化療泵同時行一次灌注化療，術后行全身化療加門靜脈灌注化療，使門靜脈系統中形成高濃度的化療浴場來抑制或殺滅其中的癌細胞，以探討其對患者術后肝臟轉移的影響。在對94例患者3年隨訪中發現，術后3年對照組肝臟轉移的發生率為58.3%，而治療組肝臟轉移的發生率為21.7%，明顯低于對照組（P=0.000），該結果提示，對于梗阻型結直腸癌患者術中行門靜脈灌注化療及術后行全身化療加門靜脈灌注化療能降低患者術后腫瘤肝臟轉移的風險。本組病例對照組肝臟轉移發生率比文獻[16]報道要高，可能是因梗阻型結直腸癌患者大多病期較晚，腫瘤已經浸潤到腸壁肌層以上甚至全層，這可能與漿膜層的血管、淋巴管豐富，腫瘤一旦穿透肌層進入漿膜下，極易加快腫瘤細胞的血行和淋巴轉移有關[17-18]。同時，梗阻型結直腸癌患者一般病程進展時間較長，機體營養狀態及免疫功能較差，這為腫瘤的肝臟轉移提供了契機。
有研究[19]顯示，進展期結直腸癌患者術后僅行全身FLOFOX4化療對預防患者術后的肝臟轉移作用不大。本組資料結果顯示，對于梗阻型結直腸癌患者術中行1次門靜脈灌注化療，術后行全身FLOFOX4加門靜脈灌注化療能夠降低患者術后腫瘤肝臟轉移的風險，且毒副反應小。這主要是因為通過門靜脈灌注給藥有以下幾方面的優勢：①研究[20]表明，不論從動脈還是從門靜脈轉移到肝臟的腫瘤細胞，多在門靜脈末端的小靜脈或狄氏腔內形成癌栓，繼之通過內皮細胞間的篩孔樣缺損或通過腫瘤細胞釋放蛋白溶解酶對基底膜造成的局部小缺損進入血管周圍間質，然后在腫瘤細胞生長因子的作用下不斷生長繁殖。在門靜脈末端或狄氏腔內形成小癌栓時，主要由門靜脈供血，這也為門靜脈化療提供了理論依據[21]。②根據抗癌藥物的藥理特性，對癌細胞殺傷效應與藥物濃度呈正相關，藥物在靶組織或靶器官的濃度每增加1倍，殺傷癌細胞數量可增加10倍[22]；而門靜脈灌注化療的門靜脈系統及肝臟的藥物濃度顯著高于外周及肝動脈給藥[23]，可見隨著腫瘤局部藥物濃度的增加，化療藥物對腫瘤的殺傷作用可大大增強。③可在一定程度上防治手術操作中的醫源性腫瘤擴散及術后新的門靜脈系統轉移。由于體積微小的轉移灶以及尚未在肝臟內正式著床的腫瘤轉移細胞通常對化療存在著較高的敏感性，而術中行1次灌注化療能使門靜脈系統中形成高化療藥物濃度的浴場，從而可以抑制或殺傷其內的癌細胞。同理，術后的門靜脈灌注化療可預防和治療新的通過門靜脈系統到肝臟的轉移灶。④由于肝臟對藥物的“首過清除效應”，門靜脈灌注給藥可更安全，臨床毒副作用小，機體可耐受的藥物劑量更高[24-25]。本組病例資料結果也證實了對照組與治療組在化療全身毒副反應方面只有AST有一過性的升高，于門靜脈化療后第3天即降為正常，這可能與高濃度的化療藥物經門靜脈回流入肝臟，造成肝細胞一過性刺激反應，線粒體中的AST釋放增多，使血中AST明顯升高。由于是一過性藥物毒性反應，術后肝細胞通過修復，第3天AST即恢復正常。其余的如骨髓抑制、胃腸道反應及腎功能的變化情況差異均無統計學意義。
目前，結直腸癌患者術后出現肝臟轉移是其預后不佳的重要因素，而梗阻型結直腸癌患者術后更易出現肝臟轉移，且一旦出現肝臟轉移后能夠再次施行根治性手術者為數極少，且挽救性手術創傷大，合并癥多，效果差，還增加患者的痛苦和經濟負擔，所以預防乃為上策。盡管此前也有不少關于門靜脈灌注化療對預防術后肝臟轉移的報道，但目前尚未達成共識[9]。本研究發現，對于梗阻型結直腸癌患者術中安置門靜脈化療泵行1次門靜脈灌注化療，術后采取全身化療加門靜脈灌注化療，能夠降低患者術后肝臟癌轉移的風險，且術中安置門靜脈化療泵操作簡單，不會明顯延長手術時間，術后用藥方便。比術后采取介入等方式行門靜脈系統化療更經濟、實用、安全，有臨床應用價值。
結直腸癌是最常見的消化道惡性腫瘤之一，術后5年生存率在50%左右。由于結直腸癌患者早期的癥狀及體征不典型，據文獻[1-5]報道，有7%～47%的患者就診時已出現腸梗阻，而伴腸梗阻的結直腸癌多數病期較晚，預后較差且容易發生肝臟轉移[6]。近年來，有不少學者[7-10]報道了結直腸癌患者術后門靜脈化療對肝臟轉移的影響，但臨床上尚有爭議，尤其對梗阻型結直腸癌患者是否術后應常規進行門靜脈化療來預防肝臟轉移亦未達成共識。本研究就梗阻型結直腸癌患者在術中采取根治性切除的同時安置門靜脈化療泵并行一次灌注化療，術后行全身加門靜脈灌注化療，以探討其對術后肝臟轉移的影響，并觀察其臨床毒副反應。
1 資料與方法
1.1 病例選擇
本研究患者納入標準：①術前腸鏡及術中快速冰凍病理學檢查確診為結直腸腺癌。②梗阻型結直腸癌患者[11-12]，包括術前經腸鏡檢查提示腸道梗阻；或直腸指檢捫及包塊阻塞腸腔；或術前排便困難甚至有腹痛，停止排氣、排便；或術中證實伴有腸梗阻的患者）。③術前B超、腹部增強CT及術中探查均未發現有肝臟轉移性病灶，且原發腫瘤能夠一期根治性切除。④患者年齡小于70歲且無重要器官功能障礙，術后能夠耐受化療。⑤對于完全性梗阻患者術前及術中生命體征穩定，無明顯全身感染中毒癥狀，術中行腸道灌洗一期切除并一期吻合。2007年2月至2011年5月期間筆者所在醫院共收治梗阻型結直腸癌患者245例，按照上述納入標準排除151例（術前有肝臟轉移78例，年齡超過70歲53例，年齡小于70歲但有重要器官功能障礙7例，急性梗阻生命體征不平穩13例），將剩余符合條件的94例患者隨機（信封法）分為2組，治療組46例行腫瘤根治切除術中及術后門靜脈化療聯合術后FOLFOX4全身化療，對照組48例行腫瘤根治切除術后僅行FOLFOX4全身化療。本研究經醫院倫理委員會審批通過。2組患者的臨床病理基線資料見表 1，由表 1可見，2組患者的臨床病理基線資料差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。
表1
治療組與對照組患者臨床病理基線資料比較
1.2 化療泵植入方法及化療方案
1.2.1 化療泵植入方法
治療組患者在行結直腸癌根治性切除術中，根據腫瘤部位的不同選取一主要回流靜脈（直腸癌及左半結腸癌選用腸系膜下靜脈，橫結腸癌選用結腸中靜脈，右半結腸癌選用右結腸靜脈或胃網膜右靜脈），遠心端結扎，近心端置入化療導管(皮下埋藏式抗癌藥泵)進入門靜脈，藥泵貯藥囊埋于腹壁切口旁皮下。
1.2.2 化療方案
①治療組術中即行一次門靜脈泵灌注化療，5-氟尿嘧啶（5-FU）15 mg/kg加絲裂霉素0.1 mg/kg溶于100 mL生理鹽水中經藥泵灌入，然后肝素鈉封管[8]。術后3～4周開始行FOLFOX4方案：奧沙利鉑85 mg/m2靜脈滴注，d1；亞葉酸鈣200 mg/m2靜脈滴注2 h，d1、d2；5-FU 400 mg/m2靜脈推注，繼以600 mg/m2持續靜脈滴注22 h，d1、d2，每2周為1療程，全身化療共6個療程，每個療程的最后1天加行門靜脈泵灌注化療：5-FU 15 mg/kg加絲裂霉素0.1 mg/kg溶于100 mL生理鹽水中經藥泵灌入，然后肝素鈉封管。②對照組患者行腫瘤根治性切除，術后3～4周開始行FOLFOX4方案全身化療6個療程，具體同上。
1.3 觀察與隨訪
觀察2組患者化療期間的毒副反應：①肝功能，包括門冬氨酸氨基轉換酶（AST）、丙氨酸氨基轉換酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、谷氨酰轉肽酶（GGT）及乳酸脫氫酶（LDH）；②腎功能，包括尿素（Urea）、肌酐（CREA）；③骨髓抑制及胃腸道反應等。毒副反應按WHO公布的急性、亞急性毒副反應的分度標準[13]。
所有患者均獲隨訪，觀察術后腫瘤肝臟轉移情況。術后半年內每月隨訪1次，半年后每3個月隨訪1次，1年后每6個月隨訪1次。隨訪形式包括門診和電話隨訪；隨訪內容包括腫瘤標志物、腹部B超、增強CT等。
術后腫瘤肝臟轉移的確診：患者腫瘤標志物CEA及CA-199明顯升高，同時腹部增強CT檢查考慮存在肝臟轉移。對于腫瘤標志物未明顯升高，但是腹部增強CT考慮存在肝臟轉移的患者行CT引導下穿刺活檢明確診斷。
1.4 統計學方法
本研究采用SPSS 19.0統計軟件包進行數據的統計分析。計量資料采用t檢驗，計數資料則采用卡方檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 2組患者術后肝臟轉移情況比較
本組94例患者隨訪3年，治療組術后1年、2年及3年分別有6例、3例及1例出現肝臟轉移，對照組術后1年、2年及3年分別有15例、9例及4例出現肝臟轉移，后者明顯多于前者（P < 0.05），見表 2。
表2
治療組與對照組術后肝臟轉移的比較
2.2 2組患者化療期間毒副反應的比較
2組患者化療期間的胃腸道反應、骨髓抑制及腎功能的比較差異無統計學意義（P > 0.05），見表 3及表 4。治療組在術中門靜脈灌注化療后第1天AST明顯增高，且顯著高于對照組（P < 0.01），但于第3天即恢復正常（P > 0.05）；肝功能其他指標ALT、ALP、GGT及LDH的變化不明顯（P > 0.05），見表 5。
表3
2組患者骨髓抑制及胃腸道反應的比較（例）
表4
2組患者腎功能的比較
表5
2組患者肝功能的比較
3 討論
在我國，結直腸癌居惡性腫瘤發病率的第3位，死亡率居第5位，總體預后欠佳[14]，有25％～50％的患者在原發病灶切除后3年內發生肝臟轉移[15]，伴腸梗阻的結直腸癌更容易出現肝臟轉移[6]，而肝臟轉移是結直腸癌患者死亡的重要原因。患者術后出現腫瘤肝臟轉移的原因有：①手術操作過程中對腫瘤的擠壓及牽拉等，使腫瘤細胞脫落至門靜脈系統至肝臟；②術后癌細胞經門靜脈回流入肝臟等，伴腸梗阻的結直腸癌因腸腔內壓增高，癌細胞更易通過腸黏膜微靜脈及淋巴回流入肝。本研究觀察了對梗阻型結直腸癌的患者行術中安置門靜脈化療泵同時行一次灌注化療，術后行全身化療加門靜脈灌注化療，使門靜脈系統中形成高濃度的化療浴場來抑制或殺滅其中的癌細胞，以探討其對患者術后肝臟轉移的影響。在對94例患者3年隨訪中發現，術后3年對照組肝臟轉移的發生率為58.3%，而治療組肝臟轉移的發生率為21.7%，明顯低于對照組（P=0.000），該結果提示，對于梗阻型結直腸癌患者術中行門靜脈灌注化療及術后行全身化療加門靜脈灌注化療能降低患者術后腫瘤肝臟轉移的風險。本組病例對照組肝臟轉移發生率比文獻[16]報道要高，可能是因梗阻型結直腸癌患者大多病期較晚，腫瘤已經浸潤到腸壁肌層以上甚至全層，這可能與漿膜層的血管、淋巴管豐富，腫瘤一旦穿透肌層進入漿膜下，極易加快腫瘤細胞的血行和淋巴轉移有關[17-18]。同時，梗阻型結直腸癌患者一般病程進展時間較長，機體營養狀態及免疫功能較差，這為腫瘤的肝臟轉移提供了契機。
有研究[19]顯示，進展期結直腸癌患者術后僅行全身FLOFOX4化療對預防患者術后的肝臟轉移作用不大。本組資料結果顯示，對于梗阻型結直腸癌患者術中行1次門靜脈灌注化療，術后行全身FLOFOX4加門靜脈灌注化療能夠降低患者術后腫瘤肝臟轉移的風險，且毒副反應小。這主要是因為通過門靜脈灌注給藥有以下幾方面的優勢：①研究[20]表明，不論從動脈還是從門靜脈轉移到肝臟的腫瘤細胞，多在門靜脈末端的小靜脈或狄氏腔內形成癌栓，繼之通過內皮細胞間的篩孔樣缺損或通過腫瘤細胞釋放蛋白溶解酶對基底膜造成的局部小缺損進入血管周圍間質，然后在腫瘤細胞生長因子的作用下不斷生長繁殖。在門靜脈末端或狄氏腔內形成小癌栓時，主要由門靜脈供血，這也為門靜脈化療提供了理論依據[21]。②根據抗癌藥物的藥理特性，對癌細胞殺傷效應與藥物濃度呈正相關，藥物在靶組織或靶器官的濃度每增加1倍，殺傷癌細胞數量可增加10倍[22]；而門靜脈灌注化療的門靜脈系統及肝臟的藥物濃度顯著高于外周及肝動脈給藥[23]，可見隨著腫瘤局部藥物濃度的增加，化療藥物對腫瘤的殺傷作用可大大增強。③可在一定程度上防治手術操作中的醫源性腫瘤擴散及術后新的門靜脈系統轉移。由于體積微小的轉移灶以及尚未在肝臟內正式著床的腫瘤轉移細胞通常對化療存在著較高的敏感性，而術中行1次灌注化療能使門靜脈系統中形成高化療藥物濃度的浴場，從而可以抑制或殺傷其內的癌細胞。同理，術后的門靜脈灌注化療可預防和治療新的通過門靜脈系統到肝臟的轉移灶。④由于肝臟對藥物的“首過清除效應”，門靜脈灌注給藥可更安全，臨床毒副作用小，機體可耐受的藥物劑量更高[24-25]。本組病例資料結果也證實了對照組與治療組在化療全身毒副反應方面只有AST有一過性的升高，于門靜脈化療后第3天即降為正常，這可能與高濃度的化療藥物經門靜脈回流入肝臟，造成肝細胞一過性刺激反應，線粒體中的AST釋放增多，使血中AST明顯升高。由于是一過性藥物毒性反應，術后肝細胞通過修復，第3天AST即恢復正常。其余的如骨髓抑制、胃腸道反應及腎功能的變化情況差異均無統計學意義。
目前，結直腸癌患者術后出現肝臟轉移是其預后不佳的重要因素，而梗阻型結直腸癌患者術后更易出現肝臟轉移，且一旦出現肝臟轉移后能夠再次施行根治性手術者為數極少，且挽救性手術創傷大，合并癥多，效果差，還增加患者的痛苦和經濟負擔，所以預防乃為上策。盡管此前也有不少關于門靜脈灌注化療對預防術后肝臟轉移的報道，但目前尚未達成共識[9]。本研究發現，對于梗阻型結直腸癌患者術中安置門靜脈化療泵行1次門靜脈灌注化療，術后采取全身化療加門靜脈灌注化療，能夠降低患者術后肝臟癌轉移的風險，且術中安置門靜脈化療泵操作簡單，不會明顯延長手術時間，術后用藥方便。比術后采取介入等方式行門靜脈系統化療更經濟、實用、安全，有臨床應用價值。
