引用本文： 楊照國, 張小東, 唐世磊, 李航宇. 自噬對腫瘤細胞能量代謝調控的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(12): 1525-1529. doi: 10.7507/1007-9424.20150397 復制
自噬是細胞在饑餓和能量應激狀態下將自身胞漿蛋白或細胞器包裹形成囊泡在溶酶體中降解的過程，通過降解細胞內老化的蛋白質或病損細胞器幫助細胞應對代謝應激如低氧營養物質匱乏等。根據細胞物質運送到溶酶體內途徑的不同，自噬可以分為以下三種：巨自噬、微自噬及分子伴侶介導的自噬。自噬在病理生理狀態下幫助細胞維持內環境穩態[1-4]并在多種疾病中發揮重要作用[5-7]。其中，自噬在腫瘤進展過程中的作用成為研究的熱點。過去的研究主要集中在自噬對腫瘤生物學行為改變的作用方面，包括對腫瘤細胞增殖、侵襲、轉移、凋亡等的影響[8-10]，且其研究日益成熟。近年來，自噬對腫瘤能量代謝的調控逐漸受到關注。不同于正常細胞的能量代謝方式，腫瘤細胞能量代謝不但要為腫瘤細胞提供能量，也為它們提供生物合成的原料以維持其快速增殖[11]，腫瘤的能量代謝直接決定著腫瘤細胞的命運。因此，研究自噬對腫瘤能量代謝的作用對深入揭示自噬對腫瘤作用的機制具有重要意義，且對腫瘤的治療具有潛在的指導作用。就目前研究進展來看，自噬對腫瘤的糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝均具有調控作用[12-15]。在研究自噬對腫瘤能量代謝調控方面，必須要揭示的是自噬通過什么機制對腫瘤能量代謝產生調控作用，以及會引發腫瘤怎樣的生物學行為變化，以下著重圍繞以上問題進行綜述概括。
1 自噬對糖代謝調控的研究進展
糖代謝是絕大多數腫瘤細胞的主要能量來源，因此糖代謝的變化可以對腫瘤的生物學行為產生重要影響[16]。自噬可通過對葡萄糖攝取、糖酵解關鍵酶以及線粒體功能進行直接調控，從而實現其對腫瘤生物學行為的影響[17-23]。
1.1 葡萄糖攝取
目前研究[24-25]認為，腫瘤細胞高攝取葡萄糖是滿足其快速增殖所需能量的重要保障。然而，在自噬對葡萄糖攝取調控方面的研究卻存在爭議。Lock等[17]研究發現，在Ras介導的致癌性轉化過程中，自噬能夠促進葡萄糖的攝取及利用，抑制自噬后細胞的葡萄糖攝取明顯降低；通過檢測細胞的葡萄糖攝取發現，與H-RasV12自噬相關基因（autophagy related gene，ATG）5+/+小鼠胚胎成纖維細胞相比，H-RASV12ATG5-/-小鼠胚胎成纖維細胞的葡萄糖攝取明顯降低。結果提示，RasV12介導的小鼠胚胎成纖維細胞致癌性轉化過程中，敲除ATG5抑制自噬后，葡萄糖攝取降低。然而，Parkhitko等[18]的研究發現，應用氯喹抑制自噬能夠導致TSC2缺陷小鼠胚胎成纖維細胞葡萄糖攝取增加并抑制其增殖及其向腫瘤轉化。
綜合以上結果分析，在腫瘤發生過程中，自噬能夠調控細胞的葡萄糖攝取，但其調控作用的發揮可能受到癌基因以及信號分子的影響。但目前研究也有其局限性，自噬對葡萄糖攝取調控的具體分子機制仍不清晰。是否有其他癌基因、抑癌基因以及信號分子參與其中仍有待研究；且在不同腫瘤中，自噬對葡萄糖攝取的調控是否存在以及該調控作用是否能夠影響腫瘤的其他生物學行為如增殖、轉移等需進一步的研究支持。
1.2 糖酵解途徑
與葡萄糖攝取途徑相比，自噬對腫瘤細胞糖酵解途徑調節的研究則更為全面及深入。首先，自噬能夠通過分子伴侶的介導直接調控糖酵解過程中關鍵酶的表達并影響腫瘤細胞的能量代謝，從而對腫瘤細胞的生物學行為產生影響。丙酮酸激酶2是腫瘤糖酵解過程中的關鍵酶，對腫瘤糖酵解起重要調節作用，分子伴侶介導的自噬能夠通過直接調節丙酮酸激酶2的表達影響腫瘤的生物學行為。Lv等[19]分別用蛋白酶體抑制劑MG132、溶酶體抑制劑LeupePtin、溶酶體激活劑6-Anlinonieotinamide處理人胚腎細胞系HEK293T細胞后檢測丙酮酸激酶2的蛋白表達量，結果顯示，MG132處理后丙酮酸激酶2蛋白表達無變化，LeupePtin處理后丙酮酸激酶2的蛋白表達量有明顯增加，而用溶酶體激活劑6-Anlinonieotinamide處理后丙酮酸激酶2的蛋白表達量顯著減少，該研究從正反兩個方面說明丙酮酸激酶2是通過溶酶體途徑降解的；然后，分別用反義RNA和shRNA抑制分子伴侶熱休克蛋白70（heat shock cognate 70，HSC70）和溶酶體表面受體LampZA蛋白表達，發現丙酮酸激酶2的蛋白表達量增高，這進一步證實丙酮酸激酶2是通過分子伴侶介導的自噬降解的。與此相似的是，糖酵解過程中的另一種關鍵酶——乳酸脫氫酶A也能夠通過分子伴侶介導的自噬降解。Zhao等[20]研究發現，乳酸脫氫酶A能夠在lysine-5（K5）位點發生乙酰化，結構型HSC70能夠識別K5乙酰化的乳酸脫氫酶A并將其傳遞到溶酶體進行降解，而其作為維持細胞糖代謝的關鍵酶——乳酸脫氫酶A表達降低及活性減弱將直接導致細胞增殖和轉移減弱。因此，分子伴侶HSC70介導的自噬能夠通過降解乙酰化乳酸脫氫酶影響糖代謝并最終影響腫瘤細胞的增殖和轉移。而另一類研究[17, 21]則從檢測糖酵解代謝產物ATP、乳酸產量以及NAD+/NADH比率方面入手證實自噬對腫瘤糖酵解途徑具有調控作用；Lin等[21]通過饑餓以及磷脂酰肌醇激酶3/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑PI-103兩種方法分別誘導自噬發生，檢測HT29和HCT116細胞Bax基因敲除細胞的葡萄糖代謝，結果發現，饑餓以及PI-103處理后的結直腸癌細胞丙酮酸向乳酸轉化減少，乳酸分泌和細胞內乳酸減少，從而證實自噬能夠使腫瘤細胞的糖酵解減弱。而在腫瘤發生過程中，自噬能夠激活糖酵解途徑促進細胞糖代謝并最終促進其增殖及其向腫瘤轉化[17]。
綜上研究結果分析，自噬能夠調控腫瘤的糖酵解途徑并影響其生物學行為，其中分子伴侶介導的自噬直接對糖酵解關鍵酶丙酮酸激酶2、乳酸脫氫酶A的表達調控是可能的一部分機制。值得一提的是，糖酵解途徑的另外兩種關鍵酶己糖激酶、6-磷酸果糖激酶1是否也受到分子伴侶介導的自噬的直接調控仍有待研究。另外，除分子伴侶介導的自噬直接調控糖酵解關鍵酶表達的機制外，是否還有其他針對關鍵酶的調控機制存在也值得探討。
1.3 氧化磷酸化
盡管糖酵解在腫瘤能量代謝中起重要作用，但是以線粒體氧化磷酸化作為主要產能途徑的細胞仍占相當比例，或者是糖酵解與氧化磷酸化混合途徑[26-28]。作為細胞進行氧化磷酸化和能量轉換的場所，線粒體在細胞的能量代謝中具有重要作用，被稱為細胞的“動力工廠”。因此，在一些腫瘤中自噬對線粒體功能的調控成為研究的熱點。
總結近年來的研究成果發現，自噬對氧化磷酸化及線粒體功能的調控主要通過如下兩方面實現并影響腫瘤的生物學行為：一方面，線粒體自噬通過清除功能異常線粒體從而維持細胞正常代謝。Guo等[22]證實，在ATG7、ATG5基因敲除的細胞中，自噬小體形成缺陷導致異常線粒體積累、腫脹，細胞氧耗降低，三羧酸循環關鍵中間產物如檸檬酸、酯和異檸檬酸降低，從而影響細胞的氧化磷酸化并最終導致細胞死亡。另一方面，線粒體自噬通過調節有功能的線粒體數量決定細胞的能量代謝方式。Martinez-Outschoorn等[23]在三陰性乳腺癌研究中提出，癌細胞及其周圍基質細胞形成代謝偶聯，癌細胞維持較低水平的自噬以清除功能失調的線粒體并保存大量具有正常功能的線粒體進行氧化磷酸化為主的有氧代謝，而癌細胞釋放的活性氧簇通過微環境作用于基質細胞引起基質細胞過度自噬，大量線粒體通過自噬被消化，細胞進行以自噬和糖酵解為主的分解代謝，并最終衰老、死亡。
綜合以上研究可知，自噬對腫瘤細胞氧化磷酸化以及線粒體功能的調控是自噬影響腫瘤能量代謝的一條重要途徑，尤其是在以氧化磷酸化代謝為主的腫瘤細胞中，自噬對線粒體功能的調節可能直接決定腫瘤細胞的命運。因此，研究自噬對氧化磷酸化和線粒體功能調節的機制，有利于為以氧化磷酸化代謝為主的腫瘤的治療提供新的思路及靶點。
2 自噬對脂代謝的調控進展
除了對糖代謝產生影響外，自噬對脂代謝也具有調節作用。Guo等[14]在腫瘤異種移植實驗中發現，異種移植的ATG7缺陷的腫瘤來源的細胞系發展為由胞漿中充滿脂質的腫瘤細胞組成的大囊腫，而表達ATG7的腫瘤細胞系則發展為固體腺癌，這說明自噬能夠通過減少脂質的聚集促進腫瘤的形成。Toshima等[29]抑制肝癌細胞自噬水平后，中鏈脂酰基輔酶A脫氫酶、肉堿棕櫚酰基轉移酶、脂肪酸結合蛋白以及脂肪酸轉移蛋白的表達明顯降低，導致游離脂肪酸轉移至肝組織及其線粒體進行β-氧化發生障礙，致使肝癌細胞酮體產量明顯降低，這些結果提示，自噬通過激活肝癌細胞脂肪酸的β-氧化維持細胞的ATP供應并促進其增殖。另外，Walter等[30]研究發現，在高表達缺氧誘導因子2α的人透明細胞癌中過氧化物酶體含量減少，缺氧誘導因子2α能夠介導選擇性自噬降解過氧化物酶體，而過氧化物酶體在長鏈脂肪酸和多不飽和脂肪酸降解中起重要作用，由此可以推測，選擇性自噬能夠通過降解過氧化物酶體調節腫瘤的脂質代謝。
與糖代謝相比，脂代謝并非大多數腫瘤的主要能量來源，自噬對腫瘤脂代謝的調控研究則相對較少。但在肝癌等脂代謝較活躍的腫瘤中，脂代謝對腫瘤的發生、發展依然具有決定性的作用。因此，靶向干預自噬對脂代謝的調控可能成為潛在的腫瘤治療途徑。
3 自噬對谷氨酰胺代謝的調控進展
除了糖、脂代謝以外，線粒體內的氨基酸代謝在腫瘤中發揮的作用也很重要，它不僅為腫瘤生長提供能量，也為腫瘤細胞代謝提供氮源。Strohecker等[15]在研究自噬對腫瘤細胞增殖影響時發現，自噬能夠通過維持線粒體谷氨酰胺代謝促進肺癌細胞的增殖，與正常腫瘤細胞系相比，自噬缺陷的腫瘤細胞系在Hanks平衡鹽溶液中存活率降低，且在加入谷氨酰胺后，細胞存活率升高。以上結果說明，自噬促進腫瘤細胞存活可能是通過保證谷氨酰胺代謝實現的。另外，Lin等[31]研究發現，在野生型小鼠胚胎成纖維細胞中自噬功能缺失能夠降低細胞內谷氨酰胺的水平并能模擬谷氨酰胺降解相關的代謝變化，這說明自噬有助于細胞內谷氨酰胺的儲存。
綜上可知，自噬能夠調控氨基酸代謝并影響腫瘤的生物學行為，但就目前而言，這方面的研究依然較少。
4 自噬通過其他途徑調控腫瘤能量代謝進展
除以上幾種途徑外，自噬還可以通過改變腫瘤微環境調控腫瘤細胞的能量代謝。近年來的研究[28, 32]顯示，在多種人類腫瘤中，包括乳腺癌、前列腺癌、頭頸癌以及淋巴瘤，以分解代謝為主的腫瘤相關成纖維細胞以及部分腫瘤細胞和以合成代謝為主的腫瘤細胞之間存在代謝偶聯。分解代謝為主的細胞由缺氧誘導因子1α和核因子κB信號通路介導發生氧化應激并誘導其發生過度自噬，從而使細胞內物質大量分解并釋放到腫瘤微環境中。另一方面，合成代謝為主的腫瘤細胞則通過攝取釋放入微環境中的營養物質進行氧化磷酸化為主的合成代謝從而促進其生長，而這種細胞間的代謝偶聯方式主要有雙室模型[33]和多室模型[34]。在以雙室模型代謝方式為主的腫瘤組織中，基質細胞發生過度的自噬，進行分解為主的代謝且細胞膜上單羧酸轉運蛋白4表達增加導致其釋放大量代謝產物進入微環境，通過局部提供線粒體呼吸所需原料，如乳酸、酮體、脂肪酸、谷氨酰胺、其他氨基酸等支持腫瘤細胞的生長。而癌細胞攝取代謝產物的轉運體單羧酸轉運蛋白1表達增多，攝取微環境中的營養物質進行以氧化磷酸化為主的合成代謝。另外，在多室模型為主的一些腫瘤中，如宮頸癌、肺癌和結直腸癌，基質細胞和一部分腫瘤細胞主要表達單羧酸轉運蛋白4進行自噬和糖酵解為主的分解代謝，另一部分腫瘤細胞主要表達單羧酸轉運蛋白1進行氧化磷酸化為主的合成代謝，從而促進其在營養缺乏環境中的生長。
綜上所述，在存在代謝偶聯的腫瘤中，自噬可以通過改變微環境調控腫瘤細胞能量代謝，但由于該調控途徑直接與腫瘤代謝方式密切相關，是否在其他腫瘤中存在這種調控仍需證據支持。
5 小結
盡管自噬對腫瘤能量代謝的調控研究仍處于起步階段，但其廣闊的應用前景已初步顯現。考慮到自噬在應激環境中通過調控能量代謝促進腫瘤細胞的存活以及其降低化療敏感性的效應，近年來腫瘤的能量代謝和自噬雙向干預成為一種新的治療策略[35-36]。然而，近年來的研究仍存在不足之處。在研究自噬對腫瘤能量代謝調控過程中，由于不同類型腫瘤具有不同的遺傳背景，在不同類型腫瘤中自噬對腫瘤能量代謝的調控機理是否存在差異仍需大量的實驗探索；另外，考慮到自噬對不同腫瘤作用的復雜性以及不同種類腫瘤能量代謝方式的多樣性，自噬調控腫瘤能量代謝對不同種類腫瘤的生物學行為的影響仍需進一步研究。
自噬是細胞在饑餓和能量應激狀態下將自身胞漿蛋白或細胞器包裹形成囊泡在溶酶體中降解的過程，通過降解細胞內老化的蛋白質或病損細胞器幫助細胞應對代謝應激如低氧營養物質匱乏等。根據細胞物質運送到溶酶體內途徑的不同，自噬可以分為以下三種：巨自噬、微自噬及分子伴侶介導的自噬。自噬在病理生理狀態下幫助細胞維持內環境穩態[1-4]并在多種疾病中發揮重要作用[5-7]。其中，自噬在腫瘤進展過程中的作用成為研究的熱點。過去的研究主要集中在自噬對腫瘤生物學行為改變的作用方面，包括對腫瘤細胞增殖、侵襲、轉移、凋亡等的影響[8-10]，且其研究日益成熟。近年來，自噬對腫瘤能量代謝的調控逐漸受到關注。不同于正常細胞的能量代謝方式，腫瘤細胞能量代謝不但要為腫瘤細胞提供能量，也為它們提供生物合成的原料以維持其快速增殖[11]，腫瘤的能量代謝直接決定著腫瘤細胞的命運。因此，研究自噬對腫瘤能量代謝的作用對深入揭示自噬對腫瘤作用的機制具有重要意義，且對腫瘤的治療具有潛在的指導作用。就目前研究進展來看，自噬對腫瘤的糖代謝、脂代謝、氨基酸代謝均具有調控作用[12-15]。在研究自噬對腫瘤能量代謝調控方面，必須要揭示的是自噬通過什么機制對腫瘤能量代謝產生調控作用，以及會引發腫瘤怎樣的生物學行為變化，以下著重圍繞以上問題進行綜述概括。
1 自噬對糖代謝調控的研究進展
糖代謝是絕大多數腫瘤細胞的主要能量來源，因此糖代謝的變化可以對腫瘤的生物學行為產生重要影響[16]。自噬可通過對葡萄糖攝取、糖酵解關鍵酶以及線粒體功能進行直接調控，從而實現其對腫瘤生物學行為的影響[17-23]。
1.1 葡萄糖攝取
目前研究[24-25]認為，腫瘤細胞高攝取葡萄糖是滿足其快速增殖所需能量的重要保障。然而，在自噬對葡萄糖攝取調控方面的研究卻存在爭議。Lock等[17]研究發現，在Ras介導的致癌性轉化過程中，自噬能夠促進葡萄糖的攝取及利用，抑制自噬后細胞的葡萄糖攝取明顯降低；通過檢測細胞的葡萄糖攝取發現，與H-RasV12自噬相關基因（autophagy related gene，ATG）5+/+小鼠胚胎成纖維細胞相比，H-RASV12ATG5-/-小鼠胚胎成纖維細胞的葡萄糖攝取明顯降低。結果提示，RasV12介導的小鼠胚胎成纖維細胞致癌性轉化過程中，敲除ATG5抑制自噬后，葡萄糖攝取降低。然而，Parkhitko等[18]的研究發現，應用氯喹抑制自噬能夠導致TSC2缺陷小鼠胚胎成纖維細胞葡萄糖攝取增加并抑制其增殖及其向腫瘤轉化。
綜合以上結果分析，在腫瘤發生過程中，自噬能夠調控細胞的葡萄糖攝取，但其調控作用的發揮可能受到癌基因以及信號分子的影響。但目前研究也有其局限性，自噬對葡萄糖攝取調控的具體分子機制仍不清晰。是否有其他癌基因、抑癌基因以及信號分子參與其中仍有待研究；且在不同腫瘤中，自噬對葡萄糖攝取的調控是否存在以及該調控作用是否能夠影響腫瘤的其他生物學行為如增殖、轉移等需進一步的研究支持。
1.2 糖酵解途徑
與葡萄糖攝取途徑相比，自噬對腫瘤細胞糖酵解途徑調節的研究則更為全面及深入。首先，自噬能夠通過分子伴侶的介導直接調控糖酵解過程中關鍵酶的表達并影響腫瘤細胞的能量代謝，從而對腫瘤細胞的生物學行為產生影響。丙酮酸激酶2是腫瘤糖酵解過程中的關鍵酶，對腫瘤糖酵解起重要調節作用，分子伴侶介導的自噬能夠通過直接調節丙酮酸激酶2的表達影響腫瘤的生物學行為。Lv等[19]分別用蛋白酶體抑制劑MG132、溶酶體抑制劑LeupePtin、溶酶體激活劑6-Anlinonieotinamide處理人胚腎細胞系HEK293T細胞后檢測丙酮酸激酶2的蛋白表達量，結果顯示，MG132處理后丙酮酸激酶2蛋白表達無變化，LeupePtin處理后丙酮酸激酶2的蛋白表達量有明顯增加，而用溶酶體激活劑6-Anlinonieotinamide處理后丙酮酸激酶2的蛋白表達量顯著減少，該研究從正反兩個方面說明丙酮酸激酶2是通過溶酶體途徑降解的；然后，分別用反義RNA和shRNA抑制分子伴侶熱休克蛋白70（heat shock cognate 70，HSC70）和溶酶體表面受體LampZA蛋白表達，發現丙酮酸激酶2的蛋白表達量增高，這進一步證實丙酮酸激酶2是通過分子伴侶介導的自噬降解的。與此相似的是，糖酵解過程中的另一種關鍵酶——乳酸脫氫酶A也能夠通過分子伴侶介導的自噬降解。Zhao等[20]研究發現，乳酸脫氫酶A能夠在lysine-5（K5）位點發生乙酰化，結構型HSC70能夠識別K5乙酰化的乳酸脫氫酶A并將其傳遞到溶酶體進行降解，而其作為維持細胞糖代謝的關鍵酶——乳酸脫氫酶A表達降低及活性減弱將直接導致細胞增殖和轉移減弱。因此，分子伴侶HSC70介導的自噬能夠通過降解乙酰化乳酸脫氫酶影響糖代謝并最終影響腫瘤細胞的增殖和轉移。而另一類研究[17, 21]則從檢測糖酵解代謝產物ATP、乳酸產量以及NAD+/NADH比率方面入手證實自噬對腫瘤糖酵解途徑具有調控作用；Lin等[21]通過饑餓以及磷脂酰肌醇激酶3/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白抑制劑PI-103兩種方法分別誘導自噬發生，檢測HT29和HCT116細胞Bax基因敲除細胞的葡萄糖代謝，結果發現，饑餓以及PI-103處理后的結直腸癌細胞丙酮酸向乳酸轉化減少，乳酸分泌和細胞內乳酸減少，從而證實自噬能夠使腫瘤細胞的糖酵解減弱。而在腫瘤發生過程中，自噬能夠激活糖酵解途徑促進細胞糖代謝并最終促進其增殖及其向腫瘤轉化[17]。
綜上研究結果分析，自噬能夠調控腫瘤的糖酵解途徑并影響其生物學行為，其中分子伴侶介導的自噬直接對糖酵解關鍵酶丙酮酸激酶2、乳酸脫氫酶A的表達調控是可能的一部分機制。值得一提的是，糖酵解途徑的另外兩種關鍵酶己糖激酶、6-磷酸果糖激酶1是否也受到分子伴侶介導的自噬的直接調控仍有待研究。另外，除分子伴侶介導的自噬直接調控糖酵解關鍵酶表達的機制外，是否還有其他針對關鍵酶的調控機制存在也值得探討。
1.3 氧化磷酸化
盡管糖酵解在腫瘤能量代謝中起重要作用，但是以線粒體氧化磷酸化作為主要產能途徑的細胞仍占相當比例，或者是糖酵解與氧化磷酸化混合途徑[26-28]。作為細胞進行氧化磷酸化和能量轉換的場所，線粒體在細胞的能量代謝中具有重要作用，被稱為細胞的“動力工廠”。因此，在一些腫瘤中自噬對線粒體功能的調控成為研究的熱點。
總結近年來的研究成果發現，自噬對氧化磷酸化及線粒體功能的調控主要通過如下兩方面實現并影響腫瘤的生物學行為：一方面，線粒體自噬通過清除功能異常線粒體從而維持細胞正常代謝。Guo等[22]證實，在ATG7、ATG5基因敲除的細胞中，自噬小體形成缺陷導致異常線粒體積累、腫脹，細胞氧耗降低，三羧酸循環關鍵中間產物如檸檬酸、酯和異檸檬酸降低，從而影響細胞的氧化磷酸化并最終導致細胞死亡。另一方面，線粒體自噬通過調節有功能的線粒體數量決定細胞的能量代謝方式。Martinez-Outschoorn等[23]在三陰性乳腺癌研究中提出，癌細胞及其周圍基質細胞形成代謝偶聯，癌細胞維持較低水平的自噬以清除功能失調的線粒體并保存大量具有正常功能的線粒體進行氧化磷酸化為主的有氧代謝，而癌細胞釋放的活性氧簇通過微環境作用于基質細胞引起基質細胞過度自噬，大量線粒體通過自噬被消化，細胞進行以自噬和糖酵解為主的分解代謝，并最終衰老、死亡。
綜合以上研究可知，自噬對腫瘤細胞氧化磷酸化以及線粒體功能的調控是自噬影響腫瘤能量代謝的一條重要途徑，尤其是在以氧化磷酸化代謝為主的腫瘤細胞中，自噬對線粒體功能的調節可能直接決定腫瘤細胞的命運。因此，研究自噬對氧化磷酸化和線粒體功能調節的機制，有利于為以氧化磷酸化代謝為主的腫瘤的治療提供新的思路及靶點。
2 自噬對脂代謝的調控進展
除了對糖代謝產生影響外，自噬對脂代謝也具有調節作用。Guo等[14]在腫瘤異種移植實驗中發現，異種移植的ATG7缺陷的腫瘤來源的細胞系發展為由胞漿中充滿脂質的腫瘤細胞組成的大囊腫，而表達ATG7的腫瘤細胞系則發展為固體腺癌，這說明自噬能夠通過減少脂質的聚集促進腫瘤的形成。Toshima等[29]抑制肝癌細胞自噬水平后，中鏈脂酰基輔酶A脫氫酶、肉堿棕櫚酰基轉移酶、脂肪酸結合蛋白以及脂肪酸轉移蛋白的表達明顯降低，導致游離脂肪酸轉移至肝組織及其線粒體進行β-氧化發生障礙，致使肝癌細胞酮體產量明顯降低，這些結果提示，自噬通過激活肝癌細胞脂肪酸的β-氧化維持細胞的ATP供應并促進其增殖。另外，Walter等[30]研究發現，在高表達缺氧誘導因子2α的人透明細胞癌中過氧化物酶體含量減少，缺氧誘導因子2α能夠介導選擇性自噬降解過氧化物酶體，而過氧化物酶體在長鏈脂肪酸和多不飽和脂肪酸降解中起重要作用，由此可以推測，選擇性自噬能夠通過降解過氧化物酶體調節腫瘤的脂質代謝。
與糖代謝相比，脂代謝并非大多數腫瘤的主要能量來源，自噬對腫瘤脂代謝的調控研究則相對較少。但在肝癌等脂代謝較活躍的腫瘤中，脂代謝對腫瘤的發生、發展依然具有決定性的作用。因此，靶向干預自噬對脂代謝的調控可能成為潛在的腫瘤治療途徑。
3 自噬對谷氨酰胺代謝的調控進展
除了糖、脂代謝以外，線粒體內的氨基酸代謝在腫瘤中發揮的作用也很重要，它不僅為腫瘤生長提供能量，也為腫瘤細胞代謝提供氮源。Strohecker等[15]在研究自噬對腫瘤細胞增殖影響時發現，自噬能夠通過維持線粒體谷氨酰胺代謝促進肺癌細胞的增殖，與正常腫瘤細胞系相比，自噬缺陷的腫瘤細胞系在Hanks平衡鹽溶液中存活率降低，且在加入谷氨酰胺后，細胞存活率升高。以上結果說明，自噬促進腫瘤細胞存活可能是通過保證谷氨酰胺代謝實現的。另外，Lin等[31]研究發現，在野生型小鼠胚胎成纖維細胞中自噬功能缺失能夠降低細胞內谷氨酰胺的水平并能模擬谷氨酰胺降解相關的代謝變化，這說明自噬有助于細胞內谷氨酰胺的儲存。
綜上可知，自噬能夠調控氨基酸代謝并影響腫瘤的生物學行為，但就目前而言，這方面的研究依然較少。
4 自噬通過其他途徑調控腫瘤能量代謝進展
除以上幾種途徑外，自噬還可以通過改變腫瘤微環境調控腫瘤細胞的能量代謝。近年來的研究[28, 32]顯示，在多種人類腫瘤中，包括乳腺癌、前列腺癌、頭頸癌以及淋巴瘤，以分解代謝為主的腫瘤相關成纖維細胞以及部分腫瘤細胞和以合成代謝為主的腫瘤細胞之間存在代謝偶聯。分解代謝為主的細胞由缺氧誘導因子1α和核因子κB信號通路介導發生氧化應激并誘導其發生過度自噬，從而使細胞內物質大量分解并釋放到腫瘤微環境中。另一方面，合成代謝為主的腫瘤細胞則通過攝取釋放入微環境中的營養物質進行氧化磷酸化為主的合成代謝從而促進其生長，而這種細胞間的代謝偶聯方式主要有雙室模型[33]和多室模型[34]。在以雙室模型代謝方式為主的腫瘤組織中，基質細胞發生過度的自噬，進行分解為主的代謝且細胞膜上單羧酸轉運蛋白4表達增加導致其釋放大量代謝產物進入微環境，通過局部提供線粒體呼吸所需原料，如乳酸、酮體、脂肪酸、谷氨酰胺、其他氨基酸等支持腫瘤細胞的生長。而癌細胞攝取代謝產物的轉運體單羧酸轉運蛋白1表達增多，攝取微環境中的營養物質進行以氧化磷酸化為主的合成代謝。另外，在多室模型為主的一些腫瘤中，如宮頸癌、肺癌和結直腸癌，基質細胞和一部分腫瘤細胞主要表達單羧酸轉運蛋白4進行自噬和糖酵解為主的分解代謝，另一部分腫瘤細胞主要表達單羧酸轉運蛋白1進行氧化磷酸化為主的合成代謝，從而促進其在營養缺乏環境中的生長。
綜上所述，在存在代謝偶聯的腫瘤中，自噬可以通過改變微環境調控腫瘤細胞能量代謝，但由于該調控途徑直接與腫瘤代謝方式密切相關，是否在其他腫瘤中存在這種調控仍需證據支持。
5 小結
盡管自噬對腫瘤能量代謝的調控研究仍處于起步階段，但其廣闊的應用前景已初步顯現。考慮到自噬在應激環境中通過調控能量代謝促進腫瘤細胞的存活以及其降低化療敏感性的效應，近年來腫瘤的能量代謝和自噬雙向干預成為一種新的治療策略[35-36]。然而，近年來的研究仍存在不足之處。在研究自噬對腫瘤能量代謝調控過程中，由于不同類型腫瘤具有不同的遺傳背景，在不同類型腫瘤中自噬對腫瘤能量代謝的調控機理是否存在差異仍需大量的實驗探索；另外，考慮到自噬對不同腫瘤作用的復雜性以及不同種類腫瘤能量代謝方式的多樣性，自噬調控腫瘤能量代謝對不同種類腫瘤的生物學行為的影響仍需進一步研究。