引用本文： 張君丞, 王鑫, 鄭新宇. 乳房Paget病16例臨床分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(12): 1510-1511. doi: 10.7507/1007-9424.20150392 復制
乳房Paget病又名乳頭濕疹樣乳腺癌，該病是以乳頭及周圍皮膚濕疹樣改變為特點的一類罕見特殊類型乳腺惡性腫瘤。我院2010年1月至2015年4月期間收治乳房Paget病共16例，全部經手術、病理證實，現報道如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
收集我院2010年1月至2015年4月期間手術治療的乳房Paget病患者共16例，均為女性，平均年齡51.2（29～79）歲，中位年齡51.5歲。月經初潮14～18歲，中位年齡15.5歲，平均年齡15.9歲。絕經前7例，絕經后9例。患者均有哺乳史。均經病理診斷為Paget病。組織學類型：單純Paget病僅2例，合并導管內癌7例，合并浸潤性導管癌5例，同時合并導管內癌及浸潤性導管癌2例。免疫組織化學檢測結果：ER（-）、PR（-）、HER-2（-）者1例，HER-2（+++）者7例，ER（-）、PR（-）及HER-2（++）者8例。Ki-67≥14%有14例，Ki-67 < 14%有2例。T分期：Tis 5例，T1 1例，T2 9例，T3 0例，T4 1例；N分期：N0 10例，N1 2例，N2 3例，N3 1例；M分期：M0 16例；TNM分期：0期4例，Ⅰ期1例，Ⅱ期6例，Ⅲ期5例。
1.2 臨床表現
12例以乳頭濕疹樣改變為首發癥狀，表現為破潰、瘙癢出血等；1例表現為乳頭溢液；3例表現為乳房腫塊。
1.3 手術治療
乳房Paget病患者均行手術治療，其中乳腺癌改良根治術10例，乳房切除加前哨淋巴結活檢術5例，乳房切除加低位淋巴結清掃術1例。
1.4 術后治療
本組術后化療病例12例，其中5例采用EC（表柔比星80 mg/m2，環磷酰胺1.0 g）4個周期+T（多西他賽75 mg/m2）4個周期，2例采用CEF（環磷酰胺1.0 g，表柔比星80 mg/m2，替加氟1.0 g）6個周期，2例采用CEF 3個周期+T 3個周期，1例采用TP（多西他賽75 mg/m2，順鉑75 mg/m2）6個周期，2例采用EC 4個周期。12例化療病例中有4例行曲妥珠單抗靶向治療、5例行術后放療，均未行內分泌治療，無新輔助化療。2例病變局限于乳頭乳暈區且ER和（或）PR陽性患者術后僅行內分泌治療，均為他莫昔芬。2例單純乳頭Paget且ER、PR均陰性的病患者術后未予其他治療。
1.5 結果
術后隨訪時間2個月~5年，其中3例于胸肌處復發，1例于腋窩淋巴結轉移，1例患者因乳腺癌轉移于術后2年內去世，其他患者均生存至今，平均生存期為36.5個月。
2 討論
乳房Paget病的病因機制尚不清楚。目前普遍認為，大多數Paget病的癌細胞來源于其下方的乳腺癌細胞，存在兩種具有爭議的理論假說：①乳腺導管內癌細胞沿導管上皮趨化性遷移至乳頭乳暈，此趨化性遷移過程是Paget細胞在表皮釋放的移動因子作用下實現，即heregulin-a蛋白和人表皮生長因子家族成員的HER-2-2基因受體結合發揮趨化作用從而吸引Paget細胞移動至乳頭乳暈表皮內[1]，該理論可以解釋何以絕大多數Paget病合并浸潤性導管內癌或導管內癌及Paget細胞與導管內癌相同的生物學行為和免疫組織化學特征[2]。②Paget細胞源于表皮內Toker細胞，Toker細胞在表皮內原位發生癌變[3]，這一理論假設可以解釋單純Paget病的癌細胞來源。
2.1 病理特征
乳頭乳暈病理學檢查可見表皮內散在或成簇的Paget細胞，Paget細胞大、呈圓形或類圓形、胞漿飽滿淡染、核大、可見核分裂，ER、PR、HER-2、Ki-67是乳腺癌常用判斷指標。本組病例中病理診斷單純Paget病者僅2例，合并導管內癌者7例，合并浸潤性導管癌者7例。16例Paget病例免疫組織化學檢測結果發現，ER、PR表達陽性者分別僅2例，占12.5%。ER、PR陽性表示內分泌治療有效，是預后良好的指標。有研究[4-5]發現，該病普遍ER、PR均呈現較低的陽性率，且Paget細胞與其下方導管內癌ER、PR表達呈相同表現，HER-2過表達意味著乳腺腫瘤細胞的侵襲能力強，復發、轉移風險增加，預后不良。研究[6]發現，超過90%的Paget病例中HER-2基因擴增。本研究中HER-2過表達（+++）共7例，占43.75%。基于樣本量小，具體ER、PR、HER-2表達情況有待于進一步研究。Ki-67是反映乳腺癌腫瘤增殖活性的標志物，是預后不良的風險因素[6]。本組研究Ki-67高表達者（≥14%）為14例，占87.5%。
2.2 治療
乳房Paget病的標準治療是外科手術切除，不過目前國內外對于其手術的術式存在爭議。國內學者[7]推薦手術策略是全乳房切除術或改良根治術，國外學者[8]則更傾向于選擇保乳手術加術后放療的治療模式。本研究中所有病例均行全乳房切除術，作為回顧性總結，治療方法有不規范之處。有學者[9-10]認為，對于單純性Paget病，采用保乳手術的復發率較乳房全切除的復發率比較差異無統計學意義。伴有乳房內腫塊的乳腺浸潤性癌、多病灶及淋巴結轉移可能較大，其復發轉移風險較大，故一般采用改良根治術[11]。對于臨床影像學檢查腋窩淋巴結為陰性者，均可考慮采用前哨淋巴結活檢術進一步評估腋窩區域淋巴結轉移情況，若前哨淋巴結未見轉移，則腋窩淋巴結不做處理；若前哨淋巴結轉移，則進一步行腋窩淋巴結廓清術。Paget病術后輔助治療原則同常見乳腺癌。單純性Paget病及僅合并導管內癌者一般無需化療，對于合并乳腺浸潤性癌及淋巴結轉移根據臨床分期采用不同化療方案，ER、PR陽性者采用內分泌治療，靶向治療藥物曲妥珠單抗應用于HER-2基因陽性者的治療。對于合并多病灶、腋窩淋巴結轉移等腫瘤分期較晚者根據常見乳腺癌放療指征進行放射治療。本組研究病例中對于病灶大小超過5 cm、多發病灶、腋窩淋巴結轉移者均行放射治療。
2.3 預后
該病的預后一般與腫瘤分期相關，Paget病在未經治療前提下，病變會逐漸播散至乳房內直至形成腫塊而成為明顯的乳腺癌，其不良的預后風險因素包括可觸及乳腺腫塊及組織學類型、區域淋巴結腫大[12]、年齡小于60歲[13]。不伴有乳房腫塊、腋窩淋巴結無轉移者預后好，合并非浸潤性癌者較合并浸潤性乳腺癌者預后好[11]。有學者[14-16]報道，90%以上Paget病伴有乳房腫塊者病理類型為浸潤性乳腺癌，且多數伴有淋巴結轉移，因而其預后差。免疫組織化學指標ER、PR陰性表達，HER-2、Ki-67高表達提示預后較差[6]。本組研究病例少，隨訪時間多數不足5年，遠期生存仍有待觀察。
總之，乳房Paget病作為特殊的一類乳腺癌，病因機制尚未明確。目前普遍接受的觀點是Paget細胞來源于其下方的導管內癌成分，但是仍有待進一步探索其發病機制。該病的首選治療模式是手術切除，腫瘤分期及合并其他類型乳腺癌是其選擇合理手術方式的前提。保乳手術及前哨淋巴結活檢術需要掌握正確的適應證[17]。本病良好的預后在于腫瘤早期診斷和治療。
乳房Paget病又名乳頭濕疹樣乳腺癌，該病是以乳頭及周圍皮膚濕疹樣改變為特點的一類罕見特殊類型乳腺惡性腫瘤。我院2010年1月至2015年4月期間收治乳房Paget病共16例，全部經手術、病理證實，現報道如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
收集我院2010年1月至2015年4月期間手術治療的乳房Paget病患者共16例，均為女性，平均年齡51.2（29～79）歲，中位年齡51.5歲。月經初潮14～18歲，中位年齡15.5歲，平均年齡15.9歲。絕經前7例，絕經后9例。患者均有哺乳史。均經病理診斷為Paget病。組織學類型：單純Paget病僅2例，合并導管內癌7例，合并浸潤性導管癌5例，同時合并導管內癌及浸潤性導管癌2例。免疫組織化學檢測結果：ER（-）、PR（-）、HER-2（-）者1例，HER-2（+++）者7例，ER（-）、PR（-）及HER-2（++）者8例。Ki-67≥14%有14例，Ki-67 < 14%有2例。T分期：Tis 5例，T1 1例，T2 9例，T3 0例，T4 1例；N分期：N0 10例，N1 2例，N2 3例，N3 1例；M分期：M0 16例；TNM分期：0期4例，Ⅰ期1例，Ⅱ期6例，Ⅲ期5例。
1.2 臨床表現
12例以乳頭濕疹樣改變為首發癥狀，表現為破潰、瘙癢出血等；1例表現為乳頭溢液；3例表現為乳房腫塊。
1.3 手術治療
乳房Paget病患者均行手術治療，其中乳腺癌改良根治術10例，乳房切除加前哨淋巴結活檢術5例，乳房切除加低位淋巴結清掃術1例。
1.4 術后治療
本組術后化療病例12例，其中5例采用EC（表柔比星80 mg/m2，環磷酰胺1.0 g）4個周期+T（多西他賽75 mg/m2）4個周期，2例采用CEF（環磷酰胺1.0 g，表柔比星80 mg/m2，替加氟1.0 g）6個周期，2例采用CEF 3個周期+T 3個周期，1例采用TP（多西他賽75 mg/m2，順鉑75 mg/m2）6個周期，2例采用EC 4個周期。12例化療病例中有4例行曲妥珠單抗靶向治療、5例行術后放療，均未行內分泌治療，無新輔助化療。2例病變局限于乳頭乳暈區且ER和（或）PR陽性患者術后僅行內分泌治療，均為他莫昔芬。2例單純乳頭Paget且ER、PR均陰性的病患者術后未予其他治療。
1.5 結果
術后隨訪時間2個月~5年，其中3例于胸肌處復發，1例于腋窩淋巴結轉移，1例患者因乳腺癌轉移于術后2年內去世，其他患者均生存至今，平均生存期為36.5個月。
2 討論
乳房Paget病的病因機制尚不清楚。目前普遍認為，大多數Paget病的癌細胞來源于其下方的乳腺癌細胞，存在兩種具有爭議的理論假說：①乳腺導管內癌細胞沿導管上皮趨化性遷移至乳頭乳暈，此趨化性遷移過程是Paget細胞在表皮釋放的移動因子作用下實現，即heregulin-a蛋白和人表皮生長因子家族成員的HER-2-2基因受體結合發揮趨化作用從而吸引Paget細胞移動至乳頭乳暈表皮內[1]，該理論可以解釋何以絕大多數Paget病合并浸潤性導管內癌或導管內癌及Paget細胞與導管內癌相同的生物學行為和免疫組織化學特征[2]。②Paget細胞源于表皮內Toker細胞，Toker細胞在表皮內原位發生癌變[3]，這一理論假設可以解釋單純Paget病的癌細胞來源。
2.1 病理特征
乳頭乳暈病理學檢查可見表皮內散在或成簇的Paget細胞，Paget細胞大、呈圓形或類圓形、胞漿飽滿淡染、核大、可見核分裂，ER、PR、HER-2、Ki-67是乳腺癌常用判斷指標。本組病例中病理診斷單純Paget病者僅2例，合并導管內癌者7例，合并浸潤性導管癌者7例。16例Paget病例免疫組織化學檢測結果發現，ER、PR表達陽性者分別僅2例，占12.5%。ER、PR陽性表示內分泌治療有效，是預后良好的指標。有研究[4-5]發現，該病普遍ER、PR均呈現較低的陽性率，且Paget細胞與其下方導管內癌ER、PR表達呈相同表現，HER-2過表達意味著乳腺腫瘤細胞的侵襲能力強，復發、轉移風險增加，預后不良。研究[6]發現，超過90%的Paget病例中HER-2基因擴增。本研究中HER-2過表達（+++）共7例，占43.75%。基于樣本量小，具體ER、PR、HER-2表達情況有待于進一步研究。Ki-67是反映乳腺癌腫瘤增殖活性的標志物，是預后不良的風險因素[6]。本組研究Ki-67高表達者（≥14%）為14例，占87.5%。
2.2 治療
乳房Paget病的標準治療是外科手術切除，不過目前國內外對于其手術的術式存在爭議。國內學者[7]推薦手術策略是全乳房切除術或改良根治術，國外學者[8]則更傾向于選擇保乳手術加術后放療的治療模式。本研究中所有病例均行全乳房切除術，作為回顧性總結，治療方法有不規范之處。有學者[9-10]認為，對于單純性Paget病，采用保乳手術的復發率較乳房全切除的復發率比較差異無統計學意義。伴有乳房內腫塊的乳腺浸潤性癌、多病灶及淋巴結轉移可能較大，其復發轉移風險較大，故一般采用改良根治術[11]。對于臨床影像學檢查腋窩淋巴結為陰性者，均可考慮采用前哨淋巴結活檢術進一步評估腋窩區域淋巴結轉移情況，若前哨淋巴結未見轉移，則腋窩淋巴結不做處理；若前哨淋巴結轉移，則進一步行腋窩淋巴結廓清術。Paget病術后輔助治療原則同常見乳腺癌。單純性Paget病及僅合并導管內癌者一般無需化療，對于合并乳腺浸潤性癌及淋巴結轉移根據臨床分期采用不同化療方案，ER、PR陽性者采用內分泌治療，靶向治療藥物曲妥珠單抗應用于HER-2基因陽性者的治療。對于合并多病灶、腋窩淋巴結轉移等腫瘤分期較晚者根據常見乳腺癌放療指征進行放射治療。本組研究病例中對于病灶大小超過5 cm、多發病灶、腋窩淋巴結轉移者均行放射治療。
2.3 預后
該病的預后一般與腫瘤分期相關，Paget病在未經治療前提下，病變會逐漸播散至乳房內直至形成腫塊而成為明顯的乳腺癌，其不良的預后風險因素包括可觸及乳腺腫塊及組織學類型、區域淋巴結腫大[12]、年齡小于60歲[13]。不伴有乳房腫塊、腋窩淋巴結無轉移者預后好，合并非浸潤性癌者較合并浸潤性乳腺癌者預后好[11]。有學者[14-16]報道，90%以上Paget病伴有乳房腫塊者病理類型為浸潤性乳腺癌，且多數伴有淋巴結轉移，因而其預后差。免疫組織化學指標ER、PR陰性表達，HER-2、Ki-67高表達提示預后較差[6]。本組研究病例少，隨訪時間多數不足5年，遠期生存仍有待觀察。
總之，乳房Paget病作為特殊的一類乳腺癌，病因機制尚未明確。目前普遍接受的觀點是Paget細胞來源于其下方的導管內癌成分，但是仍有待進一步探索其發病機制。該病的首選治療模式是手術切除，腫瘤分期及合并其他類型乳腺癌是其選擇合理手術方式的前提。保乳手術及前哨淋巴結活檢術需要掌握正確的適應證[17]。本病良好的預后在于腫瘤早期診斷和治療。