引用本文： 羅林, 王海川, 楊家印, 吳泓. 肝臟移植術后淋巴增生性疾病3例報道. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(12): 1443-1446. doi: 10.7507/1007-9424.20150379 復制
移植后淋巴增生性疾病（posttransplant lympho-proliferative disorder，PTLD）是發生在造血干細胞移植和實體器官移植后的一種與EB病毒和免疫抑制相關的嚴重并發癥，其發病率在成人肝移植術后為1%～2.8%，在兒童肝移植術后更是高達4%～15% [1-3]。PTLD的預后極差，其整體中位生存時間約10個月，在兒童中更是低至8.1個月[3]。目前應對PTLD總的原則仍然是減少免疫抑制劑的用量或停用，但是對于對免疫抑制劑減量或停用反應較差的患者，其死亡率高達50%～90% [4]。本研究通過回顧性分析我院2011年1月至2015年10月期間收治的3例肝臟PTLD患者的臨床資料并結合國內外文獻，旨在總結目前對于PTLD分類、預防及治療的一些方法，為以后的診治提供一定的參考。
1 病例資料
1.1 病例1
男，47歲，12年前因乙型肝炎后肝硬變（失代償期）而行原位肝臟移植，術后恢復好，術后長期服用他克莫司抗免疫排斥反應。本次因游泳后鼻塞而入院，行手術切除鼻腔內新生物，病理活檢提示鼻咽部非霍奇金淋巴瘤浸潤，系彌漫性大B細胞淋巴瘤，侵襲性，免疫組織化學染色CD20 （+），CD3 （-），CD10 （-），Bcl-6 （-），mun1 （-），CD56 （-），粒酶B （-），Ki-67陽性率約為60%～70%，EBER1/2原位雜交（-），PET/CT提示右側腭扁桃體糖代謝異常，腫瘤侵犯可能較大。術后于我院行依托泊苷+多柔比星+長春新堿+環磷酰胺+潑尼松（EPOCH）方案化療后改用美羅華+依托泊苷+多柔比星+長春新堿+環磷酰胺+潑尼松（R-EPOCH），共化療26次。治療期間患者未正規監測肝功能變化，于化療26次后，突發肝功能衰竭，搶救無效死亡，從發現淋巴瘤到死亡共10個月。
1.2 病例2
男，47歲，12年前因重癥肝炎行原位肝臟移植，于術后恢復后服用他克莫司、驍悉抗免疫排斥反應并長期服用拉米夫定抗病毒治療。此次因發現腹部腫物入院，入院后CT提示腸系膜大量淋巴結增大，考慮淋巴瘤可能。經手術切除，術后病理提示彌漫性浸潤中等大小異型淋巴結樣細胞，累及漿膜下，免疫組織化學提示CD20 （+），CD10 （+），CD3e （-），CD2（-），CD5 （-），CD7 （-），CD8 （-），CD56 （-），粒酶B （-），Ki-67陽性率約80%，EBER1/2原位雜交陰性，診斷為彌漫性大B細胞淋巴瘤。術后給予美羅華+環磷酰胺+長春地辛+表阿霉素+強的松（E-CHOP）方案化療。目前已行6次化療，化療效果較好，病情穩定仍在化療中。
1.3 病例3
男，55歲，10年前因肝硬變失代償，行原位肝臟移植，術后恢復好，術后長期服用他克莫司、驍悉抗免疫排斥治療。此次因發現頸部巨大包塊入院。術前穿刺活檢提示單形性B細胞移植后淋巴組織增生性疾病（彌漫性大B細胞淋巴瘤）。免疫組織化學提示LCA （+），CD20 （+），CD3少量 （+），CD68部分 （+），EB病毒 （-），CD30 （-），CD56 （-），MPO （-），Syn （-），廣譜CK （-），Ki-67陽性細胞數90%。遂行頸部包塊切除術，術后病理及免疫組織化學與術前穿刺活檢結果一致，另腫瘤細胞呈CD5 （-），P53 （+），NF-κB （-），Bcl-2 （-），C-myc （+），術后給予環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松（CHOP）方案化療，目前情況穩定，仍在化療中。
2 討論
從1963年第1例肝臟移植到現在[5]，肝臟移植技術在不斷地提高，伴隨著越來越多的免疫抑制劑的更新換代，移植后患者死于急慢性排斥反應者也越來越少，移植患者對配型的要求也越來越低。不過與此同時，一些與免疫排斥藥物相關的疾病的發生率也逐年上升。PTLD是一種與EB病毒和應用免疫抑制劑相關的淋巴細胞增生性疾病，相關文獻[3]報道中，其死亡率高達47.1%，其中44%的患者死于PTLD本身。
2.1 流行病學特征
大部分（60%～70%）的PTLD都與EB病毒感染相關[6]。移植術后的患者，在使用免疫抑制劑后，T細胞的功能受到抑制，使機體無法清除受EB病毒感染的B細胞，從而造成了B細胞的大量增殖，進而發展成為了PTLD。PTLD在兒童中EB病毒陽性率較高，在成人中相對較低。EB病毒陽性的兒童，大多發病較早，在術后1年的發病率最高，且預后較好，而在EB病毒陰性的成人當中，PTLD則發病較晚甚至大于10年，侵襲性更強且預后更差[7]。本研究中報道的3例患者均屬于EB病毒陰性的成年患者，其發病時間均在10年之后。因此應根據移植患者的年齡和EB病毒情況而選擇不同的隨訪方式。
2.2 病理分型
目前PTLD的分類依然是基于其組織病理學的檢查，沿用WTO關于造血及淋巴腫瘤的分類[7-8]。第一類：早期病灶，表現為單核細胞增多，漿細胞增生，組織結構未遭到破壞。第二類為多形性PTLD，這一時期的特點為多種程度的漿細胞分化和多種程度的漿細胞增生，組織的結構已經遭到破壞。第三類為單形性PTLD，這一時期的組織病理學特點為細胞形態統一，組織結構已經遭到破壞，包括高度侵襲性的T或B淋巴細胞瘤。第四類為類似傳統的霍奇金淋巴瘤的PTLD。本研究中報道的3例患者均為彌漫性大B細胞淋巴瘤。
2.3 臨床特點
PTLD的臨床特點無明顯特異性，大多數患者表現為體溫升高（50%），淋巴結病（30%），或其他癥狀，如扁桃體炎（兒童尤為多見）和體重下降，約15%的患者表現為急性腸穿孔[9]，一小部分患者表現為類似感染性休克的全身癥狀[10]。盡管PTLD可發生于全身各個器官系統，淋巴結和肝臟仍然是最常見的發生部位。
2.4 治療原則
PTLD的治療，目前統一的原則依然是首先減少或停用免疫抑制劑[11]，而減少或停用免疫抑制劑劑量的大小則需要盡可能個體化，以防止急慢性排斥反應的發生[12]，因此在治療過程中應加強對患者的監測，同時配合影像學檢查，觀察患者對該療法的反應，如瘤體生長速度的變化、瘤體的大小、是否有新病灶產生等。若排斥反應發生，在患者可以耐受的情況下應選用雷帕霉素，而不要重新使用之前的免疫抑制劑（他克莫司、環孢菌素等） [13]。若PTLD發現較早，病灶局限，能夠手術切除，外科治療也可以納入治療方案當中。對于腸穿孔、消化道出血以及不明原因出現肝門部梗阻的患者，也應考慮手術治療[14-15]。我院診斷的PTLD患者，手術切除的效果較好。若患者對減少免疫抑制劑的反應較差，那么在此基礎上還可以加用化療、放療等。近年來一些其他的治療方案，如對于CD20 （+）的患者，使用抗B細胞抗體（利妥昔單抗）聯合化療治療PTLD也在臨床試驗中證實了其療效[16-17]。其他治療方案還包括免疫調節療法、細胞因子療法、供體T細胞移植等。目前PTLD的確診及分類仍然依賴于組織病理學檢查，而太多的患者并不能在早期發現該疾病，發現時已經不具備手術可能，細針穿刺對于PTLD的分類意義欠佳，因此我們需要更多的研究以提高PTLD的早期診斷，同時運用分子遺傳學以及其他方法，細化PTLD的分類，使治療更加個體化。
2.5 其他
當然，在PTLD的診治過程中，最重要的環節依然是預防其發生[18]。很多專家學者對于抗病毒藥物以及EB病毒疫苗抱有很大預期，但目前仍缺少臨床試驗的支持[13]。而在對很多PTLD患者的分析中，我們也發現了很多PTLD的好發因素，如兒童、既往無EB病毒感染史、使用過抗淋巴細胞抗體[19-22]等。本研究中的3例患者均無EB病毒感染史，其中2例使用過抗淋巴細胞抗體，與既往文獻報道一致。因為代謝性疾病、膽道閉鎖、爆發性肝衰等原因進行肝臟移植的患者，術后PTLD的發病率也明顯高于因為其他原因而行肝臟移植的患者[3]。本研究中的3例患者均系肝炎后肝硬變失代償而行肝臟移植，可能與我國的乙肝病毒攜帶率較高有關。同時，PTLD雖然與EB病毒相關，但是其總體生存狀況卻與是否感染EB病毒無明顯相關性，而因為乙醇相關疾病而行肝臟移植的患者，術后若罹患PTLD，其死亡率將顯著增高[3]。可見，對于不同需要行肝臟移植的患者，其PTLD的發病率和預后情況會因為患者個體情況的不同而有巨大的差異。另外，PTLD作為肝臟移植后的一種特殊感染而導致的淋巴細胞增殖性疾病，同其他感染一樣，對于EB病毒陽性的患者在移植后的第1年發病率最高，而后逐漸降低[23]；而EB病毒陰性的患者發病相對較晚，甚至大于10年，能否早期發現對PTLD的預后有著重大的意義。影像學檢查對于早期發現淋巴細胞增殖紊亂、引導穿刺活檢以及對治療效果的評估都擁有極大的作用[24]，尤其對于PTLD高危的患者更應該加強術后的隨訪工作，將影像學檢查與血清EB病毒檢測納入復查的項目當中。
總之，PTLD作為影響肝臟移植術后預后的重要因素，在肝臟移植前應準確記錄并評估供受體的相關信息并進行綜合考慮后選擇合適的供受體。肝臟移植后根據肝臟移植患者的年齡、EB病毒狀況、原發疾病等選擇恰當的隨訪方式，若有必要，應該進行如EB病毒血清學檢查和影像學檢查。對于確診PTLD的患者，應根據患者情況選擇更加個體化的治療方案。我國肝病患者較多，亟需肝臟移植的患者也較多，因而在選擇肝臟移植受體的時候，我們是否應該將更多因素放入考慮的范圍，對于EB病毒陽性的受體，我們是否應該選擇使用抗EB病毒藥物以及EB病毒疫苗，能否盡可能地選擇排斥反應較小的配型，從而在術后減少免疫抑制劑的用量，而這些問題都需要更多的研究以及臨床試驗的驗證。
移植后淋巴增生性疾病（posttransplant lympho-proliferative disorder，PTLD）是發生在造血干細胞移植和實體器官移植后的一種與EB病毒和免疫抑制相關的嚴重并發癥，其發病率在成人肝移植術后為1%～2.8%，在兒童肝移植術后更是高達4%～15% [1-3]。PTLD的預后極差，其整體中位生存時間約10個月，在兒童中更是低至8.1個月[3]。目前應對PTLD總的原則仍然是減少免疫抑制劑的用量或停用，但是對于對免疫抑制劑減量或停用反應較差的患者，其死亡率高達50%～90% [4]。本研究通過回顧性分析我院2011年1月至2015年10月期間收治的3例肝臟PTLD患者的臨床資料并結合國內外文獻，旨在總結目前對于PTLD分類、預防及治療的一些方法，為以后的診治提供一定的參考。
1 病例資料
1.1 病例1
男，47歲，12年前因乙型肝炎后肝硬變（失代償期）而行原位肝臟移植，術后恢復好，術后長期服用他克莫司抗免疫排斥反應。本次因游泳后鼻塞而入院，行手術切除鼻腔內新生物，病理活檢提示鼻咽部非霍奇金淋巴瘤浸潤，系彌漫性大B細胞淋巴瘤，侵襲性，免疫組織化學染色CD20 （+），CD3 （-），CD10 （-），Bcl-6 （-），mun1 （-），CD56 （-），粒酶B （-），Ki-67陽性率約為60%～70%，EBER1/2原位雜交（-），PET/CT提示右側腭扁桃體糖代謝異常，腫瘤侵犯可能較大。術后于我院行依托泊苷+多柔比星+長春新堿+環磷酰胺+潑尼松（EPOCH）方案化療后改用美羅華+依托泊苷+多柔比星+長春新堿+環磷酰胺+潑尼松（R-EPOCH），共化療26次。治療期間患者未正規監測肝功能變化，于化療26次后，突發肝功能衰竭，搶救無效死亡，從發現淋巴瘤到死亡共10個月。
1.2 病例2
男，47歲，12年前因重癥肝炎行原位肝臟移植，于術后恢復后服用他克莫司、驍悉抗免疫排斥反應并長期服用拉米夫定抗病毒治療。此次因發現腹部腫物入院，入院后CT提示腸系膜大量淋巴結增大，考慮淋巴瘤可能。經手術切除，術后病理提示彌漫性浸潤中等大小異型淋巴結樣細胞，累及漿膜下，免疫組織化學提示CD20 （+），CD10 （+），CD3e （-），CD2（-），CD5 （-），CD7 （-），CD8 （-），CD56 （-），粒酶B （-），Ki-67陽性率約80%，EBER1/2原位雜交陰性，診斷為彌漫性大B細胞淋巴瘤。術后給予美羅華+環磷酰胺+長春地辛+表阿霉素+強的松（E-CHOP）方案化療。目前已行6次化療，化療效果較好，病情穩定仍在化療中。
1.3 病例3
男，55歲，10年前因肝硬變失代償，行原位肝臟移植，術后恢復好，術后長期服用他克莫司、驍悉抗免疫排斥治療。此次因發現頸部巨大包塊入院。術前穿刺活檢提示單形性B細胞移植后淋巴組織增生性疾病（彌漫性大B細胞淋巴瘤）。免疫組織化學提示LCA （+），CD20 （+），CD3少量 （+），CD68部分 （+），EB病毒 （-），CD30 （-），CD56 （-），MPO （-），Syn （-），廣譜CK （-），Ki-67陽性細胞數90%。遂行頸部包塊切除術，術后病理及免疫組織化學與術前穿刺活檢結果一致，另腫瘤細胞呈CD5 （-），P53 （+），NF-κB （-），Bcl-2 （-），C-myc （+），術后給予環磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松（CHOP）方案化療，目前情況穩定，仍在化療中。
2 討論
從1963年第1例肝臟移植到現在[5]，肝臟移植技術在不斷地提高，伴隨著越來越多的免疫抑制劑的更新換代，移植后患者死于急慢性排斥反應者也越來越少，移植患者對配型的要求也越來越低。不過與此同時，一些與免疫排斥藥物相關的疾病的發生率也逐年上升。PTLD是一種與EB病毒和應用免疫抑制劑相關的淋巴細胞增生性疾病，相關文獻[3]報道中，其死亡率高達47.1%，其中44%的患者死于PTLD本身。
2.1 流行病學特征
大部分（60%～70%）的PTLD都與EB病毒感染相關[6]。移植術后的患者，在使用免疫抑制劑后，T細胞的功能受到抑制，使機體無法清除受EB病毒感染的B細胞，從而造成了B細胞的大量增殖，進而發展成為了PTLD。PTLD在兒童中EB病毒陽性率較高，在成人中相對較低。EB病毒陽性的兒童，大多發病較早，在術后1年的發病率最高，且預后較好，而在EB病毒陰性的成人當中，PTLD則發病較晚甚至大于10年，侵襲性更強且預后更差[7]。本研究中報道的3例患者均屬于EB病毒陰性的成年患者，其發病時間均在10年之后。因此應根據移植患者的年齡和EB病毒情況而選擇不同的隨訪方式。
2.2 病理分型
目前PTLD的分類依然是基于其組織病理學的檢查，沿用WTO關于造血及淋巴腫瘤的分類[7-8]。第一類：早期病灶，表現為單核細胞增多，漿細胞增生，組織結構未遭到破壞。第二類為多形性PTLD，這一時期的特點為多種程度的漿細胞分化和多種程度的漿細胞增生，組織的結構已經遭到破壞。第三類為單形性PTLD，這一時期的組織病理學特點為細胞形態統一，組織結構已經遭到破壞，包括高度侵襲性的T或B淋巴細胞瘤。第四類為類似傳統的霍奇金淋巴瘤的PTLD。本研究中報道的3例患者均為彌漫性大B細胞淋巴瘤。
2.3 臨床特點
PTLD的臨床特點無明顯特異性，大多數患者表現為體溫升高（50%），淋巴結病（30%），或其他癥狀，如扁桃體炎（兒童尤為多見）和體重下降，約15%的患者表現為急性腸穿孔[9]，一小部分患者表現為類似感染性休克的全身癥狀[10]。盡管PTLD可發生于全身各個器官系統，淋巴結和肝臟仍然是最常見的發生部位。
2.4 治療原則
PTLD的治療，目前統一的原則依然是首先減少或停用免疫抑制劑[11]，而減少或停用免疫抑制劑劑量的大小則需要盡可能個體化，以防止急慢性排斥反應的發生[12]，因此在治療過程中應加強對患者的監測，同時配合影像學檢查，觀察患者對該療法的反應，如瘤體生長速度的變化、瘤體的大小、是否有新病灶產生等。若排斥反應發生，在患者可以耐受的情況下應選用雷帕霉素，而不要重新使用之前的免疫抑制劑（他克莫司、環孢菌素等） [13]。若PTLD發現較早，病灶局限，能夠手術切除，外科治療也可以納入治療方案當中。對于腸穿孔、消化道出血以及不明原因出現肝門部梗阻的患者，也應考慮手術治療[14-15]。我院診斷的PTLD患者，手術切除的效果較好。若患者對減少免疫抑制劑的反應較差，那么在此基礎上還可以加用化療、放療等。近年來一些其他的治療方案，如對于CD20 （+）的患者，使用抗B細胞抗體（利妥昔單抗）聯合化療治療PTLD也在臨床試驗中證實了其療效[16-17]。其他治療方案還包括免疫調節療法、細胞因子療法、供體T細胞移植等。目前PTLD的確診及分類仍然依賴于組織病理學檢查，而太多的患者并不能在早期發現該疾病，發現時已經不具備手術可能，細針穿刺對于PTLD的分類意義欠佳，因此我們需要更多的研究以提高PTLD的早期診斷，同時運用分子遺傳學以及其他方法，細化PTLD的分類，使治療更加個體化。
2.5 其他
當然，在PTLD的診治過程中，最重要的環節依然是預防其發生[18]。很多專家學者對于抗病毒藥物以及EB病毒疫苗抱有很大預期，但目前仍缺少臨床試驗的支持[13]。而在對很多PTLD患者的分析中，我們也發現了很多PTLD的好發因素，如兒童、既往無EB病毒感染史、使用過抗淋巴細胞抗體[19-22]等。本研究中的3例患者均無EB病毒感染史，其中2例使用過抗淋巴細胞抗體，與既往文獻報道一致。因為代謝性疾病、膽道閉鎖、爆發性肝衰等原因進行肝臟移植的患者，術后PTLD的發病率也明顯高于因為其他原因而行肝臟移植的患者[3]。本研究中的3例患者均系肝炎后肝硬變失代償而行肝臟移植，可能與我國的乙肝病毒攜帶率較高有關。同時，PTLD雖然與EB病毒相關，但是其總體生存狀況卻與是否感染EB病毒無明顯相關性，而因為乙醇相關疾病而行肝臟移植的患者，術后若罹患PTLD，其死亡率將顯著增高[3]。可見，對于不同需要行肝臟移植的患者，其PTLD的發病率和預后情況會因為患者個體情況的不同而有巨大的差異。另外，PTLD作為肝臟移植后的一種特殊感染而導致的淋巴細胞增殖性疾病，同其他感染一樣，對于EB病毒陽性的患者在移植后的第1年發病率最高，而后逐漸降低[23]；而EB病毒陰性的患者發病相對較晚，甚至大于10年，能否早期發現對PTLD的預后有著重大的意義。影像學檢查對于早期發現淋巴細胞增殖紊亂、引導穿刺活檢以及對治療效果的評估都擁有極大的作用[24]，尤其對于PTLD高危的患者更應該加強術后的隨訪工作，將影像學檢查與血清EB病毒檢測納入復查的項目當中。
總之，PTLD作為影響肝臟移植術后預后的重要因素，在肝臟移植前應準確記錄并評估供受體的相關信息并進行綜合考慮后選擇合適的供受體。肝臟移植后根據肝臟移植患者的年齡、EB病毒狀況、原發疾病等選擇恰當的隨訪方式，若有必要，應該進行如EB病毒血清學檢查和影像學檢查。對于確診PTLD的患者，應根據患者情況選擇更加個體化的治療方案。我國肝病患者較多，亟需肝臟移植的患者也較多，因而在選擇肝臟移植受體的時候，我們是否應該將更多因素放入考慮的范圍，對于EB病毒陽性的受體，我們是否應該選擇使用抗EB病毒藥物以及EB病毒疫苗，能否盡可能地選擇排斥反應較小的配型，從而在術后減少免疫抑制劑的用量，而這些問題都需要更多的研究以及臨床試驗的驗證。