引用本文： 張升寧, 鐘粵明, 趙永恒, 陳永林, 陳文忠, 李來邦, 劉靜, 冉江華, 李立. 肝移植術后門靜脈血栓并閉塞的介入治療. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(12): 1439-1442. doi: 10.7507/1007-9424.20150378 復制
門靜脈并發癥是肝臟移植術后的少見并發癥，門靜脈主干及其屬支由于血栓形成可導致管腔部分或完全閉塞，引起門靜脈系統血流動力學等改變，進而影響到術后移植肝功能，若不及時處理可導致移植物丟失而再次移植，甚至患者死亡。現對我中心2006年5月至2015年1月期間肝移植術后3例門靜脈血栓導致門靜脈閉塞并發癥的介入治療及其療效進行回顧性分析，報道如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
3例為我中心肝移植術后門靜脈血栓并門靜脈閉塞患者，3例患者術前發現門靜脈輕微附壁血栓，Yerdel分級均為1級[1]，移植術中未行血栓切除術，直接供/受體門靜脈端-端吻合。基本情況見表 1。
表1
3例門靜脈血栓并閉塞患者的臨床資料
1.2 門靜脈并發癥的診斷
3例患者均經彩色多普勒超聲檢查提示門靜脈血流異常、血栓形成、門靜脈閉塞可能，其中病例1和病例3患者出現腹脹或伴少量腹水，病例3肝功能AST和ALT升高；病例2患者無臨床癥狀，肝功能正常。以上3例均通過門靜脈造影確診為門靜脈血栓并閉塞。
1.3 介入治療及術后抗凝方案
1.3.1 介入治療
患者仰臥位，常規消毒、鋪巾。局麻下彩色多普勒超聲引導穿刺門靜脈右分支，彩色多普勒超聲及造影確定門靜脈后送入導絲更換擴張管并造影，顯示門靜脈左右分支，3例均顯示門靜脈主干閉塞（圖 1A），其中病例2累及腸系膜上靜脈，交換導絲，反復嘗試，導絲通過門靜脈主干（圖 1B），撤出擴張管送入6 F鞘管經導絲送入豬尾巴管至脾靜脈，造影顯示門靜脈系統相關屬支，在交換導絲支撐下分別送入6 mm×40 mm、8 mm×40 mm球囊，對狹窄段進行逐段擴張（圖 1C、1D），造影顯示門靜脈主干顯影，造影劑可進入肝內門靜脈，精確定位后送入10 mm×60 mm或10 mm×80 mm支架（圖 1E），再次造影，支架位置滿意，門靜脈及分支顯影良好，脾靜脈、腸系膜上靜脈、胃冠狀靜脈擴張明顯減輕、顯影良好（圖 1F）。
圖1
示病例2介入治療過程。1A：肝內門靜脈左右支顯影良好，門靜脈主干閉塞；1B：導絲通過門靜脈主干；1C：球囊擴張閉塞段門靜脈；1D：球囊擴張后門靜脈狹窄段；1E：精確定位后放置門靜脈支架；1F：放置支架后門靜脈無明顯狹窄，血流通暢
1.3.2 術后抗凝治療
術后給予低分子肝素鈣0.4 mL皮下注射，1次/12 h，第4 d口服華法林，調整劑量至國際標準化值為2.0～2.5，維持6個月，后改用拜阿司匹林0.1 g口服，1次/d，長期服用，預防血栓形成。
2 結果
3例患者門靜脈支架置入順利，介入治療的技術成功率為100%。肝功能逐漸恢復，術后分別隨訪38、31及28個月，每3～6個月復查彩色多普勒超聲，3例患者門靜脈血流通暢，支架無狹窄，無血栓形成（圖 2）。
圖2
示病例2術后12個月CT復查，門靜脈支架無狹窄，門靜脈血流通暢，無血栓形成
3 討論
由于移植相關技術復雜，對于伴有門靜脈血栓的移植等待患者曾被視為肝移植手術絕對禁忌。隨著血管重建技術的發展，外科技術的改良，目前在大部分移植中心將部分此類患者納入常規肝移植手術。Yerdel等[1]將門靜脈血栓分為4級：1級，局限于門靜脈的微小或部分血栓，栓塞程度小于管腔內徑的50%；2級，門靜脈管腔栓塞程度超過50%，包括完全栓塞，伴或不伴有腸系膜上靜脈輕微栓塞；3級，門靜脈和近端腸系膜上靜脈完全閉塞；4級，門靜脈和腸系膜上靜脈近端、遠端同時完全閉塞。不同栓塞程度的分級與外科手術方式及預后密切相關。目前尚無治療門靜脈血栓的最佳外科治療方式，對于1～2級門靜脈血栓首選的外科手術仍然是取栓術或門靜脈血栓切除，切除鄰近部分栓塞的門靜脈至腸系膜與脾靜脈交匯處[2]，若門靜脈吻合長度不夠，可使用一段供體髂靜脈或受者頸靜脈行靜脈間架橋，重建門靜脈血流。移植術中取栓或血栓切除將會延長手術時間，增加術中出血量，也可能導致血管內膜損傷，增加術后血栓復發風險。由于本研究中3例患者均為術前門靜脈輕微附壁血栓機化，位于近門靜脈與脾靜脈交匯處，與門靜脈粘連致密，屬于1級血栓，并未行外科手術切除而選擇直接門靜脈端-端吻合，術中彩超提示血栓段門靜脈血流動力學無明顯改變。
肝移植受者門靜脈血栓的發生率在4.9%～10.6%，在接受左外葉的小兒活體肝移植人群中的發生率最高[3-4]。肝移植術后門靜脈血栓可分為早期（發生在1個月內）和晚期（大于1個月）。絕大多數是早期血栓，超過80%的門靜脈血栓病例在移植術后1個月內診斷[5]。血栓患者的臨床表現主要取決于血栓栓塞程度與起病的急緩程度，早期門靜脈血栓可出現明顯的臨床或實驗室指標改變，也可能無明顯癥狀。臨床上可引起早期移植物功能障礙，移植物衰竭、出血、血流動力學不穩定、腹水以及門靜脈高壓，再次移植，甚至死亡。Sharma等[6]報道移植前存在門靜脈血栓受者術后原發性移植物無功能（9.0%比1.3%）和二次移植率均明顯高于術前無血栓組（17.7%比7.7%）。肝移植術后遲發型門靜脈血栓的研究報道較少，通常不會引起嚴重的移植物衰竭，但是可導致門靜脈高壓。肝移植術后常規彩超檢查對早期發現門靜脈血栓十分必要，特別是之前具有門靜脈血栓的高危患者，MRI和CT則有重要的診斷價值，而肝門靜脈造影術是診斷門靜脈血管并發癥的金標準，能直接顯示吻合口，了解狹窄、血栓及閉塞的位置范圍。本組3例患者門靜脈閉塞均發生在術后8個月以后，屬于晚期狹窄及血栓形成，盡管術后隨訪定期復查門靜脈彩色多普勒超聲，但可能受設備、檢查者水平等因素影響，同時患者均無典型的臨床表現，仍然到門靜脈閉塞才得以診斷。
肝移植術后門靜脈血栓形成的原因復雜，涉及的相關危險因素包括[7-8]：吻合技術問題（供/受體門靜脈不匹配、預留吻合的供受體門靜脈過長、門靜脈旋轉、扭曲以及吻合口狹窄）、術前已存在門靜脈血栓、術中行血栓切除術導致內膜損傷、門靜脈直徑偏小（< 5 mm）、小兒肝移植、使用低溫保存血管進行門靜脈架橋，其他包括：術前已存在嚴重的門靜脈高壓以及一些導致門靜脈血流減少的竊血現象（如脾切除術、脾栓塞、大的門體側支循環開放）、門靜脈發育不良、嚴重移植物水腫等。術前門靜脈床內一定程度的血栓影響移植術后門靜脈血流量，進而影響門靜脈血栓的再發速度和風險。本組病例雖然術后常規抗凝處理，但由于機化血栓導致門靜脈內膜增生、瘢痕、纖維化，進而引起血栓增大導致門靜脈狹窄、閉塞。研究[9]表明，在之前沒有門靜脈血栓的病例中，肝移植術后門靜脈血栓的發生率為0～2%，而在移植前已有門靜脈血栓的患者中，移植術后門靜脈血栓的復發率更高（2%～3%）。
門靜脈血栓的最佳治療方法仍未達成一致意見，治療方式根據血栓形成的時間、癥狀嚴重程度、血栓栓塞的程度以及治療團隊的經驗水平決定。治療的策略包括系統抗凝、插管溶栓治療、外科血栓切除、門體分流、二次肝移植等。隨著介入放射學的發展，經導管血管內途徑目前被認為是治療移植術后門靜脈并發癥的一線治療方法，成功率高達60%～100% [8]，優勢在于避免了手術吻合修復風險，降低外科手術相關并發癥，減少再次移植需要[7]。同時，局部區域溶栓治療通過減少了溶栓藥物的使用劑量，降低移植術后患者全身系統給藥出血并發癥的風險[10]。肝移植術后門靜脈血栓的經皮選擇治療途徑[11]包括肝穿刺門靜脈血管成形術、經頸靜脈肝內門腔靜脈分流以及經皮脾穿刺途徑。目前主要是運用前兩者，當肝內門靜脈小段分支血栓閉塞、經肝定位穿刺困難時可選擇經皮脾穿刺途徑替代。經導管技術包括機械取栓、藥物溶解以及兩種聯合，機械性碎栓同時尿激酶溶栓并放置支架在治療移植術后早期門靜脈血栓也取得很好效果[12]。但是，國內外對肝移植受者介入治療門靜脈血栓的文章稀少且經驗有限，大多數是報道效果良好的個案分析。經皮肝穿刺直接到達門靜脈，操作上相對容易，成功率高，可通過導管控制沿門靜脈長軸滑行，在接近肝內門靜脈末梢屬支以及植入支架更有優勢，不足在于直接肝穿刺通路限制了大型器械的使用以及增加出血風險[13]，還可能導致肝移植術后早期門靜脈吻合口斷裂。據文獻[14]報道，在沒有進行肝內穿刺道封堵的情況下，經皮直接門靜脈途徑出血的發生率超過30%，尤其當患者接受抗凝或藥物溶栓治療的情況下，術后出血的發生率增加。在治療門靜脈血栓的同時如果發現主干有狹窄或海綿樣變性的情況需通過放置門靜脈支架得到解決[15-16]。值得注意的是，球囊擴張和血管支架植入腔內治療既是減少血栓復發的重要手段[11-12]，也是引起門靜脈血栓的重要原因[14-15]。放置支架還可能對二次肝移植造成技術困難，同時對于小兒肝移植支架放置也需特別慎重，隨著移植肝及患兒生長發育可能出現支架邊緣的局灶狹窄。
本組病例早期由于肝移植手術前門靜脈血栓機化，術后復查彩色多普勒超聲均提示有輕微的狹窄，但門靜脈血流動力學未見明顯異常，移植物功能良好，患者無特異性臨床表現，因此，只進行定期復查。系統抗凝及溶栓治療對于早期急性門靜脈血栓的效果較好，而經導管治療途徑可能最適用于晚期伴有癥狀的門靜脈栓塞治療，技術成功率在55%～70% [17-18]，對于此類術前已有輕微附壁血栓，移植術后血流通暢、移植物功能良好、無明顯癥狀的高危受者是否需要積極干預以及干預方式仍需進一步探討。目前尚無預防肝移植術后血栓復發的標準方法，低劑量的阿司匹林對于預防門靜脈血栓和血栓復發的效果仍不明確[19]，而對于有門靜脈血栓并放置支架的高危受者是否需要長期服藥預防門靜脈血栓復發的研究資料更少，植入支架的遠期通暢率也需進一步評價。該組患者由于門靜脈血栓機化導致門靜脈閉塞，故無法進行溶栓及機械性碎栓，采用經皮球囊擴張血管成形、自膨式支架植入使閉塞的門靜脈再通，近期效果好，同時未出現出血等介入治療相關并發癥。到目前為止3例患者最長隨訪38個月，移植肝功能及患者生存狀況良好。
球囊擴張血管成形及支架植入的介入治療對于肝移植術后晚期門靜脈血栓并閉塞的技術操作成功率高、并發癥發生低、近期效果好，避免了復雜的外科手術操作及相關并發癥，是一種安全、有效的治療手段。
門靜脈并發癥是肝臟移植術后的少見并發癥，門靜脈主干及其屬支由于血栓形成可導致管腔部分或完全閉塞，引起門靜脈系統血流動力學等改變，進而影響到術后移植肝功能，若不及時處理可導致移植物丟失而再次移植，甚至患者死亡。現對我中心2006年5月至2015年1月期間肝移植術后3例門靜脈血栓導致門靜脈閉塞并發癥的介入治療及其療效進行回顧性分析，報道如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
3例為我中心肝移植術后門靜脈血栓并門靜脈閉塞患者，3例患者術前發現門靜脈輕微附壁血栓，Yerdel分級均為1級[1]，移植術中未行血栓切除術，直接供/受體門靜脈端-端吻合。基本情況見表 1。
表1
3例門靜脈血栓并閉塞患者的臨床資料
1.2 門靜脈并發癥的診斷
3例患者均經彩色多普勒超聲檢查提示門靜脈血流異常、血栓形成、門靜脈閉塞可能，其中病例1和病例3患者出現腹脹或伴少量腹水，病例3肝功能AST和ALT升高；病例2患者無臨床癥狀，肝功能正常。以上3例均通過門靜脈造影確診為門靜脈血栓并閉塞。
1.3 介入治療及術后抗凝方案
1.3.1 介入治療
患者仰臥位，常規消毒、鋪巾。局麻下彩色多普勒超聲引導穿刺門靜脈右分支，彩色多普勒超聲及造影確定門靜脈后送入導絲更換擴張管并造影，顯示門靜脈左右分支，3例均顯示門靜脈主干閉塞（圖 1A），其中病例2累及腸系膜上靜脈，交換導絲，反復嘗試，導絲通過門靜脈主干（圖 1B），撤出擴張管送入6 F鞘管經導絲送入豬尾巴管至脾靜脈，造影顯示門靜脈系統相關屬支，在交換導絲支撐下分別送入6 mm×40 mm、8 mm×40 mm球囊，對狹窄段進行逐段擴張（圖 1C、1D），造影顯示門靜脈主干顯影，造影劑可進入肝內門靜脈，精確定位后送入10 mm×60 mm或10 mm×80 mm支架（圖 1E），再次造影，支架位置滿意，門靜脈及分支顯影良好，脾靜脈、腸系膜上靜脈、胃冠狀靜脈擴張明顯減輕、顯影良好（圖 1F）。
圖1
示病例2介入治療過程。1A：肝內門靜脈左右支顯影良好，門靜脈主干閉塞；1B：導絲通過門靜脈主干；1C：球囊擴張閉塞段門靜脈；1D：球囊擴張后門靜脈狹窄段；1E：精確定位后放置門靜脈支架；1F：放置支架后門靜脈無明顯狹窄，血流通暢
1.3.2 術后抗凝治療
術后給予低分子肝素鈣0.4 mL皮下注射，1次/12 h，第4 d口服華法林，調整劑量至國際標準化值為2.0～2.5，維持6個月，后改用拜阿司匹林0.1 g口服，1次/d，長期服用，預防血栓形成。
2 結果
3例患者門靜脈支架置入順利，介入治療的技術成功率為100%。肝功能逐漸恢復，術后分別隨訪38、31及28個月，每3～6個月復查彩色多普勒超聲，3例患者門靜脈血流通暢，支架無狹窄，無血栓形成（圖 2）。
圖2
示病例2術后12個月CT復查，門靜脈支架無狹窄，門靜脈血流通暢，無血栓形成
3 討論
由于移植相關技術復雜，對于伴有門靜脈血栓的移植等待患者曾被視為肝移植手術絕對禁忌。隨著血管重建技術的發展，外科技術的改良，目前在大部分移植中心將部分此類患者納入常規肝移植手術。Yerdel等[1]將門靜脈血栓分為4級：1級，局限于門靜脈的微小或部分血栓，栓塞程度小于管腔內徑的50%；2級，門靜脈管腔栓塞程度超過50%，包括完全栓塞，伴或不伴有腸系膜上靜脈輕微栓塞；3級，門靜脈和近端腸系膜上靜脈完全閉塞；4級，門靜脈和腸系膜上靜脈近端、遠端同時完全閉塞。不同栓塞程度的分級與外科手術方式及預后密切相關。目前尚無治療門靜脈血栓的最佳外科治療方式，對于1～2級門靜脈血栓首選的外科手術仍然是取栓術或門靜脈血栓切除，切除鄰近部分栓塞的門靜脈至腸系膜與脾靜脈交匯處[2]，若門靜脈吻合長度不夠，可使用一段供體髂靜脈或受者頸靜脈行靜脈間架橋，重建門靜脈血流。移植術中取栓或血栓切除將會延長手術時間，增加術中出血量，也可能導致血管內膜損傷，增加術后血栓復發風險。由于本研究中3例患者均為術前門靜脈輕微附壁血栓機化，位于近門靜脈與脾靜脈交匯處，與門靜脈粘連致密，屬于1級血栓，并未行外科手術切除而選擇直接門靜脈端-端吻合，術中彩超提示血栓段門靜脈血流動力學無明顯改變。
肝移植受者門靜脈血栓的發生率在4.9%～10.6%，在接受左外葉的小兒活體肝移植人群中的發生率最高[3-4]。肝移植術后門靜脈血栓可分為早期（發生在1個月內）和晚期（大于1個月）。絕大多數是早期血栓，超過80%的門靜脈血栓病例在移植術后1個月內診斷[5]。血栓患者的臨床表現主要取決于血栓栓塞程度與起病的急緩程度，早期門靜脈血栓可出現明顯的臨床或實驗室指標改變，也可能無明顯癥狀。臨床上可引起早期移植物功能障礙，移植物衰竭、出血、血流動力學不穩定、腹水以及門靜脈高壓，再次移植，甚至死亡。Sharma等[6]報道移植前存在門靜脈血栓受者術后原發性移植物無功能（9.0%比1.3%）和二次移植率均明顯高于術前無血栓組（17.7%比7.7%）。肝移植術后遲發型門靜脈血栓的研究報道較少，通常不會引起嚴重的移植物衰竭，但是可導致門靜脈高壓。肝移植術后常規彩超檢查對早期發現門靜脈血栓十分必要，特別是之前具有門靜脈血栓的高危患者，MRI和CT則有重要的診斷價值，而肝門靜脈造影術是診斷門靜脈血管并發癥的金標準，能直接顯示吻合口，了解狹窄、血栓及閉塞的位置范圍。本組3例患者門靜脈閉塞均發生在術后8個月以后，屬于晚期狹窄及血栓形成，盡管術后隨訪定期復查門靜脈彩色多普勒超聲，但可能受設備、檢查者水平等因素影響，同時患者均無典型的臨床表現，仍然到門靜脈閉塞才得以診斷。
肝移植術后門靜脈血栓形成的原因復雜，涉及的相關危險因素包括[7-8]：吻合技術問題（供/受體門靜脈不匹配、預留吻合的供受體門靜脈過長、門靜脈旋轉、扭曲以及吻合口狹窄）、術前已存在門靜脈血栓、術中行血栓切除術導致內膜損傷、門靜脈直徑偏小（< 5 mm）、小兒肝移植、使用低溫保存血管進行門靜脈架橋，其他包括：術前已存在嚴重的門靜脈高壓以及一些導致門靜脈血流減少的竊血現象（如脾切除術、脾栓塞、大的門體側支循環開放）、門靜脈發育不良、嚴重移植物水腫等。術前門靜脈床內一定程度的血栓影響移植術后門靜脈血流量，進而影響門靜脈血栓的再發速度和風險。本組病例雖然術后常規抗凝處理，但由于機化血栓導致門靜脈內膜增生、瘢痕、纖維化，進而引起血栓增大導致門靜脈狹窄、閉塞。研究[9]表明，在之前沒有門靜脈血栓的病例中，肝移植術后門靜脈血栓的發生率為0～2%，而在移植前已有門靜脈血栓的患者中，移植術后門靜脈血栓的復發率更高（2%～3%）。
門靜脈血栓的最佳治療方法仍未達成一致意見，治療方式根據血栓形成的時間、癥狀嚴重程度、血栓栓塞的程度以及治療團隊的經驗水平決定。治療的策略包括系統抗凝、插管溶栓治療、外科血栓切除、門體分流、二次肝移植等。隨著介入放射學的發展，經導管血管內途徑目前被認為是治療移植術后門靜脈并發癥的一線治療方法，成功率高達60%～100% [8]，優勢在于避免了手術吻合修復風險，降低外科手術相關并發癥，減少再次移植需要[7]。同時，局部區域溶栓治療通過減少了溶栓藥物的使用劑量，降低移植術后患者全身系統給藥出血并發癥的風險[10]。肝移植術后門靜脈血栓的經皮選擇治療途徑[11]包括肝穿刺門靜脈血管成形術、經頸靜脈肝內門腔靜脈分流以及經皮脾穿刺途徑。目前主要是運用前兩者，當肝內門靜脈小段分支血栓閉塞、經肝定位穿刺困難時可選擇經皮脾穿刺途徑替代。經導管技術包括機械取栓、藥物溶解以及兩種聯合，機械性碎栓同時尿激酶溶栓并放置支架在治療移植術后早期門靜脈血栓也取得很好效果[12]。但是，國內外對肝移植受者介入治療門靜脈血栓的文章稀少且經驗有限，大多數是報道效果良好的個案分析。經皮肝穿刺直接到達門靜脈，操作上相對容易，成功率高，可通過導管控制沿門靜脈長軸滑行，在接近肝內門靜脈末梢屬支以及植入支架更有優勢，不足在于直接肝穿刺通路限制了大型器械的使用以及增加出血風險[13]，還可能導致肝移植術后早期門靜脈吻合口斷裂。據文獻[14]報道，在沒有進行肝內穿刺道封堵的情況下，經皮直接門靜脈途徑出血的發生率超過30%，尤其當患者接受抗凝或藥物溶栓治療的情況下，術后出血的發生率增加。在治療門靜脈血栓的同時如果發現主干有狹窄或海綿樣變性的情況需通過放置門靜脈支架得到解決[15-16]。值得注意的是，球囊擴張和血管支架植入腔內治療既是減少血栓復發的重要手段[11-12]，也是引起門靜脈血栓的重要原因[14-15]。放置支架還可能對二次肝移植造成技術困難，同時對于小兒肝移植支架放置也需特別慎重，隨著移植肝及患兒生長發育可能出現支架邊緣的局灶狹窄。
本組病例早期由于肝移植手術前門靜脈血栓機化，術后復查彩色多普勒超聲均提示有輕微的狹窄，但門靜脈血流動力學未見明顯異常，移植物功能良好，患者無特異性臨床表現，因此，只進行定期復查。系統抗凝及溶栓治療對于早期急性門靜脈血栓的效果較好，而經導管治療途徑可能最適用于晚期伴有癥狀的門靜脈栓塞治療，技術成功率在55%～70% [17-18]，對于此類術前已有輕微附壁血栓，移植術后血流通暢、移植物功能良好、無明顯癥狀的高危受者是否需要積極干預以及干預方式仍需進一步探討。目前尚無預防肝移植術后血栓復發的標準方法，低劑量的阿司匹林對于預防門靜脈血栓和血栓復發的效果仍不明確[19]，而對于有門靜脈血栓并放置支架的高危受者是否需要長期服藥預防門靜脈血栓復發的研究資料更少，植入支架的遠期通暢率也需進一步評價。該組患者由于門靜脈血栓機化導致門靜脈閉塞，故無法進行溶栓及機械性碎栓，采用經皮球囊擴張血管成形、自膨式支架植入使閉塞的門靜脈再通，近期效果好，同時未出現出血等介入治療相關并發癥。到目前為止3例患者最長隨訪38個月，移植肝功能及患者生存狀況良好。
球囊擴張血管成形及支架植入的介入治療對于肝移植術后晚期門靜脈血栓并閉塞的技術操作成功率高、并發癥發生低、近期效果好，避免了復雜的外科手術操作及相關并發癥，是一種安全、有效的治療手段。
