引用本文： 李振凱, 董茂盛. 進展期胃癌術前區域動脈灌注化療的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(11): 1410-1415. doi: 10.7507/1007-9424.20150369 復制
胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，居所有惡性腫瘤的第2位，嚴重危害人類健康，病死率高。在我國，胃癌居所有惡性腫瘤之首[1]。胃癌早期診斷率低，確診時多數已進入進展期，總體療效較差，易復發及遠處轉移，5年生存率僅為20%～50% [2]。胃癌的治療目前是以手術為主的多學科綜合治療，而進展期胃癌的全身靜脈化療及外科的姑息手術切除效果均不理想[3]。術前區域動脈灌注化療是治療進展期胃癌的一條新的途徑，已逐漸應用于臨床，并取得了良好的療效，其以較全身靜脈化療為高的療效及較低的毒副反應日漸受到臨床醫師的重視[4-6]。現就進展期胃癌術前區域動脈灌注化療的研究進展情況做一綜述。
1 術前區域動脈灌注化療的理論基礎
1.1 腫瘤藥代動力學
細胞毒性藥物的藥代動力學研究[7]表明，藥物的分布由機體血流量決定，供血量大的器官其局部藥物分布較多。靜脈化療時，藥物經血液循環到達靶器官后，大量藥物已與血漿蛋白結合，有生物活性的游離藥物量大大減少，因此不能夠達到有效的藥物治療濃度[7]。劑量反應曲線顯示，增加腫瘤組織的藥物劑量可提高治療反應[8]，細胞毒性與藥物積累量成正比[9]，化療療效與化療藥物的濃度、作用時間成正比，絕大多數抗癌藥物的細胞殺傷作用呈濃度依賴性，局部濃度增加1倍，殺滅細胞的數量可增加10倍[10-11]，當化療藥物濃度達到全身靜脈化療常規劑量血漿峰濃度的5～10倍時，癌細胞幾乎對所有化療藥物敏感[12]，此為動脈化療奠定了理論基礎。
Araki等[13]于1995年提出了術中局部動脈灌注化療的概念，其通過在阻斷狗胃癌的血供之前，向腫瘤的供應血管內注入化療藥物，結果顯示，胸淋巴結藥物濃度是靜脈給藥時的4.3倍，胸淋巴結的藥物濃度-時間曲線下面積（area under the curve，AUC）超過外周血液的5.8倍。此后，術中區域動脈灌注化療被逐漸應用于臨床，其藥代動力學也得到了較為深入的研究。有研究[14-15]顯示，經胃左動脈給藥時，胃壁組織中可以較長時間地維持高濃度的抗癌藥物，化療藥物的濃度可達全身靜脈化療時的9～68倍，化療藥物與血漿蛋白的結合大為較少，局部血流速度也有不同程度的減慢。Shchepotin等[16]對不可切除的進展期胃癌患者進行超選擇性動脈化療發現，腫瘤組織內的化療藥物濃度為靜脈化療時的10～30倍，且毒副作用不明顯。朱志東等[17]經胃左動脈注入氟尿嘧啶，與靜脈化療相比，原發灶和癌旁淋巴結組織中藥物濃度為靜脈化療時的19～23倍，門靜脈中可達200倍，在癌組織、癌旁淋巴結組織、門靜脈及肝臟中均形成高濃度的“化療浴場”，且有效作用時間大為延長。吳鵬等[18]研究顯示，經胃左動脈灌注化療藥物后，胃竇胃壁組織中的藥物濃度為外周靜脈給藥時的2.68～3.93倍，胃體胃壁組織中的藥物濃度為外周靜脈給藥時的4.80～7.97倍，注藥后49 min仍能維持與外周靜脈給藥峰值水平相當的濃度，用藥后60 min在胃小彎、胃左動脈、脾動脈、結腸系膜血管根部的淋巴結化療藥物平均濃度分別是靜脈化療時的16.63、13.78、3.66、2.68倍。由此可見，術前區域動脈灌注化療不僅可直接殺傷、破壞癌細胞，還可有效防治肝及淋巴結轉移。
1.2 術前區域動脈灌注化療的機制
區域動脈灌注化療治療腫瘤除了靜脈化療的機制外，還有自身的特點。徐光煒[19]指出，區域動脈灌注化療可使癌組織及周圍淋巴結組織藥物濃度增高，癌細胞之間的集合力加強，癌細胞凝集，瘤體縮小，使腫瘤與周圍組織的粘連減少，從而獲得手術機會。劉福坤等[20]的研究顯示，術前區域動脈灌注化療后小血管產生炎癥水腫，動脈壁增厚，管腔狹窄或阻塞，并出現血栓，使腫瘤產生缺血性壞死。另有研究[21-23]已經證實，術前動脈化療可使腫瘤血管內凝血，原發腫瘤變性、壞死，癌細胞凋亡增加，以此來抑制腫瘤生長及復發。此外，術前動脈化療可通過對基因的調節促進細胞凋亡來抑制腫瘤的生長。蒲青凡等[24]的研究發現，術前胃左動脈化療能夠抑制bcl-2表達，明顯增強胃癌淋巴結轉移灶癌細胞p53和CD95的表達，并與細胞凋亡呈正相關。亦有研究[25-26]證實，區域動脈灌注化療可抑制ki-67及增殖細胞核抗原的表達，促使凋亡指數上調，從而影響胃癌的惡性生物學行為。由此可見，區域動脈灌注化療不僅可以直接殺死腫瘤細胞，還可通過基因調節促進癌細胞凋亡。
1.3 術前區域動脈灌注化療的優勢
Fujimoto等[27]于1969年率先進行了胃癌的術前區域動脈灌注化療，結果顯示，該方法可延長生存期。之后國內外的多項研究[4, 16, 28-29]均顯示，區域動脈灌注化療有效率顯著高于系統靜脈化療，可顯著提高不可切除胃癌患者的生存率。區域動脈灌注化療不僅可減少非靶器官的藥物接觸，提高靶域藥物濃度，延長化療藥物對靶向組織的直接作用時間，增強對癌組織的直接殺傷作用，而且可減少全身毒副反應[10-11, 30]。此外，高濃度化療藥物產生血管炎性反應，影響腫瘤血供，導致癌組織缺血性壞死，從而可減少術中播散[20]。區域動脈灌注化療后，藥物回流至門靜脈系統，可直接殺滅血循環中的癌細胞，不僅可預防肝轉移，對于已有的微轉移灶、相關淋巴結群、以及遠處轉移灶亦有較好的療效[31-33]。由此可見，無論是在有效率還是在患者的預后，區域動脈灌注化療均優于全身靜脈化療。
1.4 術前區域動脈灌注化療后進展期胃癌的病理改變
高登鵬等[34]的研究發現，術前區域動脈灌注化療后30 min就可導致癌細胞核發生固縮和碎裂。李東等[35]在術前動脈灌注化療后手術標本病理檢查顯示，癌細胞核濃縮，細胞間質呈嗜酸性，炎性細胞浸潤，癌腺管結構破壞，癌間質可見泡沫細胞和多核巨噬細胞以及鈣化和纖維化，電鏡下可見壞死癌細胞核的染色質出現邊集現象，細胞器退變，線粒體及溶酶體明顯腫脹、破裂，出現自溶現象，部分細胞出現凋亡小體，90%以上標本中可見血管壁水腫，內膜增厚，血栓形成，轉移淋巴結可見壞死癌細胞。李國立等[36]的早期研究顯示，術前灌注化療后有73.12%的標本出現明顯壞死灶，癌細胞核出現固縮和碎裂，偶見空泡化，細胞將出現凝固和壞死，細胞間質出現水腫、炎細胞浸潤，纖維增生，血管內膜增厚。肖乾虎等[37]發現，術前灌注化療后在原發灶和轉移淋巴結中，癌細胞均有不同程度的變性壞死，部分早期胃癌病理標本中未發現癌細胞。金雪熙等[38]發現，術前灌注化療后在腫瘤邊緣的血管周圍出現癌組織變性、壞死，血管壁炎癥水腫，內膜增厚，管腔狹窄，沿血管壁縱軸出現大片多灶凝固性壞死。卞育海等[39]的研究證實，有部分術前確診為低分化腺癌及印戒細胞癌的患者，經術前動脈灌注化療后，術后病理僅在肌層和漿膜下少數視野內找到少量變性癌細胞及黏液湖，部分患者的淋巴結及遠處轉移灶出現壞死。可見術前區域動脈灌注化療可在短時間內使腫瘤細胞變性壞死，因此區域動脈灌注化療可在較短時間內達到更好的治療效果。
2 術前區域動脈灌注化療的療效評估
2.1 治療前胃癌的分期
化療前胃癌的分期對實施區域動脈灌注化療具有極為重要的指導意義，化療前需依據臨床分期對胃癌患者進行篩選，以免過度化療，延誤手術時機以及造成不必要的化療損傷，臨床研究時尤為重要。通常T1、T2期胃癌患者選擇手術治療，T3、T4期胃癌患者考慮先行新輔助化療。目前通用的胃癌分期方法是UICC于1987年頒布的TNM分期法，其是以腫瘤浸潤深度為基礎，以淋巴結轉移枚數進行轉移程度的判定，以及是否存在遠處轉移來進行的分期[40]。對浸潤深度及遠處轉移臨床上常用超聲內鏡、多層螺旋CT、正電子發射型斷層成像等來判定，敏感性及特異性均較高[41-43]，但對淋巴結轉移程度的診斷準確性相對較低。葛梅英等[44]采用的CT分組定位診斷法可以更為準確地診斷淋巴結轉移程度。近年來，超微超順磁性氧化鐵顆粒逐漸應用于臨床且備受關注，有文獻[45-46]報道其在淋巴結分期方面的敏感性、特異性及準確率可達100%、92.6%、94.8%，顯著高于傳統影像學手段。而對于術前懷疑T3期或T4期的患者，腹腔鏡檢查具有較大優勢，是首選的檢查項目[47]。盡管如此，對于胃癌的臨床分期需要借助多項輔助檢查綜合評定。
2.2 療效評價標準
術前區域動脈灌注化療的近期療效可通過手術后標本的病理改變、根治性手術切除率來評價；遠期療效則通過生存期和生存質量來體現。遠期療效評價指標所需周期太長，不利于臨床經驗的及時總結以及治療方案的合理調整，因此近期療效的評價更為值得關注。目前最常用的療效評價有臨床評價及病理評價。臨床評價指標多采用實體瘤反應評價標準（response to treatment in solid tumors，RECIST）[48]和《日本胃癌處理規約》中對放化療效果評價標準[49]。RECIST標準是通過比較治療前后所有可測量的病灶長徑總和而進行的效果評價，若所有目標病灶完全消失，持續4周以上為完全緩解（complete response，CR）；長徑總和縮小30%以上，持續4周以上為部分緩解（partial response，PR）；長徑總和增加20%以上為病變進展（progressive disease，PD）；介于PR和PD之間者為穩定（stable disease，SD）。《日本胃癌處理規約》中的方法是通過測量病灶最大直徑與最大直徑垂直相交的腫瘤最長徑來計算腫瘤的縮小率，腫瘤完全消失為CR，縮小率超過50%者為PR，縮小率不足50%者為無變化（no change，NC），腫瘤繼續增大者為PD。病理評價多采用《日本胃癌處理規約》中的組織學評價：Grade 0，無效，癌組織無任何變化；Grade 1，輕度，癌組織壞死等變化不足2/3；Grade 2，中度，癌組織壞死等變化超過2/3；Grade 3，重度，癌組織完全壞死、消失[49]。此外，Becker等[50]于2003年提出原發瘤床的組織病理消退分級，將瘤床內殘留的腫瘤細胞< 10%定為判斷病理部分緩解的閾值。對于術中動脈灌注化療則采用立即有效性評價標準，采用點計數與直接計數的方法，計算鏡下變性、壞死癌細胞占全部癌細胞的構成比：< 25%為無效（0級），25%～50%為輕度有效（Ⅰ級），51%～75%為中度有效（Ⅱ級），> 75%為明顯有效（Ⅲ級）[51]。
3 術前區域動脈灌注的化療方案及手術時機的選擇
3.1 化療方案
進展期胃癌術前區域動脈灌注化療目前尚沒有自己特定的化療方案，一直沿用胃癌圍手術期的化療方案。在過去幾十年中，多項臨床試驗[52-55]證實，在以5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）為基礎的傳統方案中，表柔比星（epirubicin，EPI）+順鉑（cisplatin，CDDP）+5-FU方案（ECF方案）及其改良方案優于常用的5-FU+阿霉素（adriamycin，ADM）+絲裂霉素（mitomycin，MMC）方案（FAM方案）、5-FU+ADM+甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）方案(FAMTX方案）、依托泊苷（VP-16）+亞葉酸鈣（leucovorin，LV)+5-FU方案（ELF方案）等，ECF方案及其改良方案被NCCN指南推薦為晚期胃癌的一線治療方案。近年來，隨著新藥奧沙利鉑、紫杉醇類藥物在臨床的廣泛應用，化療方案不斷得到更新。V325研究[56]證實了多西紫杉醇（docetaxel，DTX）+ CDDP+5-FU方案（DCF方案）較CDDP+5-FU方案（CF方案）可明顯延長生存期，但其嚴重的毒副作用限制了其在臨床的應用。DCF改良方案的毒副反應明顯降低，且療效并無明顯差異，日漸受到臨床醫生的青睞[57-58]。兩藥聯合化療因其療效較好且毒副作用易控制，逐漸成為晚期胃癌的主要治療方案，如FOLFOX、FLO、FLC、XELOX、CF、DC、DF、PF方案等[59-63]。此外，多項多中心的Ⅲ期隨機臨床研究[64-66]確立了以口服藥物卡培他濱(CAP)、S-1、伊立替康(CPT-11)為基礎的化療方案在晚期胃癌治療中的地位，但是以口服藥物為基礎的化療方案在術前動脈化療中尚未見報道。另外，聯合分子靶向治療也收到了一定的臨床效果，亦為今后胃癌新輔助化療提供了新的研究方向[67-69]。胃癌化療方案的選擇需要依據免疫組織化學類型進行選擇，或者依照藥敏結果進行選擇。
3.2 化療后的手術時機
關于術前區域動脈灌注化療后的手術間隔時間尚沒有統一標準。葛來增等[70]提出間隔1個月進行1次化療，2～3次化療后進行手術。李東等[71]認為，術前動脈介入化療治療后7～10 d進行手術比較合適。另有研究[72]顯示，化療超過3個周期腫瘤縮小不明顯，超過4個周期腫瘤反有增大的趨勢。目前多數學者[73-75]傾向于依據術前腫瘤分期來決定化療時間，T2期患者一般化療4～6周后手術，術后繼續輔以化療；T3N1期患者多需要6～8周的輔助化療，一般少于2個月；T3N2期或T4期患者應適當延長，一般需要8～9周以上。筆者認為，行3～4周期術前區域動脈灌注化療進行手術最為適宜。
4 小結
我國多數胃癌患者就診時已進入進展期，治療仍然是以手術為主的綜合治療。術前區域動脈灌注化療作為一類重要的輔助治療措施，其較系統靜脈化療具有明顯的優勢和難以替代的作用。隨著臨床應用的推廣，術前區域動脈灌注化療有望成為進展期胃癌新輔助化療的主導方式，并能在一定程度上預防和減少術后復發、轉移，改善患者的生活質量，提高5年生存率。筆者認為，胃癌新輔助化療應以改善患者生活質量、提高生存期為前提，化療方式、方案、手術時機應根據患者個體情況選擇最適宜的治療方案。
胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，居所有惡性腫瘤的第2位，嚴重危害人類健康，病死率高。在我國，胃癌居所有惡性腫瘤之首[1]。胃癌早期診斷率低，確診時多數已進入進展期，總體療效較差，易復發及遠處轉移，5年生存率僅為20%～50% [2]。胃癌的治療目前是以手術為主的多學科綜合治療，而進展期胃癌的全身靜脈化療及外科的姑息手術切除效果均不理想[3]。術前區域動脈灌注化療是治療進展期胃癌的一條新的途徑，已逐漸應用于臨床，并取得了良好的療效，其以較全身靜脈化療為高的療效及較低的毒副反應日漸受到臨床醫師的重視[4-6]。現就進展期胃癌術前區域動脈灌注化療的研究進展情況做一綜述。
1 術前區域動脈灌注化療的理論基礎
1.1 腫瘤藥代動力學
細胞毒性藥物的藥代動力學研究[7]表明，藥物的分布由機體血流量決定，供血量大的器官其局部藥物分布較多。靜脈化療時，藥物經血液循環到達靶器官后，大量藥物已與血漿蛋白結合，有生物活性的游離藥物量大大減少，因此不能夠達到有效的藥物治療濃度[7]。劑量反應曲線顯示，增加腫瘤組織的藥物劑量可提高治療反應[8]，細胞毒性與藥物積累量成正比[9]，化療療效與化療藥物的濃度、作用時間成正比，絕大多數抗癌藥物的細胞殺傷作用呈濃度依賴性，局部濃度增加1倍，殺滅細胞的數量可增加10倍[10-11]，當化療藥物濃度達到全身靜脈化療常規劑量血漿峰濃度的5～10倍時，癌細胞幾乎對所有化療藥物敏感[12]，此為動脈化療奠定了理論基礎。
Araki等[13]于1995年提出了術中局部動脈灌注化療的概念，其通過在阻斷狗胃癌的血供之前，向腫瘤的供應血管內注入化療藥物，結果顯示，胸淋巴結藥物濃度是靜脈給藥時的4.3倍，胸淋巴結的藥物濃度-時間曲線下面積（area under the curve，AUC）超過外周血液的5.8倍。此后，術中區域動脈灌注化療被逐漸應用于臨床，其藥代動力學也得到了較為深入的研究。有研究[14-15]顯示，經胃左動脈給藥時，胃壁組織中可以較長時間地維持高濃度的抗癌藥物，化療藥物的濃度可達全身靜脈化療時的9～68倍，化療藥物與血漿蛋白的結合大為較少，局部血流速度也有不同程度的減慢。Shchepotin等[16]對不可切除的進展期胃癌患者進行超選擇性動脈化療發現，腫瘤組織內的化療藥物濃度為靜脈化療時的10～30倍，且毒副作用不明顯。朱志東等[17]經胃左動脈注入氟尿嘧啶，與靜脈化療相比，原發灶和癌旁淋巴結組織中藥物濃度為靜脈化療時的19～23倍，門靜脈中可達200倍，在癌組織、癌旁淋巴結組織、門靜脈及肝臟中均形成高濃度的“化療浴場”，且有效作用時間大為延長。吳鵬等[18]研究顯示，經胃左動脈灌注化療藥物后，胃竇胃壁組織中的藥物濃度為外周靜脈給藥時的2.68～3.93倍，胃體胃壁組織中的藥物濃度為外周靜脈給藥時的4.80～7.97倍，注藥后49 min仍能維持與外周靜脈給藥峰值水平相當的濃度，用藥后60 min在胃小彎、胃左動脈、脾動脈、結腸系膜血管根部的淋巴結化療藥物平均濃度分別是靜脈化療時的16.63、13.78、3.66、2.68倍。由此可見，術前區域動脈灌注化療不僅可直接殺傷、破壞癌細胞，還可有效防治肝及淋巴結轉移。
1.2 術前區域動脈灌注化療的機制
區域動脈灌注化療治療腫瘤除了靜脈化療的機制外，還有自身的特點。徐光煒[19]指出，區域動脈灌注化療可使癌組織及周圍淋巴結組織藥物濃度增高，癌細胞之間的集合力加強，癌細胞凝集，瘤體縮小，使腫瘤與周圍組織的粘連減少，從而獲得手術機會。劉福坤等[20]的研究顯示，術前區域動脈灌注化療后小血管產生炎癥水腫，動脈壁增厚，管腔狹窄或阻塞，并出現血栓，使腫瘤產生缺血性壞死。另有研究[21-23]已經證實，術前動脈化療可使腫瘤血管內凝血，原發腫瘤變性、壞死，癌細胞凋亡增加，以此來抑制腫瘤生長及復發。此外，術前動脈化療可通過對基因的調節促進細胞凋亡來抑制腫瘤的生長。蒲青凡等[24]的研究發現，術前胃左動脈化療能夠抑制bcl-2表達，明顯增強胃癌淋巴結轉移灶癌細胞p53和CD95的表達，并與細胞凋亡呈正相關。亦有研究[25-26]證實，區域動脈灌注化療可抑制ki-67及增殖細胞核抗原的表達，促使凋亡指數上調，從而影響胃癌的惡性生物學行為。由此可見，區域動脈灌注化療不僅可以直接殺死腫瘤細胞，還可通過基因調節促進癌細胞凋亡。
1.3 術前區域動脈灌注化療的優勢
Fujimoto等[27]于1969年率先進行了胃癌的術前區域動脈灌注化療，結果顯示，該方法可延長生存期。之后國內外的多項研究[4, 16, 28-29]均顯示，區域動脈灌注化療有效率顯著高于系統靜脈化療，可顯著提高不可切除胃癌患者的生存率。區域動脈灌注化療不僅可減少非靶器官的藥物接觸，提高靶域藥物濃度，延長化療藥物對靶向組織的直接作用時間，增強對癌組織的直接殺傷作用，而且可減少全身毒副反應[10-11, 30]。此外，高濃度化療藥物產生血管炎性反應，影響腫瘤血供，導致癌組織缺血性壞死，從而可減少術中播散[20]。區域動脈灌注化療后，藥物回流至門靜脈系統，可直接殺滅血循環中的癌細胞，不僅可預防肝轉移，對于已有的微轉移灶、相關淋巴結群、以及遠處轉移灶亦有較好的療效[31-33]。由此可見，無論是在有效率還是在患者的預后，區域動脈灌注化療均優于全身靜脈化療。
1.4 術前區域動脈灌注化療后進展期胃癌的病理改變
高登鵬等[34]的研究發現，術前區域動脈灌注化療后30 min就可導致癌細胞核發生固縮和碎裂。李東等[35]在術前動脈灌注化療后手術標本病理檢查顯示，癌細胞核濃縮，細胞間質呈嗜酸性，炎性細胞浸潤，癌腺管結構破壞，癌間質可見泡沫細胞和多核巨噬細胞以及鈣化和纖維化，電鏡下可見壞死癌細胞核的染色質出現邊集現象，細胞器退變，線粒體及溶酶體明顯腫脹、破裂，出現自溶現象，部分細胞出現凋亡小體，90%以上標本中可見血管壁水腫，內膜增厚，血栓形成，轉移淋巴結可見壞死癌細胞。李國立等[36]的早期研究顯示，術前灌注化療后有73.12%的標本出現明顯壞死灶，癌細胞核出現固縮和碎裂，偶見空泡化，細胞將出現凝固和壞死，細胞間質出現水腫、炎細胞浸潤，纖維增生，血管內膜增厚。肖乾虎等[37]發現，術前灌注化療后在原發灶和轉移淋巴結中，癌細胞均有不同程度的變性壞死，部分早期胃癌病理標本中未發現癌細胞。金雪熙等[38]發現，術前灌注化療后在腫瘤邊緣的血管周圍出現癌組織變性、壞死，血管壁炎癥水腫，內膜增厚，管腔狹窄，沿血管壁縱軸出現大片多灶凝固性壞死。卞育海等[39]的研究證實，有部分術前確診為低分化腺癌及印戒細胞癌的患者，經術前動脈灌注化療后，術后病理僅在肌層和漿膜下少數視野內找到少量變性癌細胞及黏液湖，部分患者的淋巴結及遠處轉移灶出現壞死。可見術前區域動脈灌注化療可在短時間內使腫瘤細胞變性壞死，因此區域動脈灌注化療可在較短時間內達到更好的治療效果。
2 術前區域動脈灌注化療的療效評估
2.1 治療前胃癌的分期
化療前胃癌的分期對實施區域動脈灌注化療具有極為重要的指導意義，化療前需依據臨床分期對胃癌患者進行篩選，以免過度化療，延誤手術時機以及造成不必要的化療損傷，臨床研究時尤為重要。通常T1、T2期胃癌患者選擇手術治療，T3、T4期胃癌患者考慮先行新輔助化療。目前通用的胃癌分期方法是UICC于1987年頒布的TNM分期法，其是以腫瘤浸潤深度為基礎，以淋巴結轉移枚數進行轉移程度的判定，以及是否存在遠處轉移來進行的分期[40]。對浸潤深度及遠處轉移臨床上常用超聲內鏡、多層螺旋CT、正電子發射型斷層成像等來判定，敏感性及特異性均較高[41-43]，但對淋巴結轉移程度的診斷準確性相對較低。葛梅英等[44]采用的CT分組定位診斷法可以更為準確地診斷淋巴結轉移程度。近年來，超微超順磁性氧化鐵顆粒逐漸應用于臨床且備受關注，有文獻[45-46]報道其在淋巴結分期方面的敏感性、特異性及準確率可達100%、92.6%、94.8%，顯著高于傳統影像學手段。而對于術前懷疑T3期或T4期的患者，腹腔鏡檢查具有較大優勢，是首選的檢查項目[47]。盡管如此，對于胃癌的臨床分期需要借助多項輔助檢查綜合評定。
2.2 療效評價標準
術前區域動脈灌注化療的近期療效可通過手術后標本的病理改變、根治性手術切除率來評價；遠期療效則通過生存期和生存質量來體現。遠期療效評價指標所需周期太長，不利于臨床經驗的及時總結以及治療方案的合理調整，因此近期療效的評價更為值得關注。目前最常用的療效評價有臨床評價及病理評價。臨床評價指標多采用實體瘤反應評價標準（response to treatment in solid tumors，RECIST）[48]和《日本胃癌處理規約》中對放化療效果評價標準[49]。RECIST標準是通過比較治療前后所有可測量的病灶長徑總和而進行的效果評價，若所有目標病灶完全消失，持續4周以上為完全緩解（complete response，CR）；長徑總和縮小30%以上，持續4周以上為部分緩解（partial response，PR）；長徑總和增加20%以上為病變進展（progressive disease，PD）；介于PR和PD之間者為穩定（stable disease，SD）。《日本胃癌處理規約》中的方法是通過測量病灶最大直徑與最大直徑垂直相交的腫瘤最長徑來計算腫瘤的縮小率，腫瘤完全消失為CR，縮小率超過50%者為PR，縮小率不足50%者為無變化（no change，NC），腫瘤繼續增大者為PD。病理評價多采用《日本胃癌處理規約》中的組織學評價：Grade 0，無效，癌組織無任何變化；Grade 1，輕度，癌組織壞死等變化不足2/3；Grade 2，中度，癌組織壞死等變化超過2/3；Grade 3，重度，癌組織完全壞死、消失[49]。此外，Becker等[50]于2003年提出原發瘤床的組織病理消退分級，將瘤床內殘留的腫瘤細胞< 10%定為判斷病理部分緩解的閾值。對于術中動脈灌注化療則采用立即有效性評價標準，采用點計數與直接計數的方法，計算鏡下變性、壞死癌細胞占全部癌細胞的構成比：< 25%為無效（0級），25%～50%為輕度有效（Ⅰ級），51%～75%為中度有效（Ⅱ級），> 75%為明顯有效（Ⅲ級）[51]。
3 術前區域動脈灌注的化療方案及手術時機的選擇
3.1 化療方案
進展期胃癌術前區域動脈灌注化療目前尚沒有自己特定的化療方案，一直沿用胃癌圍手術期的化療方案。在過去幾十年中，多項臨床試驗[52-55]證實，在以5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）為基礎的傳統方案中，表柔比星（epirubicin，EPI）+順鉑（cisplatin，CDDP）+5-FU方案（ECF方案）及其改良方案優于常用的5-FU+阿霉素（adriamycin，ADM）+絲裂霉素（mitomycin，MMC）方案（FAM方案）、5-FU+ADM+甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）方案(FAMTX方案）、依托泊苷（VP-16）+亞葉酸鈣（leucovorin，LV)+5-FU方案（ELF方案）等，ECF方案及其改良方案被NCCN指南推薦為晚期胃癌的一線治療方案。近年來，隨著新藥奧沙利鉑、紫杉醇類藥物在臨床的廣泛應用，化療方案不斷得到更新。V325研究[56]證實了多西紫杉醇（docetaxel，DTX）+ CDDP+5-FU方案（DCF方案）較CDDP+5-FU方案（CF方案）可明顯延長生存期，但其嚴重的毒副作用限制了其在臨床的應用。DCF改良方案的毒副反應明顯降低，且療效并無明顯差異，日漸受到臨床醫生的青睞[57-58]。兩藥聯合化療因其療效較好且毒副作用易控制，逐漸成為晚期胃癌的主要治療方案，如FOLFOX、FLO、FLC、XELOX、CF、DC、DF、PF方案等[59-63]。此外，多項多中心的Ⅲ期隨機臨床研究[64-66]確立了以口服藥物卡培他濱(CAP)、S-1、伊立替康(CPT-11)為基礎的化療方案在晚期胃癌治療中的地位，但是以口服藥物為基礎的化療方案在術前動脈化療中尚未見報道。另外，聯合分子靶向治療也收到了一定的臨床效果，亦為今后胃癌新輔助化療提供了新的研究方向[67-69]。胃癌化療方案的選擇需要依據免疫組織化學類型進行選擇，或者依照藥敏結果進行選擇。
3.2 化療后的手術時機
關于術前區域動脈灌注化療后的手術間隔時間尚沒有統一標準。葛來增等[70]提出間隔1個月進行1次化療，2～3次化療后進行手術。李東等[71]認為，術前動脈介入化療治療后7～10 d進行手術比較合適。另有研究[72]顯示，化療超過3個周期腫瘤縮小不明顯，超過4個周期腫瘤反有增大的趨勢。目前多數學者[73-75]傾向于依據術前腫瘤分期來決定化療時間，T2期患者一般化療4～6周后手術，術后繼續輔以化療；T3N1期患者多需要6～8周的輔助化療，一般少于2個月；T3N2期或T4期患者應適當延長，一般需要8～9周以上。筆者認為，行3～4周期術前區域動脈灌注化療進行手術最為適宜。
4 小結
我國多數胃癌患者就診時已進入進展期，治療仍然是以手術為主的綜合治療。術前區域動脈灌注化療作為一類重要的輔助治療措施，其較系統靜脈化療具有明顯的優勢和難以替代的作用。隨著臨床應用的推廣，術前區域動脈灌注化療有望成為進展期胃癌新輔助化療的主導方式，并能在一定程度上預防和減少術后復發、轉移，改善患者的生活質量，提高5年生存率。筆者認為，胃癌新輔助化療應以改善患者生活質量、提高生存期為前提，化療方式、方案、手術時機應根據患者個體情況選擇最適宜的治療方案。