引用本文： 崔鵬, 徐德全, 殷越, 代文杰. cN0期甲狀腺微小乳頭狀癌頸部淋巴結處理的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(11): 1405-1409. doi: 10.7507/1007-9424.20150368 復制
甲狀腺癌是頭頸部常見的惡性腫瘤，具有顯著的地域性。近年來，甲狀腺癌發病率逐年增長[1]。2014年世界衛生組織（WHO）公布的全球癌癥報告[2]顯示，甲狀腺癌已成為世界女性第8位、美國女性第5位的常見惡性腫瘤；全球范圍內，韓國是甲狀腺癌發病率最高的國家，在韓國女性中發病率居惡性腫瘤首位。2014年中國腫瘤登記年報[3]顯示，甲狀腺癌是我國城市女性的第8位常見腫瘤，部分地區如寧波等地甲狀腺癌已成為女性發病率最高的惡性腫瘤。全球癌癥報告進一步指出，甲狀腺癌新發病例中超過50%為甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）[4]。由于PTMC長久以來被認為是一種“惰性”腫瘤，生長緩慢，且全世界尚缺乏大規模、前瞻性的研究，現有的回顧性研究又存在隨訪時間短、專業術語不統一等原因，對原發灶及頸部淋巴結處理的標準爭議較多[5]。目前，對于臨床頸部淋巴結轉移陽性（clinical N+，cN+）的甲狀腺乳頭狀癌患者行患側改良性或區域性頸部淋巴結清掃已達成共識，而對于臨床通過觸診、B超、CT等檢查均未證實存在淋巴結轉移（clinical N0，cN0）的PTMC患者頸部淋巴結的處理存在爭議，爭論的主要焦點是PTMC頸部淋巴結清掃的適應證及范圍[6-7]。
1 PTMC的定義
微小癌的概念應該用于偶然被發現、直徑1 cm或更小的乳頭狀癌，是乳頭狀癌最常見的形式[8]。這類腫瘤已經有許多命名，包括隱匿性、潛伏型或小乳頭狀癌、無包膜甲狀腺腫瘤和隱匿性硬化性癌。臨床常用的PTMC僅是從形態學角度，針對腫瘤最大直徑≤1 cm而不考慮其他因素的命名[9]。2004年WHO國際癌癥研究機構（IARC）出版的《內分泌器官腫瘤病理學和遺傳學》推薦，對部分直徑≤1 cm的甲狀腺乳頭狀癌使用“乳頭狀微小腫瘤（papillary microtumor，PMiT）”的名稱。新增命名的初衷是為了從長期預后角度降低對于PTMC的過度治療，并減少癌癥帶給患者的心理和精神壓力。PMiT命名強調應除外以下任一PTMC類型：包括伴有局部淋巴結和（或）遠處器官轉移、年齡小于19歲、伴有甲狀腺包膜或血管侵犯、乳頭狀癌中罕見的高細胞亞型等[10]。從命名條件可以看出，直徑≤1 cm的甲狀腺乳頭狀癌其生物學行為并不是完全一致的，因此，部分患者仍應引起臨床醫生的重視。實際上，由于命名的嚴格性、基因學標志物判斷預后的廣泛開展及甲狀腺微小癌存在較高臨床隱匿性淋巴結轉移等諸多原因，PMiT命名并未得到臨床推廣。目前臨床更多使用的仍是從形態學角度命名的PTMC。
2 甲狀腺乳頭狀癌中央區頸部淋巴結處理的意義
盡管PTMC的發病率顯著上升，但由于甲狀腺癌的低死亡率使對該病的治療方式存在較多爭議。文獻[4]報道的治療方式可為嚴密觀察或甲狀腺切除。然而國內多數專家并不提倡單純觀察，PTMC的手術治療仍占主導地位，認為一方面手術可以減輕患者對“癌癥”的憂慮，另一方面對于多數PTMC，手術可達到永久治愈，避免疾病進一步進展。雖然PTMC的預后良好，但并不一定都傾向于終生不進展的亞臨床狀態，區域淋巴結轉移發生率并不低，可有局部復發和通過頸部淋巴結進展為遠處轉移引起死亡的可能[11]。實際上，臨床資料[12]已經證明，微小癌并不是一種絕對“惰性”的腫瘤，微小癌發生在雙側甲狀腺和癌灶多灶性的比例可高達48.0%和56.8%，癌灶浸潤包膜和淋巴結轉移的比例可高達62.1%和64.0%，PTMC的局部淋巴結復發率為0.3%～37.0%，遠處轉移率為0.3%，癌癥相關死亡率為0.3%。有研究[13]證實，淋巴結轉移實際上增加了局部復發率并降低了生存率，尤其是在年齡大于45歲、淋巴結固定、雙頸淋巴結轉移和淋巴結包膜外侵患者中，淋巴結轉移對預后的影響更明顯。
目前，對于分化型甲狀腺癌淋巴結轉移規律的意見已基本達成一致，即主要以分區模式轉移，首先轉移至同側氣管前和氣管旁淋巴結（Ⅵ區，也稱中央區），隨后累及沿同側頸內靜脈排列的淋巴結（Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ區或頸側區），最后轉移至對側頸側區。跳躍式轉移可發生，但并不常見。由于認識到甲狀腺癌的淋巴結轉移通常是從Ⅵ區向頸側區逐步進展的過程，有些外科醫生提出在行甲狀腺切除術的同時進行預防性中央區頸部淋巴結清掃[14]。預防性中央區頸部淋巴結清掃的優勢主要包括[15]：可發現潛在隱匿性病灶，進而明確疾病的真實分期以決定疾病的最終治療方式，降低Ⅵ區淋巴結復發率和可能提高疾病的無病生存率；其不利因素主要為可能增加手術并發癥和可能造成對cN0患者的過度治療。White等[16]以循證醫學原則分析了1996～2006年間發表的關于分化型甲狀腺癌中央區淋巴結清掃的文章，結論為：中央區淋巴結清掃能降低甲狀腺乳頭狀癌（目前國內外研究中央區淋巴結與復發率的文章還沒有專門針對PTMC的）局部復發率，能提高生存率，能明顯降低血清甲狀腺球蛋白水平，增加術后甲狀腺球蛋白陰性患者比例，支持對甲狀腺乳頭狀癌患者實施選擇性中央區淋巴結清掃術；但中央區淋巴結清掃增加喉返神經損傷及永久性甲狀旁腺功能低下風險，復發患者再次手術清掃中央區淋巴結增加了甲狀旁腺功能低下和喉返神經損傷風險，因此，建議初次手術時清掃中央區淋巴結組織。2010年美國抗癌協會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）發布了第7版的甲狀腺癌TNM分期系統[17]，并指出年齡大于或等于45歲的甲狀腺癌患者，若出現中央區（Ⅵ區）淋巴結轉移，無論腫瘤大小（未出現腫瘤超出甲狀腺被膜）都屬于臨床Ⅲ期。可見頸部淋巴結轉移對甲狀腺癌預后具有重要影響，了解中央區淋巴結轉移情況對分化型甲狀腺癌的術后治療更為重要。
對于預防性中央區頸部淋巴結清掃的指征目前仍不明確。國內對于該術式也并無統一認識。歐美指南[18]對預防性中央區頸部淋巴結清掃多采取保守態度，但強調術前應常規對中央區淋巴結進行評估，如果考慮存在可疑的淋巴結或高危患者，術中充分利用冰凍行病理學分析，若為陽性則需行中央區頸部淋巴結清掃術；日本指南[19]卻認為，腫瘤是否轉移至Ⅵ區通過術前的影像學及病理學資料很難評估，一旦該區域復發，再手術可能帶來嚴重的并發癥而嚴重影響患者生存質量，故推薦預防性中央區頸部淋巴結清掃。
3 甲狀腺乳頭狀癌cN0期的診斷標準
目前臨床評價頸部淋巴結轉移狀況主要以CT和高分辨彩色二維超聲兩項檢查為主。甲狀腺乳頭狀癌淋巴結轉移CT大小診斷標準是：只要CT掃描發現氣管食管溝淋巴結即視為轉移，頸部其他區域淋巴結最大橫徑≥5 mm，縱隔淋巴結最大橫徑≥10 mm，其他指標有血供豐富，淋巴結囊性變、囊壁內乳頭狀結節，淋巴結鈣化。頸部轉移淋巴結高分辨彩色超聲主要表現為：頸側淋巴結直徑大于8 mm，氣管旁淋巴結直徑大于5 mm，橫/長徑≥0.5，皮髓質分界不清或髓質結構消失；與原發灶相似的砂粒樣鈣化或囊性變；皮質周圍血流豐富，伴或不伴淋巴結內血流豐富，動脈峰值流速及阻力指數均明顯增高。甲狀腺乳頭狀癌臨床cN0期的診斷標準為CT和B超沒有出現上述征象[20]。
4 cN0期PTMC的中央區淋巴結的處理
頸Ⅵ區（稱內臟周圍淋巴結，也稱中央區）為舌骨以下、無名動脈以上、頸總動脈內側、區域間的所有淋巴脂肪組織，即包括喉前、氣管前及氣管旁淋巴結。目前Ⅵ區淋巴結清掃術是甲狀旁腺損傷的風險因素已被廣泛認可[21]。上位和下位甲狀旁腺均位于Ⅵ區淋巴結清掃的范圍內，術中誤切甲狀旁腺和血運破壞是導致其功能損傷的常見原因。盡管中央區淋巴結清掃會增加術后并發癥，然而鑒于預防性淋巴結清掃可降低疾病復發率、延長患者生存期及明確疾病真實分期以更好地指導術后治療等優點，我們推薦，對于部分cN0期PTMC患者行甲狀腺切除的同時進行預防性中央區淋巴結清掃。
對分化型甲狀腺癌患者進行合理的風險分層對制定適當的治療措施、判斷預后等起到至關重要的作用[22]。目前包括AJCC的TNM分期、美國紐約紀念Sloan-Kettering癌癥中心（MSKCC）、全美甲狀腺癌協作治療研究組（NTCTCS）和MACIS（指轉移、年齡、完整切除、局部侵犯和大小）等評分系統多為術后的預后評分系統，其對術中是否進行預防性頸部淋巴結清掃的指導意義并不大[23]。美國內分泌外科醫師學會（American Association of Endocrine Surgeons，AAES）主席Shaha等[24]主張的分化型甲狀腺癌風險分層相對易于結合術前及術中情況完成評定，對指導具體手術方式更有意義，其將分化型甲狀腺癌主要分成低危、中危和高危3個風險層次：年齡< 45歲、腫瘤最大直徑< 4 cm、無腺外浸潤、良好病理亞型、無證據顯示遠處轉移者為低危組，年齡≥45歲、腫瘤最大直徑≥4 cm伴有腺外浸潤、不良病理亞型、或者存在遠處轉移者為高危組，< 45歲的不良亞型或者≥45歲的良好亞型者為中危組。基于Shaha等[24]的風險分層結果，對于低危、中危組的cN0期分化型甲狀腺癌患者，并不推薦常規行預防性頸部中央區淋巴結清掃，但強調應重視對中央區淋巴結的評估[25]。雖然Shaha等[24]的分層系統為決定手術的范圍起到了一定的指導作用，然而其并不是單獨適用于PTMC。近來有研究[26]依據braf基因的突變狀態聯合3個組織病理學特征（腫瘤的大體位置、腺內腫瘤的播散或多中心病灶、腫瘤的纖維化程度）對PTMC進行風險評估，該研究主要參照的評分公式為MPW=4×被膜下腫瘤+3×braf（+）+3×腺內腫瘤的播散或多中心病灶（+）+2×腫瘤的纖維化程度（2+），或參照粗略評分公式MPU=被膜下腫瘤+braf（+）+腺內腫瘤的播散或多中心病灶（+）+腫瘤的纖維化程度（2+），通過計算分數對PTMC進行風險評級。其中對于MPW≥12分或MPU≥4分的高危風險患者，臨床更應積極處理。
除了危險分層，目前對于影響cN0期PTMC中央區淋巴結轉移的危險因素也有了相關研究[27-29]。So等[30]對551例cN0期的PTMC進行預防性的中央區淋巴結清掃，結果發現，有37%的cN0期PTMC存在中央區淋巴結轉移，其中多因素分析結果顯示，男性、多發病灶和腺外浸潤是PTMC發生中央區淋巴結轉移的獨立預測因素。Vasileiadis等[31]研究發現，在多發病灶和腺外浸潤基礎上，腫瘤直徑> 5 mm也是PTMC中央區淋巴結轉移的獨立預測因素。然而Vasileiadis等[31]的研究因納入標準的患者例數太少（276例），其結論并未被多數研究者認可。同樣Zhang等[32]也對影響PTMC淋巴結轉移的因素進行了統計學分析，研究共納入1 066例PTMC患者，多因素分析結果顯示，有42.4%的PTMC患者的中央區頸部淋巴結發生轉移，其中中央區淋巴結轉移與男性、多發病灶、腺外浸潤、腫瘤直徑大于6 mm等因素有關；該研究另對腫瘤位置（甲狀腺上、中或下葉）與中央區淋巴結轉移的關系進行了比較，結果發現，位于甲狀腺下葉的病灶與上或中葉病灶相比，更容易發生中央區淋巴結轉移。
結合危險分層和影響頸淋巴結轉移的相關因素，我們認為預防性中央區頸部淋巴結清掃對于部分cN0期PTMC患者仍然是必要的。
5 cN0期PTMC的頸側區淋巴結的處理
對于cN0期PTMC患者的頸側區淋巴結的處理，除日本由于放射性碘的使用受到法律的嚴格限制以及其在治療甲狀腺乳頭狀癌淋巴結轉移方面的效果有限而傾向于行選擇性頸部淋巴結清掃外，歐美觀點已趨于一致，不主張直接行選擇性頸側部淋巴結清掃，可待臨床出現且被證實淋巴結轉移之后再行頸側區淋巴結清掃術[33-34]，其理由是大多數頸部復發患者再次手術可獲得成功控制，并不影響患者的生存率。對cN0期患者直接行選擇性頸部淋巴結清掃會明顯影響患者術后的外觀及生活質量。而國內指南[18, 35]中對清掃頸側區淋巴結的建議比較積極，提出對所有的分化型甲狀腺癌進行預防性清掃病灶同側頸側區淋巴結。
6 小結
隨著我國居民甲狀腺超聲體檢的普遍開展，PTMC的發病率及在其甲狀腺癌中的比例會越來越高。對于cN0期PTMC患者而言，隱匿性中央區淋巴結轉移率仍然較高。雖然PTMC患者總體預后好、死亡率低，但是術后一旦出現疾病復發，處理卻相當棘手。預防性中央區淋巴結清掃對于降低疾病復發率、延長無病生存期及明確疾病分期以指導術后治療至關重要[36-37]。臨床上應對高危或存在高風險淋巴結轉移的cN0期PTMC患者進行預防性的中央區淋巴結清掃。
甲狀腺癌是頭頸部常見的惡性腫瘤，具有顯著的地域性。近年來，甲狀腺癌發病率逐年增長[1]。2014年世界衛生組織（WHO）公布的全球癌癥報告[2]顯示，甲狀腺癌已成為世界女性第8位、美國女性第5位的常見惡性腫瘤；全球范圍內，韓國是甲狀腺癌發病率最高的國家，在韓國女性中發病率居惡性腫瘤首位。2014年中國腫瘤登記年報[3]顯示，甲狀腺癌是我國城市女性的第8位常見腫瘤，部分地區如寧波等地甲狀腺癌已成為女性發病率最高的惡性腫瘤。全球癌癥報告進一步指出，甲狀腺癌新發病例中超過50%為甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）[4]。由于PTMC長久以來被認為是一種“惰性”腫瘤，生長緩慢，且全世界尚缺乏大規模、前瞻性的研究，現有的回顧性研究又存在隨訪時間短、專業術語不統一等原因，對原發灶及頸部淋巴結處理的標準爭議較多[5]。目前，對于臨床頸部淋巴結轉移陽性（clinical N+，cN+）的甲狀腺乳頭狀癌患者行患側改良性或區域性頸部淋巴結清掃已達成共識，而對于臨床通過觸診、B超、CT等檢查均未證實存在淋巴結轉移（clinical N0，cN0）的PTMC患者頸部淋巴結的處理存在爭議，爭論的主要焦點是PTMC頸部淋巴結清掃的適應證及范圍[6-7]。
1 PTMC的定義
微小癌的概念應該用于偶然被發現、直徑1 cm或更小的乳頭狀癌，是乳頭狀癌最常見的形式[8]。這類腫瘤已經有許多命名，包括隱匿性、潛伏型或小乳頭狀癌、無包膜甲狀腺腫瘤和隱匿性硬化性癌。臨床常用的PTMC僅是從形態學角度，針對腫瘤最大直徑≤1 cm而不考慮其他因素的命名[9]。2004年WHO國際癌癥研究機構（IARC）出版的《內分泌器官腫瘤病理學和遺傳學》推薦，對部分直徑≤1 cm的甲狀腺乳頭狀癌使用“乳頭狀微小腫瘤（papillary microtumor，PMiT）”的名稱。新增命名的初衷是為了從長期預后角度降低對于PTMC的過度治療，并減少癌癥帶給患者的心理和精神壓力。PMiT命名強調應除外以下任一PTMC類型：包括伴有局部淋巴結和（或）遠處器官轉移、年齡小于19歲、伴有甲狀腺包膜或血管侵犯、乳頭狀癌中罕見的高細胞亞型等[10]。從命名條件可以看出，直徑≤1 cm的甲狀腺乳頭狀癌其生物學行為并不是完全一致的，因此，部分患者仍應引起臨床醫生的重視。實際上，由于命名的嚴格性、基因學標志物判斷預后的廣泛開展及甲狀腺微小癌存在較高臨床隱匿性淋巴結轉移等諸多原因，PMiT命名并未得到臨床推廣。目前臨床更多使用的仍是從形態學角度命名的PTMC。
2 甲狀腺乳頭狀癌中央區頸部淋巴結處理的意義
盡管PTMC的發病率顯著上升，但由于甲狀腺癌的低死亡率使對該病的治療方式存在較多爭議。文獻[4]報道的治療方式可為嚴密觀察或甲狀腺切除。然而國內多數專家并不提倡單純觀察，PTMC的手術治療仍占主導地位，認為一方面手術可以減輕患者對“癌癥”的憂慮，另一方面對于多數PTMC，手術可達到永久治愈，避免疾病進一步進展。雖然PTMC的預后良好，但并不一定都傾向于終生不進展的亞臨床狀態，區域淋巴結轉移發生率并不低，可有局部復發和通過頸部淋巴結進展為遠處轉移引起死亡的可能[11]。實際上，臨床資料[12]已經證明，微小癌并不是一種絕對“惰性”的腫瘤，微小癌發生在雙側甲狀腺和癌灶多灶性的比例可高達48.0%和56.8%，癌灶浸潤包膜和淋巴結轉移的比例可高達62.1%和64.0%，PTMC的局部淋巴結復發率為0.3%～37.0%，遠處轉移率為0.3%，癌癥相關死亡率為0.3%。有研究[13]證實，淋巴結轉移實際上增加了局部復發率并降低了生存率，尤其是在年齡大于45歲、淋巴結固定、雙頸淋巴結轉移和淋巴結包膜外侵患者中，淋巴結轉移對預后的影響更明顯。
目前，對于分化型甲狀腺癌淋巴結轉移規律的意見已基本達成一致，即主要以分區模式轉移，首先轉移至同側氣管前和氣管旁淋巴結（Ⅵ區，也稱中央區），隨后累及沿同側頸內靜脈排列的淋巴結（Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ區或頸側區），最后轉移至對側頸側區。跳躍式轉移可發生，但并不常見。由于認識到甲狀腺癌的淋巴結轉移通常是從Ⅵ區向頸側區逐步進展的過程，有些外科醫生提出在行甲狀腺切除術的同時進行預防性中央區頸部淋巴結清掃[14]。預防性中央區頸部淋巴結清掃的優勢主要包括[15]：可發現潛在隱匿性病灶，進而明確疾病的真實分期以決定疾病的最終治療方式，降低Ⅵ區淋巴結復發率和可能提高疾病的無病生存率；其不利因素主要為可能增加手術并發癥和可能造成對cN0患者的過度治療。White等[16]以循證醫學原則分析了1996～2006年間發表的關于分化型甲狀腺癌中央區淋巴結清掃的文章，結論為：中央區淋巴結清掃能降低甲狀腺乳頭狀癌（目前國內外研究中央區淋巴結與復發率的文章還沒有專門針對PTMC的）局部復發率，能提高生存率，能明顯降低血清甲狀腺球蛋白水平，增加術后甲狀腺球蛋白陰性患者比例，支持對甲狀腺乳頭狀癌患者實施選擇性中央區淋巴結清掃術；但中央區淋巴結清掃增加喉返神經損傷及永久性甲狀旁腺功能低下風險，復發患者再次手術清掃中央區淋巴結增加了甲狀旁腺功能低下和喉返神經損傷風險，因此，建議初次手術時清掃中央區淋巴結組織。2010年美國抗癌協會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）發布了第7版的甲狀腺癌TNM分期系統[17]，并指出年齡大于或等于45歲的甲狀腺癌患者，若出現中央區（Ⅵ區）淋巴結轉移，無論腫瘤大小（未出現腫瘤超出甲狀腺被膜）都屬于臨床Ⅲ期。可見頸部淋巴結轉移對甲狀腺癌預后具有重要影響，了解中央區淋巴結轉移情況對分化型甲狀腺癌的術后治療更為重要。
對于預防性中央區頸部淋巴結清掃的指征目前仍不明確。國內對于該術式也并無統一認識。歐美指南[18]對預防性中央區頸部淋巴結清掃多采取保守態度，但強調術前應常規對中央區淋巴結進行評估，如果考慮存在可疑的淋巴結或高危患者，術中充分利用冰凍行病理學分析，若為陽性則需行中央區頸部淋巴結清掃術；日本指南[19]卻認為，腫瘤是否轉移至Ⅵ區通過術前的影像學及病理學資料很難評估，一旦該區域復發，再手術可能帶來嚴重的并發癥而嚴重影響患者生存質量，故推薦預防性中央區頸部淋巴結清掃。
3 甲狀腺乳頭狀癌cN0期的診斷標準
目前臨床評價頸部淋巴結轉移狀況主要以CT和高分辨彩色二維超聲兩項檢查為主。甲狀腺乳頭狀癌淋巴結轉移CT大小診斷標準是：只要CT掃描發現氣管食管溝淋巴結即視為轉移，頸部其他區域淋巴結最大橫徑≥5 mm，縱隔淋巴結最大橫徑≥10 mm，其他指標有血供豐富，淋巴結囊性變、囊壁內乳頭狀結節，淋巴結鈣化。頸部轉移淋巴結高分辨彩色超聲主要表現為：頸側淋巴結直徑大于8 mm，氣管旁淋巴結直徑大于5 mm，橫/長徑≥0.5，皮髓質分界不清或髓質結構消失；與原發灶相似的砂粒樣鈣化或囊性變；皮質周圍血流豐富，伴或不伴淋巴結內血流豐富，動脈峰值流速及阻力指數均明顯增高。甲狀腺乳頭狀癌臨床cN0期的診斷標準為CT和B超沒有出現上述征象[20]。
4 cN0期PTMC的中央區淋巴結的處理
頸Ⅵ區（稱內臟周圍淋巴結，也稱中央區）為舌骨以下、無名動脈以上、頸總動脈內側、區域間的所有淋巴脂肪組織，即包括喉前、氣管前及氣管旁淋巴結。目前Ⅵ區淋巴結清掃術是甲狀旁腺損傷的風險因素已被廣泛認可[21]。上位和下位甲狀旁腺均位于Ⅵ區淋巴結清掃的范圍內，術中誤切甲狀旁腺和血運破壞是導致其功能損傷的常見原因。盡管中央區淋巴結清掃會增加術后并發癥，然而鑒于預防性淋巴結清掃可降低疾病復發率、延長患者生存期及明確疾病真實分期以更好地指導術后治療等優點，我們推薦，對于部分cN0期PTMC患者行甲狀腺切除的同時進行預防性中央區淋巴結清掃。
對分化型甲狀腺癌患者進行合理的風險分層對制定適當的治療措施、判斷預后等起到至關重要的作用[22]。目前包括AJCC的TNM分期、美國紐約紀念Sloan-Kettering癌癥中心（MSKCC）、全美甲狀腺癌協作治療研究組（NTCTCS）和MACIS（指轉移、年齡、完整切除、局部侵犯和大小）等評分系統多為術后的預后評分系統，其對術中是否進行預防性頸部淋巴結清掃的指導意義并不大[23]。美國內分泌外科醫師學會（American Association of Endocrine Surgeons，AAES）主席Shaha等[24]主張的分化型甲狀腺癌風險分層相對易于結合術前及術中情況完成評定，對指導具體手術方式更有意義，其將分化型甲狀腺癌主要分成低危、中危和高危3個風險層次：年齡< 45歲、腫瘤最大直徑< 4 cm、無腺外浸潤、良好病理亞型、無證據顯示遠處轉移者為低危組，年齡≥45歲、腫瘤最大直徑≥4 cm伴有腺外浸潤、不良病理亞型、或者存在遠處轉移者為高危組，< 45歲的不良亞型或者≥45歲的良好亞型者為中危組。基于Shaha等[24]的風險分層結果，對于低危、中危組的cN0期分化型甲狀腺癌患者，并不推薦常規行預防性頸部中央區淋巴結清掃，但強調應重視對中央區淋巴結的評估[25]。雖然Shaha等[24]的分層系統為決定手術的范圍起到了一定的指導作用，然而其并不是單獨適用于PTMC。近來有研究[26]依據braf基因的突變狀態聯合3個組織病理學特征（腫瘤的大體位置、腺內腫瘤的播散或多中心病灶、腫瘤的纖維化程度）對PTMC進行風險評估，該研究主要參照的評分公式為MPW=4×被膜下腫瘤+3×braf（+）+3×腺內腫瘤的播散或多中心病灶（+）+2×腫瘤的纖維化程度（2+），或參照粗略評分公式MPU=被膜下腫瘤+braf（+）+腺內腫瘤的播散或多中心病灶（+）+腫瘤的纖維化程度（2+），通過計算分數對PTMC進行風險評級。其中對于MPW≥12分或MPU≥4分的高危風險患者，臨床更應積極處理。
除了危險分層，目前對于影響cN0期PTMC中央區淋巴結轉移的危險因素也有了相關研究[27-29]。So等[30]對551例cN0期的PTMC進行預防性的中央區淋巴結清掃，結果發現，有37%的cN0期PTMC存在中央區淋巴結轉移，其中多因素分析結果顯示，男性、多發病灶和腺外浸潤是PTMC發生中央區淋巴結轉移的獨立預測因素。Vasileiadis等[31]研究發現，在多發病灶和腺外浸潤基礎上，腫瘤直徑> 5 mm也是PTMC中央區淋巴結轉移的獨立預測因素。然而Vasileiadis等[31]的研究因納入標準的患者例數太少（276例），其結論并未被多數研究者認可。同樣Zhang等[32]也對影響PTMC淋巴結轉移的因素進行了統計學分析，研究共納入1 066例PTMC患者，多因素分析結果顯示，有42.4%的PTMC患者的中央區頸部淋巴結發生轉移，其中中央區淋巴結轉移與男性、多發病灶、腺外浸潤、腫瘤直徑大于6 mm等因素有關；該研究另對腫瘤位置（甲狀腺上、中或下葉）與中央區淋巴結轉移的關系進行了比較，結果發現，位于甲狀腺下葉的病灶與上或中葉病灶相比，更容易發生中央區淋巴結轉移。
結合危險分層和影響頸淋巴結轉移的相關因素，我們認為預防性中央區頸部淋巴結清掃對于部分cN0期PTMC患者仍然是必要的。
5 cN0期PTMC的頸側區淋巴結的處理
對于cN0期PTMC患者的頸側區淋巴結的處理，除日本由于放射性碘的使用受到法律的嚴格限制以及其在治療甲狀腺乳頭狀癌淋巴結轉移方面的效果有限而傾向于行選擇性頸部淋巴結清掃外，歐美觀點已趨于一致，不主張直接行選擇性頸側部淋巴結清掃，可待臨床出現且被證實淋巴結轉移之后再行頸側區淋巴結清掃術[33-34]，其理由是大多數頸部復發患者再次手術可獲得成功控制，并不影響患者的生存率。對cN0期患者直接行選擇性頸部淋巴結清掃會明顯影響患者術后的外觀及生活質量。而國內指南[18, 35]中對清掃頸側區淋巴結的建議比較積極，提出對所有的分化型甲狀腺癌進行預防性清掃病灶同側頸側區淋巴結。
6 小結
隨著我國居民甲狀腺超聲體檢的普遍開展，PTMC的發病率及在其甲狀腺癌中的比例會越來越高。對于cN0期PTMC患者而言，隱匿性中央區淋巴結轉移率仍然較高。雖然PTMC患者總體預后好、死亡率低，但是術后一旦出現疾病復發，處理卻相當棘手。預防性中央區淋巴結清掃對于降低疾病復發率、延長無病生存期及明確疾病分期以指導術后治療至關重要[36-37]。臨床上應對高危或存在高風險淋巴結轉移的cN0期PTMC患者進行預防性的中央區淋巴結清掃。