引用本文： 匡潔, 楊衛平, 嚴佶祺, 馬迪, 陳皓, 彭承宏, 李宏為. 賁門周圍血管離斷術后門靜脈血栓形成的預測因素分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(11): 1305-1309. doi: 10.7507/1007-9424.20150342 復制
門靜脈血栓形成是門奇靜脈斷流術后圍手術期的主要并發癥之一。從近期來看，不完全性門靜脈血栓會使患者在術后出現持續性腹水、胸水，導致恢復延遲；完全性門靜脈血栓可以出現腸道缺血壞死，危及患者生命。從遠期來看，門靜脈主干血栓形成導致門靜脈管壁硬化、管腔狹窄，使門靜脈壓力升高加重消化道再出血的風險；同時，門靜脈主干血栓可能成為肝移植的反指征[1-3]。雖然斷流術后預防性使用抗凝治療能夠顯著降低形成門靜脈血栓的發生率[4-6]，但是，如何預測門靜脈血栓的發生這方面的相關研究不多。本研究回顧性總結了我院2014年1月至2015年6月期間因肝硬變門靜脈高壓癥行脾臟切除+賁門周圍血管離斷術（以下簡稱“離斷術”）治療的患者，分析術前1周內及術后第1 d可能預測門靜脈血栓的相關因素，以利于進行精準性抗凝治療。
1 資料與方法
1.1 一般資料
病例納入標準：納入2014年1月至2015年6月期間收治的肝硬變門靜脈高壓癥行離斷術的患者。病例排除標準：術前經過多普勒超聲儀或腹部CT證實已存在門靜脈系統血栓者；術中或術后肝臟病理證實肝硬變合并肝臟腫瘤者；術中或術后使用止血藥物者均不納入本研究。根據術后第7 d時的門靜脈多普勒超聲檢查門靜脈主干內是否有血栓形成分為血栓組和非血栓組。2組患者的手術方式均為離斷術。手術指征為肝硬變導致的脾功能亢進，同時伴有上消化道出血史，并經胃鏡證實存在中重度食管胃底靜脈曲張。
1.2 檢測指標及方法
檢測指標
所有患者在術前均使用Child-Pugh分級標準對肝臟功能進行評估。檢測手術前1周內及手術后第1 d的血常規、肝功能、彌散性血管內凝血7項凝血功能指標，包括部分活化凝血酶原時間、凝血酶原時間、國際標準化比率、凝血酶時間、纖維蛋白原、纖維蛋白降解產物、D-二聚體。術中測定切脾前及斷流術后的自由門靜脈壓力。手術前1周內及手術后第7 d采用多普勒超聲儀對門靜脈系統血流狀況進行監測，測定門靜脈的直徑、流速、流量以及門靜脈主干內有無血栓形成。
方法
自由門靜脈壓力測定是在術中經胃網膜右靜脈穿刺置入單腔深靜脈導管，放置深度為10 cm，與網膜組織妥善固定后通過導管連接麻醉監護儀上的壓力換能器，分別在切脾前及斷流后進行動態自由門靜脈壓力測定。
1.3 統計學方法
采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析，計量數據以均數±標準差（
2 結果
2.1 預測術后門靜脈血栓形成的單因素和多因素分析結果
本組共納入61例患者，其中血栓組25例，非血栓組36例。術后門靜脈主干血栓發生率為40.98%（25/61）。
2.1.1 單因素分析結果
術前血小板計數在血栓組中明顯低于非血栓組（P=0.006），術前部分活化凝血酶原時間（P=0.048）、凝血酶原時間（P=0.028）、國際標準化比率（P=0.029）在血栓組中明顯高于非血栓組，血栓組的術后纖維蛋白降解產物（P=0.002）和D-二聚體（P=0.014）明顯高于非血栓組，血栓組的門靜脈直徑比非血栓組大（P=0.050）。見表 1。
表1
血栓組和非血栓組影響離斷術后門靜脈血栓形成的相關預測因素分析結果
表2
影響離斷術后門靜脈血栓形成的logistic回歸分析結果
2.1.2 多因素logistic回歸分析結果
術前血小板計數（OR=0.966，95% CI為0.934～1.000，P=0.048）和術后纖維蛋白原降解產物（OR=1.055，95% CI為1.011～1.103，P=0.017）與術后門靜脈血栓形成顯著相關，對于預測術后門靜脈血栓形成有意義。
2.2 血小板及纖維蛋白降解產物的ROC曲線
我們通過術前血小板及術后纖維蛋白降解產物的頻數分布表繪制ROC曲線圖，見圖 1和圖 2。術前血小板的ROC曲線下面積為0.738（95% CI為0.612～0.865，P=0.002）、術后纖維蛋白降解產物的ROC曲線下面積為0.745（95% CI為0.618～0.872，P=0.001）。依據ROC曲線原理確定了離斷術后形成門靜脈血栓的術前血小板及術后纖維蛋白降解產物的臨界值，當術前血小板數量等于34.5×109/L時，診斷離斷術后形成門靜脈血栓的敏感度為80.6%，特異度為60.0%；術后纖維蛋白降解產物等于64.75 mg/L時，診斷離斷術后形成門靜脈血栓的敏感度為48.0%，特異度為91.7%。
圖1
術前血小板診斷離斷術后形成門靜脈血栓的ROC曲線??圖 2??術后纖維蛋白降解產物診斷離斷術后形成門靜
3 討論
肝硬變門靜脈高壓癥患者行離斷術是治療脾功能亢進、預防曲張靜脈再次破裂出血的有效手術方式，但術后門靜脈血栓形成是術后的常見并發癥之一，如果不及時治療，可能導致門靜脈血流減少，加重肝功能損害，管壁硬化帶來門靜脈壓力進一步增高，消化道再出血風險增加，影響手術效果。有文獻[7-9]報道，因肝硬變門靜脈高壓癥行離斷術后門靜脈血栓的發生率在35%左右。本研究中，離斷術后門靜脈主干血栓的發生率為40.98%，與我們以往的研究[10]結果一致。
由于門靜脈血栓形成受到諸多因素的影響，這也導致術后血栓形成的時間存在不確定性。Kawanaka等[7]的研究小組對25例肝硬變門靜脈高壓癥行脾切除術后的患者進行連續多普勒超聲檢測發現，9例形成門靜脈血栓者，探及血栓形成時間均為術后第7 d。Ikeda等[11]采用增強CT診斷離斷術后門靜脈血栓形成時間平均為術后6 d（3～11 d）。Romano等[12]的回顧性研究報道離斷術后門靜脈血栓診斷時間平均為10.7 d（4～27 d）。可見，術后門靜脈血栓形成時間多為術后14 d之內。因此，本研究選擇在術后第7 d時行多普勒超聲來觀察門靜脈血栓形成情況。
以往多關注門靜脈血栓形成的原因[10, 13-14]及抗凝治療的有效性[4-6, 15]，對于門靜脈血栓形成的預測報道不多。在肝硬變門靜脈高壓癥離斷術后排除使用凝血藥物的因素，形成門靜脈血栓的原因主要由門靜脈系血流動力學改變[10, 16-18]、肝硬變及手術本身帶來的凝血因子改變[7, 14, 19]及血小板變化這三大因素主導。本研究中心曾試圖通過動態超聲監測門靜脈血流動力學來第一時間診斷門靜脈血栓，但是由于患者術后腸道積氣、傷口疼痛所致檢測時配合欠佳及床旁超聲儀的分辨率問題使這一方法可行性不足。因此，我們尋求其他更加可行的方法能夠在術前或術后早期預測門靜脈血栓的發生，有利于針對性使用預防性抗凝治療。
在Zocco等[20]和Francoz等[1]的研究中均證實，在非手術肝硬變患者中，生理狀態下低血小板數量與門靜脈血栓形成有關。以往曾認為肝硬變門靜脈高壓癥患者脾切除術后血小板數量的增多是導致血栓形成的主要原因，但是近期的研究[13, 21]都顯示，術后血小板數量的變化在血栓組和非血栓組間差異并無統計學意義。在本研究中我們發現，血栓組患者術前血小板數量明顯低于非血栓組（P < 0.05），而術后第1 d時2組血小板數量比較差異無統計學意義（P > 0.05）。筆者分析其原因后認為，術前血小板低是由于脾功能亢進造成，脾功能亢進的程度又是由肝硬變所導致，因此可以認為，術前低血小板是肝纖維化、肝功能不全的間接反應，血小板數量被多項研究[22-23]作為預測肝硬變程度、食管曲張靜脈破裂的預測因素之一。肝臟纖維化、肝功能不全引起門靜脈壓力增高，門靜脈內血流減緩，凝血因子不平衡進一步導致血栓形成，這一結論需在更大樣本的研究中進一步驗證。
纖維蛋白降解產物是纖維蛋白或纖維蛋白原在纖溶酶的作用下被分解產生的降解產物的總稱，是綜合反映纖溶亢進的敏感指標。D-二聚體是纖維蛋白單體經活化因子Ⅶ交聯后再經纖溶酶水解所產生的一種特異性降解產物，是體內存在繼發性纖溶的特異指標。由于纖維蛋白降解產物反映了原發性纖溶和繼發性纖溶而D-二聚體只反映繼發性纖溶，因此，在以往的研究中認為，對門靜脈血栓的診治上D-二聚體針對性更強，受到更多的關注。Deng等[9]研究小組報道乙肝后肝硬變門靜脈高壓癥行手術治療術后第5 d的D-二聚體在2組間的差異有統計學意義，李大偉[24]報道在術后第7 d時組間的差異才有統計學意義，而術后第1 d時D-二聚體在以上兩項研究中血栓組和非血栓組間比較差異均無統計學意義。本研究中在單因素分析時，術后第1 d的D-二聚體在2組間差異有統計學意義，但在多因素分析時結果在2組間差異無統計學意義，這一結果與文獻中的研究結果一致，因此D-二聚體不能作為預測血栓形成的因素，只能對已發生的血栓具有診斷價值。本研究中術后第1 d時纖維蛋白降解產物值在血栓組明顯高于非血栓組（P=0.017）。手術過程中，由于組織切除、血管結扎等操作必然會發生出血、凝血與纖溶，因此，術后通常都會發生纖維蛋白降解產物及D-二聚體升高。但是，門靜脈血栓通常由脾切除后脾靜脈殘端形成血栓為起始，逐步延伸到門靜脈內，術后形成門靜脈血栓的患者在手術中脾靜脈內血栓即開始形成，并在術后逐漸蔓延至門靜脈主干，這可能是導致術后第1 d纖維蛋白降解產物明顯升高的原因。我們通過分析術前血小板及術后纖維蛋白降解產物ROC曲線，確定如果術前血小板數量< 34.5×109/L、術后第1 d纖維蛋白降解產物> 64.75 mg/L時，術后形成門靜脈血栓的風險可能顯著增加。因此，結合術前血小板及術后第1 d纖維蛋白降解產物數據，可能可以預測術后門靜脈血栓的發生，為臨床上進行預防性抗凝治療提供了一定的依據。
另外，據文獻[7, 19]報道，肝硬變患者體內與抗凝相關的蛋白S、蛋白C水平下降，抗凝血酶Ⅲ水平降低，再加上手術過程中可能大量消耗凝血因子，都與術后門靜脈血栓形成相關，但由于受到回顧性研究的局限，這些因素是否可以成為預測因素，尚待進一步研究。
綜上所述，肝硬變門靜脈高壓癥行離斷術的患者，可以通過檢測術前血小板數量及術后第1 d纖維蛋白降解產物值來預測離斷術后門靜脈血栓的發生風險。對于門靜脈血栓形成高風險者，術后早期進行抗凝治療可能會預防及減少血栓形成發生的幾率。
門靜脈血栓形成是門奇靜脈斷流術后圍手術期的主要并發癥之一。從近期來看，不完全性門靜脈血栓會使患者在術后出現持續性腹水、胸水，導致恢復延遲；完全性門靜脈血栓可以出現腸道缺血壞死，危及患者生命。從遠期來看，門靜脈主干血栓形成導致門靜脈管壁硬化、管腔狹窄，使門靜脈壓力升高加重消化道再出血的風險；同時，門靜脈主干血栓可能成為肝移植的反指征[1-3]。雖然斷流術后預防性使用抗凝治療能夠顯著降低形成門靜脈血栓的發生率[4-6]，但是，如何預測門靜脈血栓的發生這方面的相關研究不多。本研究回顧性總結了我院2014年1月至2015年6月期間因肝硬變門靜脈高壓癥行脾臟切除+賁門周圍血管離斷術（以下簡稱“離斷術”）治療的患者，分析術前1周內及術后第1 d可能預測門靜脈血栓的相關因素，以利于進行精準性抗凝治療。
1 資料與方法
1.1 一般資料
病例納入標準：納入2014年1月至2015年6月期間收治的肝硬變門靜脈高壓癥行離斷術的患者。病例排除標準：術前經過多普勒超聲儀或腹部CT證實已存在門靜脈系統血栓者；術中或術后肝臟病理證實肝硬變合并肝臟腫瘤者；術中或術后使用止血藥物者均不納入本研究。根據術后第7 d時的門靜脈多普勒超聲檢查門靜脈主干內是否有血栓形成分為血栓組和非血栓組。2組患者的手術方式均為離斷術。手術指征為肝硬變導致的脾功能亢進，同時伴有上消化道出血史，并經胃鏡證實存在中重度食管胃底靜脈曲張。
1.2 檢測指標及方法
檢測指標
所有患者在術前均使用Child-Pugh分級標準對肝臟功能進行評估。檢測手術前1周內及手術后第1 d的血常規、肝功能、彌散性血管內凝血7項凝血功能指標，包括部分活化凝血酶原時間、凝血酶原時間、國際標準化比率、凝血酶時間、纖維蛋白原、纖維蛋白降解產物、D-二聚體。術中測定切脾前及斷流術后的自由門靜脈壓力。手術前1周內及手術后第7 d采用多普勒超聲儀對門靜脈系統血流狀況進行監測，測定門靜脈的直徑、流速、流量以及門靜脈主干內有無血栓形成。
方法
自由門靜脈壓力測定是在術中經胃網膜右靜脈穿刺置入單腔深靜脈導管，放置深度為10 cm，與網膜組織妥善固定后通過導管連接麻醉監護儀上的壓力換能器，分別在切脾前及斷流后進行動態自由門靜脈壓力測定。
1.3 統計學方法
采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析，計量數據以均數±標準差（
2 結果
2.1 預測術后門靜脈血栓形成的單因素和多因素分析結果
本組共納入61例患者，其中血栓組25例，非血栓組36例。術后門靜脈主干血栓發生率為40.98%（25/61）。
2.1.1 單因素分析結果
術前血小板計數在血栓組中明顯低于非血栓組（P=0.006），術前部分活化凝血酶原時間（P=0.048）、凝血酶原時間（P=0.028）、國際標準化比率（P=0.029）在血栓組中明顯高于非血栓組，血栓組的術后纖維蛋白降解產物（P=0.002）和D-二聚體（P=0.014）明顯高于非血栓組，血栓組的門靜脈直徑比非血栓組大（P=0.050）。見表 1。
表1
血栓組和非血栓組影響離斷術后門靜脈血栓形成的相關預測因素分析結果
表2
影響離斷術后門靜脈血栓形成的logistic回歸分析結果
2.1.2 多因素logistic回歸分析結果
術前血小板計數（OR=0.966，95% CI為0.934～1.000，P=0.048）和術后纖維蛋白原降解產物（OR=1.055，95% CI為1.011～1.103，P=0.017）與術后門靜脈血栓形成顯著相關，對于預測術后門靜脈血栓形成有意義。
2.2 血小板及纖維蛋白降解產物的ROC曲線
我們通過術前血小板及術后纖維蛋白降解產物的頻數分布表繪制ROC曲線圖，見圖 1和圖 2。術前血小板的ROC曲線下面積為0.738（95% CI為0.612～0.865，P=0.002）、術后纖維蛋白降解產物的ROC曲線下面積為0.745（95% CI為0.618～0.872，P=0.001）。依據ROC曲線原理確定了離斷術后形成門靜脈血栓的術前血小板及術后纖維蛋白降解產物的臨界值，當術前血小板數量等于34.5×109/L時，診斷離斷術后形成門靜脈血栓的敏感度為80.6%，特異度為60.0%；術后纖維蛋白降解產物等于64.75 mg/L時，診斷離斷術后形成門靜脈血栓的敏感度為48.0%，特異度為91.7%。
圖1
術前血小板診斷離斷術后形成門靜脈血栓的ROC曲線??圖 2??術后纖維蛋白降解產物診斷離斷術后形成門靜
3 討論
肝硬變門靜脈高壓癥患者行離斷術是治療脾功能亢進、預防曲張靜脈再次破裂出血的有效手術方式，但術后門靜脈血栓形成是術后的常見并發癥之一，如果不及時治療，可能導致門靜脈血流減少，加重肝功能損害，管壁硬化帶來門靜脈壓力進一步增高，消化道再出血風險增加，影響手術效果。有文獻[7-9]報道，因肝硬變門靜脈高壓癥行離斷術后門靜脈血栓的發生率在35%左右。本研究中，離斷術后門靜脈主干血栓的發生率為40.98%，與我們以往的研究[10]結果一致。
由于門靜脈血栓形成受到諸多因素的影響，這也導致術后血栓形成的時間存在不確定性。Kawanaka等[7]的研究小組對25例肝硬變門靜脈高壓癥行脾切除術后的患者進行連續多普勒超聲檢測發現，9例形成門靜脈血栓者，探及血栓形成時間均為術后第7 d。Ikeda等[11]采用增強CT診斷離斷術后門靜脈血栓形成時間平均為術后6 d（3～11 d）。Romano等[12]的回顧性研究報道離斷術后門靜脈血栓診斷時間平均為10.7 d（4～27 d）。可見，術后門靜脈血栓形成時間多為術后14 d之內。因此，本研究選擇在術后第7 d時行多普勒超聲來觀察門靜脈血栓形成情況。
以往多關注門靜脈血栓形成的原因[10, 13-14]及抗凝治療的有效性[4-6, 15]，對于門靜脈血栓形成的預測報道不多。在肝硬變門靜脈高壓癥離斷術后排除使用凝血藥物的因素，形成門靜脈血栓的原因主要由門靜脈系血流動力學改變[10, 16-18]、肝硬變及手術本身帶來的凝血因子改變[7, 14, 19]及血小板變化這三大因素主導。本研究中心曾試圖通過動態超聲監測門靜脈血流動力學來第一時間診斷門靜脈血栓，但是由于患者術后腸道積氣、傷口疼痛所致檢測時配合欠佳及床旁超聲儀的分辨率問題使這一方法可行性不足。因此，我們尋求其他更加可行的方法能夠在術前或術后早期預測門靜脈血栓的發生，有利于針對性使用預防性抗凝治療。
在Zocco等[20]和Francoz等[1]的研究中均證實，在非手術肝硬變患者中，生理狀態下低血小板數量與門靜脈血栓形成有關。以往曾認為肝硬變門靜脈高壓癥患者脾切除術后血小板數量的增多是導致血栓形成的主要原因，但是近期的研究[13, 21]都顯示，術后血小板數量的變化在血栓組和非血栓組間差異并無統計學意義。在本研究中我們發現，血栓組患者術前血小板數量明顯低于非血栓組（P < 0.05），而術后第1 d時2組血小板數量比較差異無統計學意義（P > 0.05）。筆者分析其原因后認為，術前血小板低是由于脾功能亢進造成，脾功能亢進的程度又是由肝硬變所導致，因此可以認為，術前低血小板是肝纖維化、肝功能不全的間接反應，血小板數量被多項研究[22-23]作為預測肝硬變程度、食管曲張靜脈破裂的預測因素之一。肝臟纖維化、肝功能不全引起門靜脈壓力增高，門靜脈內血流減緩，凝血因子不平衡進一步導致血栓形成，這一結論需在更大樣本的研究中進一步驗證。
纖維蛋白降解產物是纖維蛋白或纖維蛋白原在纖溶酶的作用下被分解產生的降解產物的總稱，是綜合反映纖溶亢進的敏感指標。D-二聚體是纖維蛋白單體經活化因子Ⅶ交聯后再經纖溶酶水解所產生的一種特異性降解產物，是體內存在繼發性纖溶的特異指標。由于纖維蛋白降解產物反映了原發性纖溶和繼發性纖溶而D-二聚體只反映繼發性纖溶，因此，在以往的研究中認為，對門靜脈血栓的診治上D-二聚體針對性更強，受到更多的關注。Deng等[9]研究小組報道乙肝后肝硬變門靜脈高壓癥行手術治療術后第5 d的D-二聚體在2組間的差異有統計學意義，李大偉[24]報道在術后第7 d時組間的差異才有統計學意義，而術后第1 d時D-二聚體在以上兩項研究中血栓組和非血栓組間比較差異均無統計學意義。本研究中在單因素分析時，術后第1 d的D-二聚體在2組間差異有統計學意義，但在多因素分析時結果在2組間差異無統計學意義，這一結果與文獻中的研究結果一致，因此D-二聚體不能作為預測血栓形成的因素，只能對已發生的血栓具有診斷價值。本研究中術后第1 d時纖維蛋白降解產物值在血栓組明顯高于非血栓組（P=0.017）。手術過程中，由于組織切除、血管結扎等操作必然會發生出血、凝血與纖溶，因此，術后通常都會發生纖維蛋白降解產物及D-二聚體升高。但是，門靜脈血栓通常由脾切除后脾靜脈殘端形成血栓為起始，逐步延伸到門靜脈內，術后形成門靜脈血栓的患者在手術中脾靜脈內血栓即開始形成，并在術后逐漸蔓延至門靜脈主干，這可能是導致術后第1 d纖維蛋白降解產物明顯升高的原因。我們通過分析術前血小板及術后纖維蛋白降解產物ROC曲線，確定如果術前血小板數量< 34.5×109/L、術后第1 d纖維蛋白降解產物> 64.75 mg/L時，術后形成門靜脈血栓的風險可能顯著增加。因此，結合術前血小板及術后第1 d纖維蛋白降解產物數據，可能可以預測術后門靜脈血栓的發生，為臨床上進行預防性抗凝治療提供了一定的依據。
另外，據文獻[7, 19]報道，肝硬變患者體內與抗凝相關的蛋白S、蛋白C水平下降，抗凝血酶Ⅲ水平降低，再加上手術過程中可能大量消耗凝血因子，都與術后門靜脈血栓形成相關，但由于受到回顧性研究的局限，這些因素是否可以成為預測因素，尚待進一步研究。
綜上所述，肝硬變門靜脈高壓癥行離斷術的患者，可以通過檢測術前血小板數量及術后第1 d纖維蛋白降解產物值來預測離斷術后門靜脈血栓的發生風險。對于門靜脈血栓形成高風險者，術后早期進行抗凝治療可能會預防及減少血栓形成發生的幾率。
