引用本文： 鄭樹森, 俞軍, 張武. 肝移植治療門靜脈高壓癥. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(11): 1293-1295. doi: 10.7507/1007-9424.20150338 復制
門靜脈高壓癥是終末期肝病的必然發展結果。伴隨著肝臟功能進入失代償期，門靜脈高壓癥所導致的風險顯著增加，甚至超過原發疾病而成為患者的主要致死原因，它所導致的食管胃底曲張靜脈破裂出血死亡率可達15%～20% [1]。國外最早在1840年報道曲張靜脈出血，并于1900年明確了曲張靜脈破裂出血與肝硬變的關系[2]。近年來，針對門靜脈高壓癥的各種治療方法發展迅速，涌現了賁門周圍血管斷流手術、門靜脈-腔靜脈系統分流術、藥物、內鏡、介入血管栓塞等多種治療方法，改善了門靜脈高壓癥患者的生活質量及生存預期[3-5]。但由于上述各項治療方法共同存在的先天短板，即不能徹底解決引起門靜脈高壓癥的根本原因即肝硬變的問題，故對于嚴重失代償期的門靜脈高壓癥患者往往束手無策。1963年，Starzl成功施行了第1例人體原位肝移植，隨后肝移植事業在全世界范圍內迅速推廣發展，很快成為治療終末期肝病最有效的治療方法。與其他門靜脈高壓癥治療手段相比，肝移植是唯一能“標本兼治”且“療效出眾”的治療手段，可以徹底去除產生門靜脈高壓的根本病因，不僅可以使患者肝臟的正常血流動力學得到恢復，同時也可以恢復肝臟的正常生理功能，因而其療效異常顯著。早在20世紀80年代末，Iwatsuki等[6]報道肝硬變Child C級合并消化道曲張靜脈破裂出血患者采用非肝移植治療，5年生存率僅為25%，而接受肝移植治療患者其5年生存率可達70%～75%。現就肝移植治療門靜脈高壓癥的適應證、手術時機、禁忌證和特殊情況的處理展開闡述。
1 肝移植治療門靜脈高壓癥的適應證及手術時機的選擇
肝移植治療門靜脈高壓癥的適應證及手術時機的選擇是肝臟內、外科臨床研究的重要課題。門靜脈高壓癥所導致的潛在致命并發癥、供肝器官短缺以及肝移植手術時機三者之間關系的處理始終困擾著臨床醫生。文獻[7]報道，針對肝硬變門靜脈高壓癥患者，不論是否存在出血，肝移植都是值得考慮的治療方案。但Bismuth等[8]所領導的大宗病例研究認為，曲張靜脈出血本身、肝功能衰竭的程度、還有治療方法的選擇對肝移植術后的預后并無不良影響。浙江大學附屬第一醫院移植中心數據[9]分析認為，對于肝功能尚處于代償期內而有出血病史的肝硬變門靜脈高壓癥患者，可以采用分步治療方案，常規手術、藥物、內鏡介入等方法可作為肝移植手術的過渡舉措，從而將有限的供肝資源留給末期危重肝功能衰竭患者。結合文獻[10]，肝移植治療門靜脈高壓癥的適應證包括以下內容：①反復發生消化道大出血，常規手術及保守治療療效不佳者；②反復發生肝性腦病；③無法糾正的凝血功能障礙；④頑固性腹水、頑固性瘙癢等經內科治療不能控制者；⑤肝肺綜合征等門靜脈高壓癥導致的肺部特殊合并癥等；⑥肝硬變背景下肝癌，符合肝癌肝移植患者入選標準——杭州標準。肝移植治療門靜脈高壓癥的手術時機選擇至關重要，正確的時機選擇正確的治療方法具有決定性意義。臨床醫生應遵循將稀缺的供肝資源應用至最迫切需要的受者為指導原則及行動方向，嚴格按照肝移植治療門靜脈高壓癥的適應證，在合適的時機科學安排肝移植手術。
2 肝移植治療門靜脈高壓癥的禁忌證
肝移植是治療門靜脈高壓癥標本兼治的最有效方法，同時也是難度系數最高和風險最大的手術之一，因此術前對移植受者進行全面評估和充分準備是手術成功的重要保障。肝移植同時又是一項高投入的系統工程，所付出的各方面成本高，禁忌證的評估在術前全面評估中尤顯得至關重要。結合文獻[10]我們制定了肝移植治療門靜脈高壓癥的禁忌證，包括以下內容：①患有嚴重心、肺、腦、腎等重要臟器器質性病變患者，可聯合臟器移植者除外；②肝外存在難以根治的惡性腫瘤；③存在難以控制的全身感染，包括細菌、真菌、病毒感染等；④難以戒除的酗酒或吸毒者；⑤難以控制的心理疾病或精神疾病；⑥對肝移植治療順應性差或主觀上拒絕肝移植治療者；⑦門靜脈系統廣泛海綿樣變性，喪失與供肝門靜脈吻合的入肝血管條件者(相對手術禁忌)[10]。
3 肝移植處理門靜脈高壓癥肺部特殊合并癥
3.1 肝肺綜合征
在所有與門靜脈高壓相關的特異性肺部合并癥中，肝肺綜合征最為常見，發生率為5%～30% [11]。研究[12]顯示，肝肺綜合征的病理生理基礎是肺內血管擴張，包括彌漫性和局限性的肺毛細血管擴張，導致靜脈血流經肺循環時氧合障礙，部分患者臨床表現為嚴重的低氧血癥。在肝肺綜合征的治療選擇上目前尚無明確有效的藥物治療方案，肝移植是肝肺綜合征唯一有效的治療手段。文獻[13-15]報道，術前嚴重低氧血癥的肝肺綜合征病例，經肝移植治療后，低氧血癥完全緩解或顯著改善的比例可達85%。但在評估肝肺綜合征患者的肝移植手術時機時，必須考慮到肝肺綜合征的嚴重程度和肝硬變門靜脈高壓疾病進展的不一致性，即嚴重的肝肺綜合征患者其肝功能Child-Pugh分級為A級、B級或C級的可能[16]。2007年，美國器官共享聯合網絡（UNOS）建議對初次申請肝移植的重度肝肺綜合征患者〔動脈血氧分壓< 60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〕賦予終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）基礎評分值22分，且每隔3個月評估后可再次增加分值。Iyer等[17]報道，在未應用MELD評分標準分配器官前，肝肺綜合征肝移植受者5年生存率為67%，而在應用MELD評分標準分配器官時代，肝肺綜合征肝移植受者5年生存率為88%，其生存率與非肝肺綜合征的肝移植效果相當。回顧分析UNOS數據[18]，應用MELD評分系統充分評估移植指征后，有選擇性地對極重度肝肺綜合征患者行肝移植手術，結果顯示其并未對患者生存率產生影響。以上數據顯示，肝肺綜合征是目前肝移植的標準適應證，手術時機可參考UNOS經驗采用MELD評分系統分配器官，并適當優先給予肝肺綜合征患者的移植機會。
3.2 門肺高壓癥
門靜脈高壓癥肺部特殊合并癥還包括門肺高壓癥，表現為肺動脈高壓，其在門靜脈高壓癥患者中的發生率為5.3%～8.5% [19]。該特殊合并癥由歐洲呼吸協會/美國共識組在2004年所定義，通過右心導管檢測血流動力學參數而診斷，診斷標準為門靜脈高壓癥患者平均肺動脈壓> 25 mm Hg、肺動脈楔壓< 15 mm Hg以及肺血管阻力> 240 dyn/s/cm-5 [20]。目前門肺高壓癥病理生理學基礎尚不明確，高危因素包括自身免疫性肝炎和女性性別[21]。同肝肺綜合征一樣，門肺高壓癥的嚴重程度與肝硬變門靜脈高壓疾病進展存在不一致性，故在評估此類患者肝移植的手術時機時需酌情考慮其疾病特殊性。對于平均肺動脈壓≥35 mm Hg的門肺高壓癥患者，經擴血管治療后，平均肺動脈壓< 35 mm Hg，肺血管阻力< 400 dyn/s/cm-5，UNOS現行的肝移植分配政策將賦予該類患者MELD基礎評分值22分，且每隔3個月評估后可再次增加分值。回顧性研究[22]分析認為，中重度（平均肺動脈壓> 35 mm Hg）門肺高壓癥患者接受肝移植使得肝移植總體死亡率增加，而平均肺動脈壓> 50 mm Hg的門肺高壓癥患者是肝移植的禁忌證，該類患者接受肝移植，其圍手術期死亡率達到100%。復習文獻[23]及結合浙江大學附屬第一醫院肝移植治療門肺高壓癥的經驗，筆者認為中重度（平均肺動脈壓> 35 mm Hg）門肺高壓癥是肝移植手術的相對適應證，行移植手術需滿足以下條件：門肺高壓癥患者對擴血管藥物治療反應良好，經治療后平均肺動脈壓< 35 mm Hg和肺血管阻力< 400 dyn/s/cm-5。
3.3 肝性胸水
肝硬變門靜脈高壓癥患者在無心肺疾病的基礎上出現滲出性胸腔積液即為肝性胸水。文獻[24]報道，肝性胸水在肝硬變門靜脈高壓癥患者的發生率為5%～10%，發生的可能原因包括膈肌缺陷及胸膜腔內壓，導致腹水滲入胸膜腔。肝性胸水的出現意味著肝硬變進入失代償期，具有明確的肝移植指征，且肝性胸水對肝移植治療反應良好，肝移植術后大部分肝性胸水可消失[25]。肝性胸水在等待肝源的過程中，內科保守治療可參考肝硬變患者腹水的管理治療。
D’Amico等[26]報道了一項時間跨度為25年的研究，將肝硬變的發展分為5期，1～4期的5年疾病進展率分別為34.5%、42%、65%和78%，1～5期的5年死亡率分別為1.5%、10%、20%、30%和88%。從該數據可以看出，處于肝硬變失代償期的門靜脈高壓癥患者疾病進展速度及死亡率顯著提高，故在實際臨床工作中，移植科醫生需嚴格把握移植指征及手術時機，將珍貴的供肝資源應用至最迫切需要的受者身上。
門靜脈高壓癥是終末期肝病的必然發展結果。伴隨著肝臟功能進入失代償期，門靜脈高壓癥所導致的風險顯著增加，甚至超過原發疾病而成為患者的主要致死原因，它所導致的食管胃底曲張靜脈破裂出血死亡率可達15%～20% [1]。國外最早在1840年報道曲張靜脈出血，并于1900年明確了曲張靜脈破裂出血與肝硬變的關系[2]。近年來，針對門靜脈高壓癥的各種治療方法發展迅速，涌現了賁門周圍血管斷流手術、門靜脈-腔靜脈系統分流術、藥物、內鏡、介入血管栓塞等多種治療方法，改善了門靜脈高壓癥患者的生活質量及生存預期[3-5]。但由于上述各項治療方法共同存在的先天短板，即不能徹底解決引起門靜脈高壓癥的根本原因即肝硬變的問題，故對于嚴重失代償期的門靜脈高壓癥患者往往束手無策。1963年，Starzl成功施行了第1例人體原位肝移植，隨后肝移植事業在全世界范圍內迅速推廣發展，很快成為治療終末期肝病最有效的治療方法。與其他門靜脈高壓癥治療手段相比，肝移植是唯一能“標本兼治”且“療效出眾”的治療手段，可以徹底去除產生門靜脈高壓的根本病因，不僅可以使患者肝臟的正常血流動力學得到恢復，同時也可以恢復肝臟的正常生理功能，因而其療效異常顯著。早在20世紀80年代末，Iwatsuki等[6]報道肝硬變Child C級合并消化道曲張靜脈破裂出血患者采用非肝移植治療，5年生存率僅為25%，而接受肝移植治療患者其5年生存率可達70%～75%。現就肝移植治療門靜脈高壓癥的適應證、手術時機、禁忌證和特殊情況的處理展開闡述。
1 肝移植治療門靜脈高壓癥的適應證及手術時機的選擇
肝移植治療門靜脈高壓癥的適應證及手術時機的選擇是肝臟內、外科臨床研究的重要課題。門靜脈高壓癥所導致的潛在致命并發癥、供肝器官短缺以及肝移植手術時機三者之間關系的處理始終困擾著臨床醫生。文獻[7]報道，針對肝硬變門靜脈高壓癥患者，不論是否存在出血，肝移植都是值得考慮的治療方案。但Bismuth等[8]所領導的大宗病例研究認為，曲張靜脈出血本身、肝功能衰竭的程度、還有治療方法的選擇對肝移植術后的預后并無不良影響。浙江大學附屬第一醫院移植中心數據[9]分析認為，對于肝功能尚處于代償期內而有出血病史的肝硬變門靜脈高壓癥患者，可以采用分步治療方案，常規手術、藥物、內鏡介入等方法可作為肝移植手術的過渡舉措，從而將有限的供肝資源留給末期危重肝功能衰竭患者。結合文獻[10]，肝移植治療門靜脈高壓癥的適應證包括以下內容：①反復發生消化道大出血，常規手術及保守治療療效不佳者；②反復發生肝性腦病；③無法糾正的凝血功能障礙；④頑固性腹水、頑固性瘙癢等經內科治療不能控制者；⑤肝肺綜合征等門靜脈高壓癥導致的肺部特殊合并癥等；⑥肝硬變背景下肝癌，符合肝癌肝移植患者入選標準——杭州標準。肝移植治療門靜脈高壓癥的手術時機選擇至關重要，正確的時機選擇正確的治療方法具有決定性意義。臨床醫生應遵循將稀缺的供肝資源應用至最迫切需要的受者為指導原則及行動方向，嚴格按照肝移植治療門靜脈高壓癥的適應證，在合適的時機科學安排肝移植手術。
2 肝移植治療門靜脈高壓癥的禁忌證
肝移植是治療門靜脈高壓癥標本兼治的最有效方法，同時也是難度系數最高和風險最大的手術之一，因此術前對移植受者進行全面評估和充分準備是手術成功的重要保障。肝移植同時又是一項高投入的系統工程，所付出的各方面成本高，禁忌證的評估在術前全面評估中尤顯得至關重要。結合文獻[10]我們制定了肝移植治療門靜脈高壓癥的禁忌證，包括以下內容：①患有嚴重心、肺、腦、腎等重要臟器器質性病變患者，可聯合臟器移植者除外；②肝外存在難以根治的惡性腫瘤；③存在難以控制的全身感染，包括細菌、真菌、病毒感染等；④難以戒除的酗酒或吸毒者；⑤難以控制的心理疾病或精神疾病；⑥對肝移植治療順應性差或主觀上拒絕肝移植治療者；⑦門靜脈系統廣泛海綿樣變性，喪失與供肝門靜脈吻合的入肝血管條件者(相對手術禁忌)[10]。
3 肝移植處理門靜脈高壓癥肺部特殊合并癥
3.1 肝肺綜合征
在所有與門靜脈高壓相關的特異性肺部合并癥中，肝肺綜合征最為常見，發生率為5%～30% [11]。研究[12]顯示，肝肺綜合征的病理生理基礎是肺內血管擴張，包括彌漫性和局限性的肺毛細血管擴張，導致靜脈血流經肺循環時氧合障礙，部分患者臨床表現為嚴重的低氧血癥。在肝肺綜合征的治療選擇上目前尚無明確有效的藥物治療方案，肝移植是肝肺綜合征唯一有效的治療手段。文獻[13-15]報道，術前嚴重低氧血癥的肝肺綜合征病例，經肝移植治療后，低氧血癥完全緩解或顯著改善的比例可達85%。但在評估肝肺綜合征患者的肝移植手術時機時，必須考慮到肝肺綜合征的嚴重程度和肝硬變門靜脈高壓疾病進展的不一致性，即嚴重的肝肺綜合征患者其肝功能Child-Pugh分級為A級、B級或C級的可能[16]。2007年，美國器官共享聯合網絡（UNOS）建議對初次申請肝移植的重度肝肺綜合征患者〔動脈血氧分壓< 60 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〕賦予終末期肝病模型（model for end-stage liver disease，MELD）基礎評分值22分，且每隔3個月評估后可再次增加分值。Iyer等[17]報道，在未應用MELD評分標準分配器官前，肝肺綜合征肝移植受者5年生存率為67%，而在應用MELD評分標準分配器官時代，肝肺綜合征肝移植受者5年生存率為88%，其生存率與非肝肺綜合征的肝移植效果相當。回顧分析UNOS數據[18]，應用MELD評分系統充分評估移植指征后，有選擇性地對極重度肝肺綜合征患者行肝移植手術，結果顯示其并未對患者生存率產生影響。以上數據顯示，肝肺綜合征是目前肝移植的標準適應證，手術時機可參考UNOS經驗采用MELD評分系統分配器官，并適當優先給予肝肺綜合征患者的移植機會。
3.2 門肺高壓癥
門靜脈高壓癥肺部特殊合并癥還包括門肺高壓癥，表現為肺動脈高壓，其在門靜脈高壓癥患者中的發生率為5.3%～8.5% [19]。該特殊合并癥由歐洲呼吸協會/美國共識組在2004年所定義，通過右心導管檢測血流動力學參數而診斷，診斷標準為門靜脈高壓癥患者平均肺動脈壓> 25 mm Hg、肺動脈楔壓< 15 mm Hg以及肺血管阻力> 240 dyn/s/cm-5 [20]。目前門肺高壓癥病理生理學基礎尚不明確，高危因素包括自身免疫性肝炎和女性性別[21]。同肝肺綜合征一樣，門肺高壓癥的嚴重程度與肝硬變門靜脈高壓疾病進展存在不一致性，故在評估此類患者肝移植的手術時機時需酌情考慮其疾病特殊性。對于平均肺動脈壓≥35 mm Hg的門肺高壓癥患者，經擴血管治療后，平均肺動脈壓< 35 mm Hg，肺血管阻力< 400 dyn/s/cm-5，UNOS現行的肝移植分配政策將賦予該類患者MELD基礎評分值22分，且每隔3個月評估后可再次增加分值。回顧性研究[22]分析認為，中重度（平均肺動脈壓> 35 mm Hg）門肺高壓癥患者接受肝移植使得肝移植總體死亡率增加，而平均肺動脈壓> 50 mm Hg的門肺高壓癥患者是肝移植的禁忌證，該類患者接受肝移植，其圍手術期死亡率達到100%。復習文獻[23]及結合浙江大學附屬第一醫院肝移植治療門肺高壓癥的經驗，筆者認為中重度（平均肺動脈壓> 35 mm Hg）門肺高壓癥是肝移植手術的相對適應證，行移植手術需滿足以下條件：門肺高壓癥患者對擴血管藥物治療反應良好，經治療后平均肺動脈壓< 35 mm Hg和肺血管阻力< 400 dyn/s/cm-5。
3.3 肝性胸水
肝硬變門靜脈高壓癥患者在無心肺疾病的基礎上出現滲出性胸腔積液即為肝性胸水。文獻[24]報道，肝性胸水在肝硬變門靜脈高壓癥患者的發生率為5%～10%，發生的可能原因包括膈肌缺陷及胸膜腔內壓，導致腹水滲入胸膜腔。肝性胸水的出現意味著肝硬變進入失代償期，具有明確的肝移植指征，且肝性胸水對肝移植治療反應良好，肝移植術后大部分肝性胸水可消失[25]。肝性胸水在等待肝源的過程中，內科保守治療可參考肝硬變患者腹水的管理治療。
D’Amico等[26]報道了一項時間跨度為25年的研究，將肝硬變的發展分為5期，1～4期的5年疾病進展率分別為34.5%、42%、65%和78%，1～5期的5年死亡率分別為1.5%、10%、20%、30%和88%。從該數據可以看出，處于肝硬變失代償期的門靜脈高壓癥患者疾病進展速度及死亡率顯著提高，故在實際臨床工作中，移植科醫生需嚴格把握移植指征及手術時機，將珍貴的供肝資源應用至最迫切需要的受者身上。