引用本文： 胡悅, 孫超, 地力木拉提·艾斯木吐拉, 欒梅香. 甲狀腺功能異常與乳腺良惡性腫瘤關系探討. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(10): 1240-1243. doi: 10.7507/1007-9424.20150320 復制
乳腺癌是最常見的上皮腫瘤之一，嚴重危害女性生理健康。據統計[1]，乳腺癌的發病率和死亡率在居女性各種惡性腫瘤之首，在全球范圍內每年約有120萬人患病，50萬人因此死亡。預計2030年我國女性乳腺癌發病數可達到23.4萬例，發病數上升幅度比2008年增長31.15%，因乳腺癌死亡7.0萬例，死亡數上升幅度達47.94% [2]。乳腺癌發病率之高，使之日益成為學者們研究的對象。近年來有人[3]提出，甲狀腺素可與E2共享一個信號通路，調控乳腺癌細胞的生長；還有人[4]提出，乳腺癌的風險會隨血清中甲狀腺特異性抗體的存在而增高, 甲狀腺特異性抗體可能為乳腺癌預后的評估以及治療提供依據。本研究就反映甲狀腺功能的7個指標在良惡性乳腺腫瘤患者及正常對照者的水平進行了對比分析，旨在探討甲狀腺功能異常與乳腺癌的關系。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇2013年10月1日至2014年5月1日期間筆者所在醫院行乳腺手術的女性患者650例，其中乳腺惡性腫瘤患者87例，乳腺良性腫瘤患者563例，年齡分別為（49.5±10.627）歲和（39.45±11.387）歲；同時選取同期在筆者所在醫院門診體檢中心行全身體檢且未罹患乳腺疾病及相關惡性腫瘤的女性健康體檢者123例作為正常對照，年齡為（49.07±13.166）歲。3組均排除已知患有甲狀腺疾病行手術或藥物治療者。
1.2 檢測指標及方法
所有受試者均于術前1～3 d或體檢日清晨抽取空腹外周靜脈血3～4 mL，要求血液標本無脂血和溶血。本研究采用羅氏全自動電化學發光免疫分析儀（羅氏診斷產品上海有限公司）及其配套試劑盒檢測游離三碘甲腺原氨酸（free iodine three original acid，FT3）、三碘甲腺原氨酸（three iodine original acid，T3）、甲狀腺素（thyroxine，T4）、游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）、促甲狀腺素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyrog-lobulin antibodies，Anti-TG）和抗甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-thyroid peroxidase antibody，Anti-TPO）7項指標。雌激素受體(estrogen receptor，ER）及孕激素受體（progesterone receptor，PR）采用免疫組化法（immunohistochemistry，IHC）測定。人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）采用IHC或熒光免疫雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）檢測，Her-2（+++）確認為Her-2陽性，Her-2（-）及Her-2（+）示為Her-2陰性；Her-2（++）者再行熒光免疫雜交（FISH）檢測，FISH（-）確認為Her-2表達陰性，FISH（+）視為Her-2表達陽性。
1.3 統計學方法
采用SPSS 17.0軟件包進行統計學分析。所測參數用均數±標準差（
2 結果
2.1 3組受檢者T3、T4、FT3、FT4及TSH檢測結果
結果見表 1和表 2。由表 1、2可見，乳腺惡性腫瘤患者的T3和T4值雖在正常范圍，但均低于乳腺良性腫瘤組和正常對照組（P < 0.05），其余指標3組間比較差異均無統計學意義（P > 0.05）。
表1
3組受檢者血清T3、T4、FT3、FT4及TSH檢測結果
表2
3組受檢者血清T3、T4、FT3、FT4及TSH的比較結果
2.2 乳腺良惡性腫瘤患者Anti-TG及Anti-TPO檢測結果
乳腺惡性腫瘤組的Anti-TG及Anti-TPO表達陽性率均較乳腺良性腫瘤組高（P < 0.001），見表 3。
表3
乳腺良惡性腫瘤患者Anti-TG及Anti-TPO檢測結果
2.3 乳腺癌患者T3及T4水平與ER、PR和Her-2狀態以及淋巴結轉移的關系
結果見表 4。由表 4可見，乳腺癌患者的T3及T4水平變化與ER和PR的表達狀態無關（P > 0.05）；但與Her-2表達狀態及有無淋巴結轉移有關，二者在Her-2表達陰性者和有淋巴結轉移者中其水平較低（P < 0.05）。
表4
乳腺癌患者T3及T4水平與ER、PR和Her-2狀態以及淋巴結轉移的關系
3 討論
3.1 T3、T4與乳腺癌
本研究結果顯示，乳腺惡性腫瘤組的T3及T4水平雖然在正常范圍內，但較正常對照組和乳腺良性腫瘤組水平低，即T3、T4的降低可能與乳腺癌的發生有一定關聯。甲狀腺的功能的調節不僅受TRH和TSH的影響，也受T3、T4的調控[5]。T3是發揮生理效用的主要部分，可基本反映機體的代謝情況[6]。飲食中的碘用于合成T3、T4，維持生理作用[7]，碘的吸收障礙是導致T3、T4減少的重要原因。Kilbane等[8]實驗證明，乳腺癌組織中碘含量遠低于荷瘤乳腺組織。馬科航等[9]認為，如果處于甲狀腺功能亢進或高碘水平，則患乳腺癌患的風險會有所降低，可能與其導致氧化應激與脂質過氧化，從而誘導細胞凋亡有關。G?rtner等[10]的相關研究還表明，δ-碘化內酯可抑制乳腺癌細胞（MCF-7）的增殖和促進其凋亡。甲狀腺功能減退癥者T3、T4較健康人群降低[11]。Ni等[12]認為，甲狀腺功能亢進是乳腺癌的保護性因素，而甲狀腺功能低下可促進乳腺癌的發生。原因可能為原發性甲狀腺功能減退癥導致垂體前葉、視丘下部實質改變，促性腺激素的分泌增加，雌激素分泌增。
因T4最終轉化為T3發揮生理效用，故我們主要討論T3。盡管在一項關于甲狀腺-乳腺Meta分析[13]中認為兩者之間沒有重要聯系，并歸因于“選擇或習慣性偏倚”。但大量研究揭示了二者的關系及其相關機理：T3與E2可能通過ER共享一個相似的信號通路，以調控乳腺癌細胞的生長，E2通過上調p53水平促進ER陽性人乳腺導管癌細胞株T47D生長，使視網膜母細胞瘤蛋白磷酸化(pRb)，下調細胞黏合素C的表達，而細胞黏合素C有促進腫瘤細胞生長增殖轉移的作用[14]；Dinda等[15]研究發現，T3促進MCF-7細胞凋亡，類似于E2的作用機理，可影響MCF-7細胞核ERa絲氨酸磷酸化，并通過MAPK依賴的信號通路促進細胞凋亡；Conde等[16]發現，T3抑制細胞周期蛋白D1和T1基因的表達，減緩乳腺上皮細胞的增殖。T3在乳腺癌中含量降低可能是機體自我保護產生的結果。乳腺癌患者甲狀腺激素的水平影響E2控制機理，即使在絕經后的婦女[17]。甲狀腺激素受體與雌激素受體在調控靶細胞的生長和發揮效用過程中，具有相似通路，因為兩者在核酸的排列上有部分相似性，兩者作用強弱的對比決定著乳腺疾病是往良性還是惡性發展[18]。因惡性腫瘤屬于消耗性疾病，在晚期乳腺癌中，肝臟功能受到損害，使5' 脫碘酶合成減少或活性受抑制，導致T4在周圍組織中向T3轉化障礙，使血清T3進一步降低[19]，進一步導致低T3綜合征[11]。
本研究中，FT3、FT4及TSH水平在正常對照組、乳腺良性腫瘤組及乳腺惡性腫瘤組中的差異無統計學意義。因本研究中乳腺惡性腫瘤組的T3和T4水平雖下降但仍在正常范圍內，故TSH未見明顯下降。有研究[20]顯示，TSH與乳腺癌的發病并無關聯；但在晚期乳腺癌患者中發現伴有TSH水平的升高[6]，考慮這可能與晚期T3、T4水平下降程度更低，引起機體的負反饋調節有關。FT4僅占T4的0.03%，其變化受甲狀腺結合球蛋白濃度及其結合力影響，換句話說，T4降低時，可以通過機體對甲狀腺球蛋白的濃度及其結合力的調節使FT4不發生太大變化，FT3也是同樣的道理。當然，這只是一種假設，具體的機理、調節的通路尚不明確，仍有待進一步研究。
本研究結果顯示，T3、T4的含量與ER、PR的表達無關，而與Her-2的表達相關，Her-2表達陰性者的二者水平較低；另外，在淋巴結轉移陽性者其T3、T4水平也降低。可能從一個方面反映了其降低與乳腺癌的預后有一定相關性。
T3、T4水平在乳腺惡性腫瘤患者有降低，那么其水平的降低可否成為乳腺良性腫瘤惡化過程中的一個觀察指標仍有待繼續研究。本研究存在一定局限性：納入研究者系既往沒有“甲狀腺疾病”且未行手術或藥物治療者，亦有可能患有甲狀腺疾病，未表現出相關癥狀，僅甲功提示異常；其次，本研究樣本量較少，可能存在偏倚。
3.2 Anti-TG及Anti-TPO與乳腺癌
本研究結果顯示，乳腺惡性腫瘤患者其Anti-TG及Anti-TPO表達陽性率均較乳腺良性腫瘤組高（P < 0.001），提示Anti-TG及Anti-TPO表達陽性可能與乳腺癌的發病有相關性。有研究[21]顯示，甲狀腺抗體的血清水平尤其是Anti-TPO只在乳腺癌女性患者中升高。女性乳腺癌患者甲狀腺抗體水平增高可能不僅與伴隨惡性過程中非特異性免疫激活有關，還可能使乳腺癌患者甲狀腺機能正常的自身免疫甲狀腺炎的外顯率增高[22-23]。TPOAb水平升高可能引發免疫反應，從而導致乳腺癌的發病[24]。有研究顯示，大量攝入碘和硒缺乏可能有助于甲狀腺自身免疫的啟動[25]，促進乳腺癌的發展[26]；但有研究[27-28]并不支持該結論，認為Anti-TPO水平升高，提示甲狀腺功能低下，可能會對乳腺癌起保護效應。究竟Anti-TG及Anti-TPO的表達是對乳腺癌的發展起著促進作用還是保護作用，尚不得而知，還有待進一步研究。
乳腺癌是最常見的上皮腫瘤之一，嚴重危害女性生理健康。據統計[1]，乳腺癌的發病率和死亡率在居女性各種惡性腫瘤之首，在全球范圍內每年約有120萬人患病，50萬人因此死亡。預計2030年我國女性乳腺癌發病數可達到23.4萬例，發病數上升幅度比2008年增長31.15%，因乳腺癌死亡7.0萬例，死亡數上升幅度達47.94% [2]。乳腺癌發病率之高，使之日益成為學者們研究的對象。近年來有人[3]提出，甲狀腺素可與E2共享一個信號通路，調控乳腺癌細胞的生長；還有人[4]提出，乳腺癌的風險會隨血清中甲狀腺特異性抗體的存在而增高, 甲狀腺特異性抗體可能為乳腺癌預后的評估以及治療提供依據。本研究就反映甲狀腺功能的7個指標在良惡性乳腺腫瘤患者及正常對照者的水平進行了對比分析，旨在探討甲狀腺功能異常與乳腺癌的關系。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選擇2013年10月1日至2014年5月1日期間筆者所在醫院行乳腺手術的女性患者650例，其中乳腺惡性腫瘤患者87例，乳腺良性腫瘤患者563例，年齡分別為（49.5±10.627）歲和（39.45±11.387）歲；同時選取同期在筆者所在醫院門診體檢中心行全身體檢且未罹患乳腺疾病及相關惡性腫瘤的女性健康體檢者123例作為正常對照，年齡為（49.07±13.166）歲。3組均排除已知患有甲狀腺疾病行手術或藥物治療者。
1.2 檢測指標及方法
所有受試者均于術前1～3 d或體檢日清晨抽取空腹外周靜脈血3～4 mL，要求血液標本無脂血和溶血。本研究采用羅氏全自動電化學發光免疫分析儀（羅氏診斷產品上海有限公司）及其配套試劑盒檢測游離三碘甲腺原氨酸（free iodine three original acid，FT3）、三碘甲腺原氨酸（three iodine original acid，T3）、甲狀腺素（thyroxine，T4）、游離甲狀腺素（free thyroxine，FT4）、促甲狀腺素（thyroid-stimulating hormone，TSH）、抗甲狀腺球蛋白抗體（anti-thyrog-lobulin antibodies，Anti-TG）和抗甲狀腺過氧化物酶抗體（anti-thyroid peroxidase antibody，Anti-TPO）7項指標。雌激素受體(estrogen receptor，ER）及孕激素受體（progesterone receptor，PR）采用免疫組化法（immunohistochemistry，IHC）測定。人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，Her-2）采用IHC或熒光免疫雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）檢測，Her-2（+++）確認為Her-2陽性，Her-2（-）及Her-2（+）示為Her-2陰性；Her-2（++）者再行熒光免疫雜交（FISH）檢測，FISH（-）確認為Her-2表達陰性，FISH（+）視為Her-2表達陽性。
1.3 統計學方法
采用SPSS 17.0軟件包進行統計學分析。所測參數用均數±標準差（
2 結果
2.1 3組受檢者T3、T4、FT3、FT4及TSH檢測結果
結果見表 1和表 2。由表 1、2可見，乳腺惡性腫瘤患者的T3和T4值雖在正常范圍，但均低于乳腺良性腫瘤組和正常對照組（P < 0.05），其余指標3組間比較差異均無統計學意義（P > 0.05）。
表1
3組受檢者血清T3、T4、FT3、FT4及TSH檢測結果
表2
3組受檢者血清T3、T4、FT3、FT4及TSH的比較結果
2.2 乳腺良惡性腫瘤患者Anti-TG及Anti-TPO檢測結果
乳腺惡性腫瘤組的Anti-TG及Anti-TPO表達陽性率均較乳腺良性腫瘤組高（P < 0.001），見表 3。
表3
乳腺良惡性腫瘤患者Anti-TG及Anti-TPO檢測結果
2.3 乳腺癌患者T3及T4水平與ER、PR和Her-2狀態以及淋巴結轉移的關系
結果見表 4。由表 4可見，乳腺癌患者的T3及T4水平變化與ER和PR的表達狀態無關（P > 0.05）；但與Her-2表達狀態及有無淋巴結轉移有關，二者在Her-2表達陰性者和有淋巴結轉移者中其水平較低（P < 0.05）。
表4
乳腺癌患者T3及T4水平與ER、PR和Her-2狀態以及淋巴結轉移的關系
3 討論
3.1 T3、T4與乳腺癌
本研究結果顯示，乳腺惡性腫瘤組的T3及T4水平雖然在正常范圍內，但較正常對照組和乳腺良性腫瘤組水平低，即T3、T4的降低可能與乳腺癌的發生有一定關聯。甲狀腺的功能的調節不僅受TRH和TSH的影響，也受T3、T4的調控[5]。T3是發揮生理效用的主要部分，可基本反映機體的代謝情況[6]。飲食中的碘用于合成T3、T4，維持生理作用[7]，碘的吸收障礙是導致T3、T4減少的重要原因。Kilbane等[8]實驗證明，乳腺癌組織中碘含量遠低于荷瘤乳腺組織。馬科航等[9]認為，如果處于甲狀腺功能亢進或高碘水平，則患乳腺癌患的風險會有所降低，可能與其導致氧化應激與脂質過氧化，從而誘導細胞凋亡有關。G?rtner等[10]的相關研究還表明，δ-碘化內酯可抑制乳腺癌細胞（MCF-7）的增殖和促進其凋亡。甲狀腺功能減退癥者T3、T4較健康人群降低[11]。Ni等[12]認為，甲狀腺功能亢進是乳腺癌的保護性因素，而甲狀腺功能低下可促進乳腺癌的發生。原因可能為原發性甲狀腺功能減退癥導致垂體前葉、視丘下部實質改變，促性腺激素的分泌增加，雌激素分泌增。
因T4最終轉化為T3發揮生理效用，故我們主要討論T3。盡管在一項關于甲狀腺-乳腺Meta分析[13]中認為兩者之間沒有重要聯系，并歸因于“選擇或習慣性偏倚”。但大量研究揭示了二者的關系及其相關機理：T3與E2可能通過ER共享一個相似的信號通路，以調控乳腺癌細胞的生長，E2通過上調p53水平促進ER陽性人乳腺導管癌細胞株T47D生長，使視網膜母細胞瘤蛋白磷酸化(pRb)，下調細胞黏合素C的表達，而細胞黏合素C有促進腫瘤細胞生長增殖轉移的作用[14]；Dinda等[15]研究發現，T3促進MCF-7細胞凋亡，類似于E2的作用機理，可影響MCF-7細胞核ERa絲氨酸磷酸化，并通過MAPK依賴的信號通路促進細胞凋亡；Conde等[16]發現，T3抑制細胞周期蛋白D1和T1基因的表達，減緩乳腺上皮細胞的增殖。T3在乳腺癌中含量降低可能是機體自我保護產生的結果。乳腺癌患者甲狀腺激素的水平影響E2控制機理，即使在絕經后的婦女[17]。甲狀腺激素受體與雌激素受體在調控靶細胞的生長和發揮效用過程中，具有相似通路，因為兩者在核酸的排列上有部分相似性，兩者作用強弱的對比決定著乳腺疾病是往良性還是惡性發展[18]。因惡性腫瘤屬于消耗性疾病，在晚期乳腺癌中，肝臟功能受到損害，使5' 脫碘酶合成減少或活性受抑制，導致T4在周圍組織中向T3轉化障礙，使血清T3進一步降低[19]，進一步導致低T3綜合征[11]。
本研究中，FT3、FT4及TSH水平在正常對照組、乳腺良性腫瘤組及乳腺惡性腫瘤組中的差異無統計學意義。因本研究中乳腺惡性腫瘤組的T3和T4水平雖下降但仍在正常范圍內，故TSH未見明顯下降。有研究[20]顯示，TSH與乳腺癌的發病并無關聯；但在晚期乳腺癌患者中發現伴有TSH水平的升高[6]，考慮這可能與晚期T3、T4水平下降程度更低，引起機體的負反饋調節有關。FT4僅占T4的0.03%，其變化受甲狀腺結合球蛋白濃度及其結合力影響，換句話說，T4降低時，可以通過機體對甲狀腺球蛋白的濃度及其結合力的調節使FT4不發生太大變化，FT3也是同樣的道理。當然，這只是一種假設，具體的機理、調節的通路尚不明確，仍有待進一步研究。
本研究結果顯示，T3、T4的含量與ER、PR的表達無關，而與Her-2的表達相關，Her-2表達陰性者的二者水平較低；另外，在淋巴結轉移陽性者其T3、T4水平也降低。可能從一個方面反映了其降低與乳腺癌的預后有一定相關性。
T3、T4水平在乳腺惡性腫瘤患者有降低，那么其水平的降低可否成為乳腺良性腫瘤惡化過程中的一個觀察指標仍有待繼續研究。本研究存在一定局限性：納入研究者系既往沒有“甲狀腺疾病”且未行手術或藥物治療者，亦有可能患有甲狀腺疾病，未表現出相關癥狀，僅甲功提示異常；其次，本研究樣本量較少，可能存在偏倚。
3.2 Anti-TG及Anti-TPO與乳腺癌
本研究結果顯示，乳腺惡性腫瘤患者其Anti-TG及Anti-TPO表達陽性率均較乳腺良性腫瘤組高（P < 0.001），提示Anti-TG及Anti-TPO表達陽性可能與乳腺癌的發病有相關性。有研究[21]顯示，甲狀腺抗體的血清水平尤其是Anti-TPO只在乳腺癌女性患者中升高。女性乳腺癌患者甲狀腺抗體水平增高可能不僅與伴隨惡性過程中非特異性免疫激活有關，還可能使乳腺癌患者甲狀腺機能正常的自身免疫甲狀腺炎的外顯率增高[22-23]。TPOAb水平升高可能引發免疫反應，從而導致乳腺癌的發病[24]。有研究顯示，大量攝入碘和硒缺乏可能有助于甲狀腺自身免疫的啟動[25]，促進乳腺癌的發展[26]；但有研究[27-28]并不支持該結論，認為Anti-TPO水平升高，提示甲狀腺功能低下，可能會對乳腺癌起保護效應。究竟Anti-TG及Anti-TPO的表達是對乳腺癌的發展起著促進作用還是保護作用，尚不得而知，還有待進一步研究。
