引用本文： 田云鴻, 楊紅春, 彭勇, 馬海, 李永, 黎官印. 乙肝肝癌切除術抗病毒治療療效觀察. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(10): 1187-1191. doi: 10.7507/1007-9424.20150309 復制
肝切除術是原發性肝癌（簡稱肝癌）最有效的治療方式之一，但是因肝癌的復發率高，肝切除術的治療結果尚不令人滿意。核苷酸類似物（nucleotide analogues，NAs）抗病毒治療，包括拉米夫定、阿德福韋酯及恩替卡韋，有防止慢性乙肝發展為肝硬變和肝癌的作用[1-5]。本研究觀察了肝癌切除術后NAs抗病毒治療對患者預后的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集2007年8月至2013年12月期間筆者所在醫院科室行根治性肝癌切除術（根治性切除術定義為完全切除腫瘤，病理證實肝斷面無癌殘留）患者83例，排除12例不能行根治性手術患者及7例門靜脈主干受侵犯的患者，另外還排除14例HBV-DNA濃度低于3 log10 copies/mL患者，最終納入研究的患者50例。其中21例患者未行抗病毒治療（未治療組）；29例患者行抗病毒治療（抗病毒治療組）。抗病毒治療組患者入院即開始口服抗病毒藥物：17例口服恩替卡韋0.5 mg，1次/d，12例口服拉米夫定0.1g，1次/d；治療過程中6例患者出現病毒變異，其中4例患者加用阿德福韋酯10 mg口服，1次/d，另2例使用拉米夫定抗病毒患者改用恩替卡韋0.5 mg，1次/d抗病毒治療。
1.2 觀察內容
用酶鏈聚合反應（PCR）測量法測量血清HBV-DNA濃度，并表示為log copies/mL。本研究經筆者所在醫院倫理委員會認可，患者簽署知情同意書。術后1年內建議每2月進行門診復查肝臟超聲或CT或MRI，檢測AFP及HBV-DNA水平。通過電話或門診隨訪患者，直到患者死亡或本研究結束（2014年10月31日）。本組患者隨訪時間為46～1 950 d，均數為（859.3±582.7）d。
1.3 統計學方法
計量資料用均數±標準差（
2 結果
2.1 2組患者臨床病理資料比較
2組患者間性別、年齡、總膽紅素、白蛋白、AST、ALT、HBV-DNA、Child-Pugh分級、甲胎蛋白、腫瘤大小、腫瘤數目、TNM分期（AJCC第7版）[6]以及肝硬變有無的差異均無統計學意義（P > 0.05），見表 1。
表1
50例患者臨床病理資料比較
2.2 2組患者血清HBV-DNA濃度觀察結果
抗病毒治療組術后1和3個月HBV-DNA血清濃度逐漸降低，術后6及12個月HBV-DNA血清濃度維持在極低水平；而未治療組HBV-DNA血清濃度處于較高水平，術后各時相間的差異無統計學意義（P > 0.05）。抗病毒治療組術后各時相的HBV-DNA血清濃度低于未治療組，差異具有統計學意義（P < 0.05）。見圖 1。
圖1
2組患者術后1、3、6、12個月HBV-DNA血清濃度檢測結果??圖 2??2組患者肝癌根治性切除術后1、3及5年無瘤生存曲線圖??圖 3??2組患者肝癌根治性切除術后1、3及5年總生存曲線圖
2.3 2組患者生存率比較
抗病毒治療組患者術后1、3及5年累積無瘤生存率和總生存率均明顯高于未治療組（P < 0.05），見圖 2及圖 3。
2.4 影響患者無瘤生存率的因素分析
單因素分析結果顯示，腫瘤數目、抗病毒治療和TNM分期是影響患者無瘤生存率的危險因素（表 2）。多因素分析結果顯示，腫瘤數目及TNM分期是影響無瘤生存時間的獨立危險因素（OR：2.95，95% CI：1.502～6.114，P < 0.05；OR: 4.12，95% CI: 1.972～68.960，P < 0.05）, 見表 3。
表2
影響患者無瘤生存率的單因素分析結果
表3
影響患者無瘤生存率的多因素分析結果
2.5 影響患者總生存率的因素分析
單因素分析結果顯示，腫瘤直徑、腫瘤數目、抗病毒治療和TNM分期是影響總生存率的危險因素（表 4）。多因素分析結果顯示，抗病毒治療及TNM分期是影響患者總生存率的獨立危險因素（OR：3.86，95% CI：1.745～7.028，P < 0.05；OR：5.17，95% CI：2.356～11.479，P < 0.05），見表 5。
表4
影響患者總生存率的單因素分析
表5
影響患者總生存率的多因素分析
3 討論
Jemal等[7]報道, 全球每年肝癌新發病例超過70萬, 其男性相關腫瘤發病率居第5位, 在腫瘤相關死亡率中位居第2位, 在女性相關腫瘤發病率居第7位, 腫瘤相關死亡率居第6位。我國每年肝癌新發病例占全球一半以上[8]。肝癌切除術是肝癌最有效的治療方法，也被認為是肝癌治療的金標準[9-10]。
然而，肝癌切除術后復發是影響患者長期生存的主要原因[11]。已有研究[12-13]表明，HBV-DNA血清濃度與肝硬變的進展和肝癌的發生相關。核苷酸類似物包括拉米夫定、阿德福韋酯及恩替卡韋被發現可抑制HBV復制，防止慢性病毒性乙型肝炎發展為肝硬變和肝癌[14]。已有研究[13]表明，肝切除術前和術后持續的高血清HBV-DNA濃度是肝癌復發的高危因素。本研究發現，抗病毒治療組患者無瘤生存率和總生存率明顯高于未進行抗病毒治療組患者，抗病毒治療是影響肝切除術后患者總生存率的獨立危險因素。
目前，對于核苷酸類似物抗病毒治療對晚期肝癌患者生存率影響的研究存在一定爭議。Hosaka等[15]報道，缺乏抗病毒治療是影響患者預后的危險因素，但不是獨立危險因素。Huang等[16]進行的RCT研究表明，抗病毒治療能顯著提升肝癌切除術患者的預后。Cheung等[17]研究發現，乙肝肝癌HBV-DNA和ALT水平與根治性切除術后腫瘤復發相關。Hung等[18]研究提示，HBV病高毒量是乙肝肝癌術后復發的危險因素。Kim等[19]對比68例高乙肝病毒血癥患者與89例無乙肝病毒血癥患者的手術預后，結果發現高病毒血癥患者手術預后較差，并建議乙肝肝癌患者手術后即開始抗病毒治療。一項針對乙肝肝癌術后核苷酸類似物抗病毒治療的meta分析[20]提示，抗病毒治療能降低41%術后復發率，但該研究納入的文獻中無RCT研究。
然而有研究[21-22]發現，抗病毒治療不是影響肝癌復發的決定性因素。這些差異可能與納入研究患者中晚期肝癌的比例有關：在Li等[22]的研究中納入了較多的晚期肝癌患者；由于NAs的抗癌作用微弱，晚期肝癌可能掩蓋了效果；此外，在這些研究中使用了不同類型的NAs治療，Kuzuya等[21]和Li等[22]同時使用拉米夫定加或不加阿德福韋酯，而Hosaka等[23]使用恩替卡韋以及拉米夫定，加或不加阿德福韋酯，與目前的研究用藥相似。長期服用拉米夫定與病毒變異有關，這增加了肝癌發展的風險，是因為這些突變病毒可導致肝炎加重[23-24]。然而，在接受恩替卡韋治療的患者中爆發性肝炎的風險低。Li等[22]研究發現，乙肝肝癌術后抗病毒治療不能改善患者預后。Kuzuya等[21]研究發現，乙肝肝癌拉米夫定抗病毒治療不能改善患者術后總生存率，但該研究同時發現，拉米夫定治療組患者術后腫瘤復發均能接受再次根治性手術，而未抗病毒組15例腫瘤復發患者中，10例患者由于剩余肝臟原因不能接受進一步治療。
根治性手術后肝癌復發的特點是原來病灶復發和新發結節的癌變，肝內轉移時常發生在術后3年內[25]。在目前的研究中，大多數肝癌復發病例都是在術后3年內發生。NAs治療后降低血清HBV-DNA濃度可能會降低其轉移潛能。抗病毒治療組中低復發率的另一個可能原因是NAs治療可能抑制術后多中心致癌。有研究[26]顯示，NAs抗病毒治療能夠抑制高濃度HBV-DNA肝癌的發展。
本研究發現，NAs抗病毒治療對高HBV-DNA患者和經歷了肝切除肝癌患者有保護作用。本研究系非隨機前瞻性研究，以及納入患者數量相對較小，未來研究需進行大樣本隨機前瞻性研究來證實核苷酸類似物對肝癌切除術患者預后的影響。
肝切除術是原發性肝癌（簡稱肝癌）最有效的治療方式之一，但是因肝癌的復發率高，肝切除術的治療結果尚不令人滿意。核苷酸類似物（nucleotide analogues，NAs）抗病毒治療，包括拉米夫定、阿德福韋酯及恩替卡韋，有防止慢性乙肝發展為肝硬變和肝癌的作用[1-5]。本研究觀察了肝癌切除術后NAs抗病毒治療對患者預后的影響。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
收集2007年8月至2013年12月期間筆者所在醫院科室行根治性肝癌切除術（根治性切除術定義為完全切除腫瘤，病理證實肝斷面無癌殘留）患者83例，排除12例不能行根治性手術患者及7例門靜脈主干受侵犯的患者，另外還排除14例HBV-DNA濃度低于3 log10 copies/mL患者，最終納入研究的患者50例。其中21例患者未行抗病毒治療（未治療組）；29例患者行抗病毒治療（抗病毒治療組）。抗病毒治療組患者入院即開始口服抗病毒藥物：17例口服恩替卡韋0.5 mg，1次/d，12例口服拉米夫定0.1g，1次/d；治療過程中6例患者出現病毒變異，其中4例患者加用阿德福韋酯10 mg口服，1次/d，另2例使用拉米夫定抗病毒患者改用恩替卡韋0.5 mg，1次/d抗病毒治療。
1.2 觀察內容
用酶鏈聚合反應（PCR）測量法測量血清HBV-DNA濃度，并表示為log copies/mL。本研究經筆者所在醫院倫理委員會認可，患者簽署知情同意書。術后1年內建議每2月進行門診復查肝臟超聲或CT或MRI，檢測AFP及HBV-DNA水平。通過電話或門診隨訪患者，直到患者死亡或本研究結束（2014年10月31日）。本組患者隨訪時間為46～1 950 d，均數為（859.3±582.7）d。
1.3 統計學方法
計量資料用均數±標準差（
2 結果
2.1 2組患者臨床病理資料比較
2組患者間性別、年齡、總膽紅素、白蛋白、AST、ALT、HBV-DNA、Child-Pugh分級、甲胎蛋白、腫瘤大小、腫瘤數目、TNM分期（AJCC第7版）[6]以及肝硬變有無的差異均無統計學意義（P > 0.05），見表 1。
表1
50例患者臨床病理資料比較
2.2 2組患者血清HBV-DNA濃度觀察結果
抗病毒治療組術后1和3個月HBV-DNA血清濃度逐漸降低，術后6及12個月HBV-DNA血清濃度維持在極低水平；而未治療組HBV-DNA血清濃度處于較高水平，術后各時相間的差異無統計學意義（P > 0.05）。抗病毒治療組術后各時相的HBV-DNA血清濃度低于未治療組，差異具有統計學意義（P < 0.05）。見圖 1。
圖1
2組患者術后1、3、6、12個月HBV-DNA血清濃度檢測結果??圖 2??2組患者肝癌根治性切除術后1、3及5年無瘤生存曲線圖??圖 3??2組患者肝癌根治性切除術后1、3及5年總生存曲線圖
2.3 2組患者生存率比較
抗病毒治療組患者術后1、3及5年累積無瘤生存率和總生存率均明顯高于未治療組（P < 0.05），見圖 2及圖 3。
2.4 影響患者無瘤生存率的因素分析
單因素分析結果顯示，腫瘤數目、抗病毒治療和TNM分期是影響患者無瘤生存率的危險因素（表 2）。多因素分析結果顯示，腫瘤數目及TNM分期是影響無瘤生存時間的獨立危險因素（OR：2.95，95% CI：1.502～6.114，P < 0.05；OR: 4.12，95% CI: 1.972～68.960，P < 0.05）, 見表 3。
表2
影響患者無瘤生存率的單因素分析結果
表3
影響患者無瘤生存率的多因素分析結果
2.5 影響患者總生存率的因素分析
單因素分析結果顯示，腫瘤直徑、腫瘤數目、抗病毒治療和TNM分期是影響總生存率的危險因素（表 4）。多因素分析結果顯示，抗病毒治療及TNM分期是影響患者總生存率的獨立危險因素（OR：3.86，95% CI：1.745～7.028，P < 0.05；OR：5.17，95% CI：2.356～11.479，P < 0.05），見表 5。
表4
影響患者總生存率的單因素分析
表5
影響患者總生存率的多因素分析
3 討論
Jemal等[7]報道, 全球每年肝癌新發病例超過70萬, 其男性相關腫瘤發病率居第5位, 在腫瘤相關死亡率中位居第2位, 在女性相關腫瘤發病率居第7位, 腫瘤相關死亡率居第6位。我國每年肝癌新發病例占全球一半以上[8]。肝癌切除術是肝癌最有效的治療方法，也被認為是肝癌治療的金標準[9-10]。
然而，肝癌切除術后復發是影響患者長期生存的主要原因[11]。已有研究[12-13]表明，HBV-DNA血清濃度與肝硬變的進展和肝癌的發生相關。核苷酸類似物包括拉米夫定、阿德福韋酯及恩替卡韋被發現可抑制HBV復制，防止慢性病毒性乙型肝炎發展為肝硬變和肝癌[14]。已有研究[13]表明，肝切除術前和術后持續的高血清HBV-DNA濃度是肝癌復發的高危因素。本研究發現，抗病毒治療組患者無瘤生存率和總生存率明顯高于未進行抗病毒治療組患者，抗病毒治療是影響肝切除術后患者總生存率的獨立危險因素。
目前，對于核苷酸類似物抗病毒治療對晚期肝癌患者生存率影響的研究存在一定爭議。Hosaka等[15]報道，缺乏抗病毒治療是影響患者預后的危險因素，但不是獨立危險因素。Huang等[16]進行的RCT研究表明，抗病毒治療能顯著提升肝癌切除術患者的預后。Cheung等[17]研究發現，乙肝肝癌HBV-DNA和ALT水平與根治性切除術后腫瘤復發相關。Hung等[18]研究提示，HBV病高毒量是乙肝肝癌術后復發的危險因素。Kim等[19]對比68例高乙肝病毒血癥患者與89例無乙肝病毒血癥患者的手術預后，結果發現高病毒血癥患者手術預后較差，并建議乙肝肝癌患者手術后即開始抗病毒治療。一項針對乙肝肝癌術后核苷酸類似物抗病毒治療的meta分析[20]提示，抗病毒治療能降低41%術后復發率，但該研究納入的文獻中無RCT研究。
然而有研究[21-22]發現，抗病毒治療不是影響肝癌復發的決定性因素。這些差異可能與納入研究患者中晚期肝癌的比例有關：在Li等[22]的研究中納入了較多的晚期肝癌患者；由于NAs的抗癌作用微弱，晚期肝癌可能掩蓋了效果；此外，在這些研究中使用了不同類型的NAs治療，Kuzuya等[21]和Li等[22]同時使用拉米夫定加或不加阿德福韋酯，而Hosaka等[23]使用恩替卡韋以及拉米夫定，加或不加阿德福韋酯，與目前的研究用藥相似。長期服用拉米夫定與病毒變異有關，這增加了肝癌發展的風險，是因為這些突變病毒可導致肝炎加重[23-24]。然而，在接受恩替卡韋治療的患者中爆發性肝炎的風險低。Li等[22]研究發現，乙肝肝癌術后抗病毒治療不能改善患者預后。Kuzuya等[21]研究發現，乙肝肝癌拉米夫定抗病毒治療不能改善患者術后總生存率，但該研究同時發現，拉米夫定治療組患者術后腫瘤復發均能接受再次根治性手術，而未抗病毒組15例腫瘤復發患者中，10例患者由于剩余肝臟原因不能接受進一步治療。
根治性手術后肝癌復發的特點是原來病灶復發和新發結節的癌變，肝內轉移時常發生在術后3年內[25]。在目前的研究中，大多數肝癌復發病例都是在術后3年內發生。NAs治療后降低血清HBV-DNA濃度可能會降低其轉移潛能。抗病毒治療組中低復發率的另一個可能原因是NAs治療可能抑制術后多中心致癌。有研究[26]顯示，NAs抗病毒治療能夠抑制高濃度HBV-DNA肝癌的發展。
本研究發現，NAs抗病毒治療對高HBV-DNA患者和經歷了肝切除肝癌患者有保護作用。本研究系非隨機前瞻性研究，以及納入患者數量相對較小，未來研究需進行大樣本隨機前瞻性研究來證實核苷酸類似物對肝癌切除術患者預后的影響。
