引用本文： 陳祥, 李川, 文天夫, 嚴律南, 楊家印, 徐明清, 王文濤, 李波. 符合米蘭標準的肝細胞肝癌肝切除術后預后影響因素分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(10): 1175-1178. doi: 10.7507/1007-9424.20150306 復制
肝細胞肝癌（簡稱肝癌）是世界上第6大常見腫瘤，第3大常見腫瘤死亡原因[1]。由于我國乙肝病毒的高感染率，我國的肝癌患者約占世界肝癌患者的55% [2]。肝切除術被公認為是肝癌的根治性治療措施之一，但肝癌患者術后的腫瘤復發率仍然較高。文獻[3]報道，即使是巴塞羅那A期的肝癌患者，其肝切除術后5年的腫瘤復發率仍高達50%～70%。因此，鑒別肝癌肝切除術后復發的高危因素有利于加強對高危復發人群的術后管理，利于早期發現腫瘤復發。
1 資料和方法
1.1 研究對象
本研究納入2007～2013年期間在筆者所在醫院行肝切除的符合米蘭標準（單個腫瘤直徑不超過5 cm；或2～3個腫瘤，每個腫瘤直徑不超過3 cm；無血管侵犯與遠處轉移[4]）的乙肝相關性肝癌患者共267例，其中男208例，女59例；患者年齡22～78歲，均數為（50±11）歲；腫瘤直徑為1～5 cm，均數為（3.25±0.99）cm；其中高分化24例，中分化159例，低分化84例。52例患者存在微血管侵犯；55例患者術前HBeAg陽性；52例患者術前HBV-DNA檢測為陽性；85例患者術前的甲胎蛋白（AFP）水平> 400μg/L；32例患者腫瘤為多發（2～3個腫瘤）。術中出血量200～1 250 mL，均數為（405±206）mL。
1.2 治療
患者術前常規檢測肝腎功能、凝血功能、輸血前全套、HBV-DNA、AFP、血常規、腹部CT或MRI、胸片及心電圖檢查。術中常規采用術中B超檢查。所有患者均行肝切除術，術中肝臟切除采用CUSA超聲刀/西塞爾超聲刀。
1.3 術后觀察指標與隨訪
患者術后常規每3個月回筆者所在醫院門診隨訪。密切監測患者AFP、肝功能、血常規，行腹部超聲或CT或MRI及胸部X線檢查，必要時行骨掃描。術后腫瘤復發定義為患者術后影像學檢查提示出現新發病灶伴/不伴AFP水平升高，或活檢證實為肝癌復發[5]。中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）定義為術前患者中性粒細胞/淋巴細胞[6]。
1.4 統計學方法
采用SPSS 16.0統計軟件。所有計量資料用均數±標準差（
2 結果
2.1 隨訪結果
本組患者術后均獲隨訪，隨訪時間6～82個月，均數為（39±11）個月。隨訪期間，123例患者出現腫瘤復發，復發時間為2.7～75.1個月，均數為（16.9±14.5）個月；51例患者死亡，死亡時間為6.1～75.4個月，均數為（27.5±16.4）個月。本組患者術后1、3及5年累積無瘤生存率分別為76.8%、56.3%和47.6%（圖 1）；患者術后1、3及5年累積總生存率為96.6%、82.5%和74.5%（圖 2）。
圖1
本組肝癌患者肝切除術后累積無瘤生存曲線??圖 2??本組肝癌患者肝切除術后累積生存曲線
2.2 術后腫瘤復發的危險因素分析
單因素分析結果顯示，術前HBV-DNA陽性、腫瘤分化程度、多發腫瘤和微血管侵犯是本組肝癌患者術后腫瘤復發的潛在危險因素（表 1）；多因素分析結果顯示，腫瘤分化程度、多發腫瘤以及微血管侵犯是本組肝癌患者術后腫瘤復發的獨立危險因素（表 2）。
表1
267例肝癌患者肝切除術后腫瘤復發的單因素分析結果
表2
267例肝癌患者肝切除術后腫瘤復發的多因素分析結果
2.3 術后死亡的危險因素分析
單因素分析結果顯示，患者術前HBV-DNA陽性、腫瘤分化程度、患者年齡及患者術前NLR為肝癌患者術后死亡的潛在危險因素（表 3）；多因素分析結果顯示，腫瘤分化程度、術前HBV-DNA陽性和NLR是肝癌患者術后死亡的獨立危險因素（表 4）。
表3
267例肝癌患者肝切除術后患者死亡的單因素分析結果
表4
267例肝癌患者肝切除術后患者死亡的多因素分析
3 討論
肝癌是我國常見的惡性腫瘤，占我國常見腫瘤相關性死因的第2位[7]。肝切除術是肝癌常用的根治性治療措施之一，但即使是早期肝癌患者術后5年復發率仍高達50%～70% [3]。術后腫瘤的復發已成為影響患者長期生存最大的瓶頸。本組病例術后5年累積無瘤生存率為47.6%，與既往報道相似；本組病例資料同時還顯示，腫瘤分化程度、微血管侵犯以及多發腫瘤是導致患者術后腫瘤復發的獨立危險因素，而腫瘤分化程度、術前HBV-DNA陽性及術前NLR是影響患者長期生存的獨立危險因素。
本研究證實，腫瘤分化程度是影響患者術后腫瘤復發與長期生存的獨立危險因素。Shah等[8]的研究亦證實，腫瘤低分化是導致患者術后腫瘤復發的獨立危險因素。既往的研究[9-11]亦顯示，腫瘤低分化不僅是肝切除術后肝癌復發的危險因素，亦是肝癌患者無水乙醇注射、肝移植和射頻消融術后腫瘤復發的獨立危險因素。DuBay等[12]的研究甚至認為，對于等待行肝移植的肝癌患者，如果術前能夠排除腫瘤為低分化，那么患者均可考慮行肝移植治療，而無論患者腫瘤大小與腫瘤數目。
腫瘤微血管侵犯與多個腫瘤是患者術后肝癌復發的獨立危險因素。當存在腫瘤微血管侵犯時，腫瘤細胞可沿著門靜脈系統播散，從而導致患者術后腫瘤復發。最近Cheng等[13]的研究顯示，存在微血管侵犯的肝癌患者術后早期（術后2年內）易腫瘤復發。香港大學瑪麗醫院范上達院士[14]的研究顯示，多個腫瘤是患者肝切除術后復發的危險因素，該研究認為，多個腫瘤的患者肝切除術后，剩余肝組織中可能還存在術中難以發現的潛在的微小腫瘤病灶，這些微小病灶成為術后復發的根源。Jiang等[15]在比較了符合米蘭標準的多節結的肝癌患者肝切除與肝移植的預后后認為，符合米蘭標準的多節結肝癌患者肝移植術后預后更好，從而認為肝移植是這類患者最佳的治療方式。
本研究證實患者術前HBV-DNA陽性將影響其肝切除術后的預后。既往的研究[16-17]認為，術前高HBV-DNA滴度將促進肝切除術后肝癌的復發。其機理可能是：①肝臟長期慢性炎癥刺激將促進腫瘤的發生；②乙肝病毒可以分泌X蛋白而激活促癌基因并抑制抑癌基因；③長期慢性炎癥將破壞機體的抗腫瘤免疫；④長期慢性炎癥刺激分泌的黏附分子等有利于腫瘤的發展與轉移[18-19]。此外，即使是術前HBV-DNA低度復制甚至陰性的患者，肝切除術后亦可出現HBV-DNA再激活。Sohn等[20]報道術前HBV-DNA低載量的患者肝切除術后HBV-DNA再激活的比例高達41%；而Huang等[21]報道的肝切除術后1年乙肝再激活率為19.1%。最近，Huang等[22]的隨機對照研究顯示，術后抗病毒治療可以提高乙肝相關性肝癌患者的預后。
此前許多其他腫瘤的研究[23-25]已經揭示NLR將影響腫瘤患者的生存，如結直腸癌、胃癌、胰腺癌等。其潛在機理可能是：①中性粒細胞可以分泌血管內皮生長因子等，促進腫瘤血管生成和腫瘤生長；②抗腫瘤免疫反應主要依賴于患者淋巴細胞[26]。高NLR的患者可能術前淋巴細胞較低。本研究進一步證實術前高NLR的肝癌患者肝切除術后預后亦較差。筆者認為這可能與患者的腫瘤微環境有關。高NLR的肝癌患者抗腫瘤的免疫反應可能較差。但這還需進一步的研究予以證實。
肝細胞肝癌（簡稱肝癌）是世界上第6大常見腫瘤，第3大常見腫瘤死亡原因[1]。由于我國乙肝病毒的高感染率，我國的肝癌患者約占世界肝癌患者的55% [2]。肝切除術被公認為是肝癌的根治性治療措施之一，但肝癌患者術后的腫瘤復發率仍然較高。文獻[3]報道，即使是巴塞羅那A期的肝癌患者，其肝切除術后5年的腫瘤復發率仍高達50%～70%。因此，鑒別肝癌肝切除術后復發的高危因素有利于加強對高危復發人群的術后管理，利于早期發現腫瘤復發。
1 資料和方法
1.1 研究對象
本研究納入2007～2013年期間在筆者所在醫院行肝切除的符合米蘭標準（單個腫瘤直徑不超過5 cm；或2～3個腫瘤，每個腫瘤直徑不超過3 cm；無血管侵犯與遠處轉移[4]）的乙肝相關性肝癌患者共267例，其中男208例，女59例；患者年齡22～78歲，均數為（50±11）歲；腫瘤直徑為1～5 cm，均數為（3.25±0.99）cm；其中高分化24例，中分化159例，低分化84例。52例患者存在微血管侵犯；55例患者術前HBeAg陽性；52例患者術前HBV-DNA檢測為陽性；85例患者術前的甲胎蛋白（AFP）水平> 400μg/L；32例患者腫瘤為多發（2～3個腫瘤）。術中出血量200～1 250 mL，均數為（405±206）mL。
1.2 治療
患者術前常規檢測肝腎功能、凝血功能、輸血前全套、HBV-DNA、AFP、血常規、腹部CT或MRI、胸片及心電圖檢查。術中常規采用術中B超檢查。所有患者均行肝切除術，術中肝臟切除采用CUSA超聲刀/西塞爾超聲刀。
1.3 術后觀察指標與隨訪
患者術后常規每3個月回筆者所在醫院門診隨訪。密切監測患者AFP、肝功能、血常規，行腹部超聲或CT或MRI及胸部X線檢查，必要時行骨掃描。術后腫瘤復發定義為患者術后影像學檢查提示出現新發病灶伴/不伴AFP水平升高，或活檢證實為肝癌復發[5]。中性粒細胞與淋巴細胞比值（NLR）定義為術前患者中性粒細胞/淋巴細胞[6]。
1.4 統計學方法
采用SPSS 16.0統計軟件。所有計量資料用均數±標準差（
2 結果
2.1 隨訪結果
本組患者術后均獲隨訪，隨訪時間6～82個月，均數為（39±11）個月。隨訪期間，123例患者出現腫瘤復發，復發時間為2.7～75.1個月，均數為（16.9±14.5）個月；51例患者死亡，死亡時間為6.1～75.4個月，均數為（27.5±16.4）個月。本組患者術后1、3及5年累積無瘤生存率分別為76.8%、56.3%和47.6%（圖 1）；患者術后1、3及5年累積總生存率為96.6%、82.5%和74.5%（圖 2）。
圖1
本組肝癌患者肝切除術后累積無瘤生存曲線??圖 2??本組肝癌患者肝切除術后累積生存曲線
2.2 術后腫瘤復發的危險因素分析
單因素分析結果顯示，術前HBV-DNA陽性、腫瘤分化程度、多發腫瘤和微血管侵犯是本組肝癌患者術后腫瘤復發的潛在危險因素（表 1）；多因素分析結果顯示，腫瘤分化程度、多發腫瘤以及微血管侵犯是本組肝癌患者術后腫瘤復發的獨立危險因素（表 2）。
表1
267例肝癌患者肝切除術后腫瘤復發的單因素分析結果
表2
267例肝癌患者肝切除術后腫瘤復發的多因素分析結果
2.3 術后死亡的危險因素分析
單因素分析結果顯示，患者術前HBV-DNA陽性、腫瘤分化程度、患者年齡及患者術前NLR為肝癌患者術后死亡的潛在危險因素（表 3）；多因素分析結果顯示，腫瘤分化程度、術前HBV-DNA陽性和NLR是肝癌患者術后死亡的獨立危險因素（表 4）。
表3
267例肝癌患者肝切除術后患者死亡的單因素分析結果
表4
267例肝癌患者肝切除術后患者死亡的多因素分析
3 討論
肝癌是我國常見的惡性腫瘤，占我國常見腫瘤相關性死因的第2位[7]。肝切除術是肝癌常用的根治性治療措施之一，但即使是早期肝癌患者術后5年復發率仍高達50%～70% [3]。術后腫瘤的復發已成為影響患者長期生存最大的瓶頸。本組病例術后5年累積無瘤生存率為47.6%，與既往報道相似；本組病例資料同時還顯示，腫瘤分化程度、微血管侵犯以及多發腫瘤是導致患者術后腫瘤復發的獨立危險因素，而腫瘤分化程度、術前HBV-DNA陽性及術前NLR是影響患者長期生存的獨立危險因素。
本研究證實，腫瘤分化程度是影響患者術后腫瘤復發與長期生存的獨立危險因素。Shah等[8]的研究亦證實，腫瘤低分化是導致患者術后腫瘤復發的獨立危險因素。既往的研究[9-11]亦顯示，腫瘤低分化不僅是肝切除術后肝癌復發的危險因素，亦是肝癌患者無水乙醇注射、肝移植和射頻消融術后腫瘤復發的獨立危險因素。DuBay等[12]的研究甚至認為，對于等待行肝移植的肝癌患者，如果術前能夠排除腫瘤為低分化，那么患者均可考慮行肝移植治療，而無論患者腫瘤大小與腫瘤數目。
腫瘤微血管侵犯與多個腫瘤是患者術后肝癌復發的獨立危險因素。當存在腫瘤微血管侵犯時，腫瘤細胞可沿著門靜脈系統播散，從而導致患者術后腫瘤復發。最近Cheng等[13]的研究顯示，存在微血管侵犯的肝癌患者術后早期（術后2年內）易腫瘤復發。香港大學瑪麗醫院范上達院士[14]的研究顯示，多個腫瘤是患者肝切除術后復發的危險因素，該研究認為，多個腫瘤的患者肝切除術后，剩余肝組織中可能還存在術中難以發現的潛在的微小腫瘤病灶，這些微小病灶成為術后復發的根源。Jiang等[15]在比較了符合米蘭標準的多節結的肝癌患者肝切除與肝移植的預后后認為，符合米蘭標準的多節結肝癌患者肝移植術后預后更好，從而認為肝移植是這類患者最佳的治療方式。
本研究證實患者術前HBV-DNA陽性將影響其肝切除術后的預后。既往的研究[16-17]認為，術前高HBV-DNA滴度將促進肝切除術后肝癌的復發。其機理可能是：①肝臟長期慢性炎癥刺激將促進腫瘤的發生；②乙肝病毒可以分泌X蛋白而激活促癌基因并抑制抑癌基因；③長期慢性炎癥將破壞機體的抗腫瘤免疫；④長期慢性炎癥刺激分泌的黏附分子等有利于腫瘤的發展與轉移[18-19]。此外，即使是術前HBV-DNA低度復制甚至陰性的患者，肝切除術后亦可出現HBV-DNA再激活。Sohn等[20]報道術前HBV-DNA低載量的患者肝切除術后HBV-DNA再激活的比例高達41%；而Huang等[21]報道的肝切除術后1年乙肝再激活率為19.1%。最近，Huang等[22]的隨機對照研究顯示，術后抗病毒治療可以提高乙肝相關性肝癌患者的預后。
此前許多其他腫瘤的研究[23-25]已經揭示NLR將影響腫瘤患者的生存，如結直腸癌、胃癌、胰腺癌等。其潛在機理可能是：①中性粒細胞可以分泌血管內皮生長因子等，促進腫瘤血管生成和腫瘤生長；②抗腫瘤免疫反應主要依賴于患者淋巴細胞[26]。高NLR的患者可能術前淋巴細胞較低。本研究進一步證實術前高NLR的肝癌患者肝切除術后預后亦較差。筆者認為這可能與患者的腫瘤微環境有關。高NLR的肝癌患者抗腫瘤的免疫反應可能較差。但這還需進一步的研究予以證實。
