引用本文： 沈舒, 章蔚, 呂濤, 蔣利, 楊家印, 嚴律南, 李波, 文天夫. 腫瘤的解剖學分布對符合Milan標準的多個肝癌切除術后療效的影響. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(10): 1164-1167. doi: 10.7507/1007-9424.20150303 復制
目前，肝切除（hepatic resection，HR）仍然被視為治療符合米蘭標準且Child-Pugh分級為A級的肝癌患者的主要選擇[1-2]。多個腫瘤（不超過3個且最大腫瘤直徑不超過3 cm）可被認為是符合米蘭標準肝癌的另一種類型。腫瘤數目在某種程度上可反映腫瘤肝內轉移的程度。既往許多研究[3-5]發現，腫瘤數目增加是影響肝癌術后療效的危險因素。眾所周知，門靜脈在肝癌肝內轉移中發揮著重要作用。因此，我們不禁會提出這樣的問題：不同解剖部位的多個肝癌（即多個腫瘤是否位于受門靜脈主要分支所支配的相同或不同區域）是否會對術后生存率和腫瘤的復發產生不同的影響。根據筆者對相關文獻的檢索發現，目前極少有專門了解腫瘤解剖學分布對符合米蘭標準的多個肝癌切除術后效果影響的研究。為了進一步闡述這一問題，本研究根據Couinaud分段法[6-7]，專門比較了位于相同或不同肝區的符合米蘭標準的多個肝癌在切除術后的近期和遠期療效，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除病例
本研究選取了2009年1月至2013年1月期間在筆者所在醫院科室行肝切除術的1 793例肝癌患者，其中284例患者屬于符合米蘭標準的多個肝癌患者，在排除35例同時行HR和射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）治療和13例在術前接受了抗腫瘤治療的肝癌患者，同時排除了17例失訪患者后，共有219例患者被納入本研究。按照腫瘤的解剖學分布（Couinaud分段法），納入的219例患者被分為2組：即多個腫瘤均位于同一肝區組（簡稱多灶同區組，n=97）；多個腫瘤位于不同肝區組（簡稱多灶不同區組，n=122）。隨訪截止時間是2015年2月1日或患者的死亡時間。對2組患者的臨床資料進行回顧性分析。
1.2 定義及診斷標準
米蘭標準是指單個肝癌直徑不超過5 cm或者腫瘤數目不超過3個且最大直徑不超過3 cm的多發腫瘤，并且沒有合并肝外轉移或血管侵犯[8]。臨床相關的門靜脈高壓（portal hypertension，PHT）是指食管靜脈曲張且或血小板計數少于100 000/μL且合并脾臟腫大[9]。肝癌診斷的依據是手術切除標本的病理學檢查結果。
1.3 隨訪和復發腫瘤的治療
隨訪常規在門診進行。術后每3個月常規行AFP、HBVDNA和腹部彩超檢查。術后每6個月常規行CT檢查。當肝內復發灶難以確定時，則行MRI或超聲造影檢查。腫瘤復發主要根據影像學證據和AFP水平予以確定。若患者出現腫瘤復發可考慮以下治療方式：再次切除、RFA、肝移植、肝動脈化療栓塞、索拉非尼和放化療。
1.4 統計學方法
采用SPSS 17.0統計軟件分析相關數據。分類變量資料以百分比表述并用Pearson卡方檢驗或Fisher確切法比較；連續變量以均數±標準差（
2 結果
2.1 患者基線資料
本研究納入的219例患者的人口學和臨床病理學資料見表 1。由表 1可見，多灶同區組中有2個腫瘤的患者數要多于多灶不同區組（P < 0.001），且多灶同區組中行整塊切除的患者數也多于多灶不同區組（P < 0.001）。2組患者的年齡、性別、腫瘤最大直徑、總膽紅素水平、ALT和AST水平、白蛋白水平、PT、血小板計數和HBsAg陽性率、HBV DNA≥1 000 U/mL者的比例、AFP≥400μg/L者的比例以及肉眼見血管侵犯者的比例的差異均無統計學意義（P > 0.05）。
表1
219例符合米蘭標準的多個病灶肝癌患者行肝切除術前的人口學和臨床病理學資料
2.2 術后病死率及并發癥發生率
2組術后30 d內均未發生死亡。按照Clavien-Dindo分級[10]列出的2組患者術后并發癥發生情況見表 2，由表 2可見，大多數并發癥都屬于Ⅰ或Ⅱ級，而且2組間各級別并發癥發生率的差異均無統計學意義（P > 0.05）。
表2
219例符合米蘭標準的多個病灶肝癌患者行肝切除術后并發癥的發生情況〔例（%）〕
2.3 生存率
本組219例患者術后均獲隨訪，隨訪時間為2.7～74.3個月，均數為（34.6±14.3）個月。在隨訪期內，多灶同區組中有21.6%（21/97）的患者發生死亡，而多灶不同區組中有45.9%（56/122）的患者發生死亡，后者高于前者（P < 0.001）；多灶同區組的1、3和5年的累積總體生存率（overall survival，OS）要明顯高于多灶不同區組（96.9%、79.3%和56.5%比94.3%、63.7%和38.4%，P=0.003），見圖 1A。在隨訪期間，多灶同區組中有25.8%（25/97）的患者出現了腫瘤復發，而多灶不同區組中有67.2%（82/122）的患者出現了腫瘤復發，后者高于前者（P < 0.001）；多灶同區組的1、3和5年的累積無瘤生存率（recurrence-free survival，RFS）是93.8%、73.2%和50.7%，而多灶不同區組的1、3和5年的RFS是86.1%、47.1%和20.2%，后者低于前者（P < 0.001），見圖 1B。
圖1
示多灶同區組和多灶不同區組患者術后累積總體生存曲線(1A)和無瘤生存曲線（1B）??圖 2??示2個腫瘤組和3個腫瘤組患者術后累積總體生存曲線（2A)和無瘤生存曲線（2B）??圖 3??示整塊切除組與分別切除組患者術后累積總體生存曲線（3A)和無瘤生存曲線（3B）
2.4 按照腫瘤數目的亞組分析結果
本組219例患者按照腫瘤數目分為2個腫瘤組（n=178）和3個腫瘤組（n=41）。在2個腫瘤組中有32.0%的患者發生死亡，而在3個腫瘤組中有48.8%的患者發生死亡, 后者高于前者（P=0.043）；2個腫瘤組的1、3和5年OS明顯高于3個腫瘤組的1、3和5年OS（96.1%、74.0%和48.3%比92.7%、57.8%和32.5%，P=0.019），見圖 2A。隨訪期內，在2個腫瘤組中有44.4%的患者出現腫瘤復發，3個腫瘤組中有68.3%的患者出現腫瘤復發，后者也高于前者（P=0.006）；同樣，2個腫瘤組的1、3和5年RFS明顯高于3個腫瘤組的1、3和5年RFS（96.1%、68.5%和33.5%比80.5%、36.6%和22.9%，P < 0.001），見圖 2B。
2.5 按照切除方式的亞組分析結果
本組219例患者根據術中采用的不同切除方式分為整塊切除組（n=137）和分別切除組（n=82）。整塊切除組中有27.0%的患者死亡，而分別切除組中有48.8%的患者死亡，后者高于前者（P=0.001）；整塊切除組的1、3和5年OS明顯高于分別切除組的1、3和5年OS（93.4%、74.9%和56.2%比98.8%、64.3%和34.3%，P=0.013），見圖 3A。隨訪期內，整塊切除組中有35.0%的患者出現腫瘤復發，分別切除組中有72.0%的患者出現腫瘤復發，后者也高于前者（P < 0.001）；同樣，整塊切除組的1、3和5年RFS明顯高于分別切除組的1、3和5年RFS（89.1%、67.4%和44.3%比90.2%、43.7%和15.6%（P < 0.001），見圖 3B。
3 討論
門靜脈已被證實是肝癌肝內轉移的主要輸出血管[11-12]。Couinaud分段法便是基于門靜脈和肝靜脈走形建立起來的，目前被臨床醫生廣泛使用[6, 7, 13]。根據門靜脈分支，右肝可分為右前區（5段和8段）和右后區（6段和7段），而左肝可分為左內區（4段）和左外區（2段和3段）[14]。因此，我們有理由認為當多發腫瘤位于由不同的門靜脈分支所支配的不同肝區，可能意味著更加廣泛的肝內轉移，由此便會導致更高的術后復發率和更差的預后。
除了腫瘤部位本身的原因外，我們認為還有其他與腫瘤分布相關的一些因素可解釋這一結果。第1個因素便是腫瘤數目。如表 1所示，多灶不同區組有更多的患者合并3個腫瘤（P < 0.001）。而肝內多結節已被許多研究[15-17]證實是影響術后療效的危險因素。單個腫瘤在切除術后的5年生存率可達57%，而3個以上的腫瘤的5年生存率則降至26%[18]。本研究的亞組分析中也顯示：隨著腫瘤數目由2個增加至3個，術后OS和RFS均發生了明顯的變化，即2個腫瘤組的1、3和5年的OS和RFS均明顯高于3個腫瘤組。另外一個因素則是切除方式。多灶同區組采用整塊切除的比例明顯高于多灶不同區組（P < 0.001）。本研究的亞組分析也發現，相比分別切除而言，整塊切除提供了更高的OS和RFS，這一點與其他研究[19-20]報道的結果類似。
本研究顯示：多灶同區組和多灶不同區組2組間的術后并發癥發生情況的差異沒有統計學意義，2組均沒有發生圍手術期死亡，而且各個分級的并發癥發生情況也沒有差異。該結果從另一方面反映出隨著諸如超聲吸引刀[21-22]、Pringle法入肝血流阻斷[23]、低中心靜脈壓維持[24-25]等外科技術和圍手術期管理技術的進步，肝切除術可安全地用于大多數肝癌患者甚至是多發肝癌患者。
綜上，本研究結果顯示對于符合米蘭標準的多病灶肝癌患者，相比那些腫瘤位于不同肝區的患者而言，腫瘤位于同一肝區者在手術切除后有著更好的長期生存和更低的腫瘤復發。
目前，肝切除（hepatic resection，HR）仍然被視為治療符合米蘭標準且Child-Pugh分級為A級的肝癌患者的主要選擇[1-2]。多個腫瘤（不超過3個且最大腫瘤直徑不超過3 cm）可被認為是符合米蘭標準肝癌的另一種類型。腫瘤數目在某種程度上可反映腫瘤肝內轉移的程度。既往許多研究[3-5]發現，腫瘤數目增加是影響肝癌術后療效的危險因素。眾所周知，門靜脈在肝癌肝內轉移中發揮著重要作用。因此，我們不禁會提出這樣的問題：不同解剖部位的多個肝癌（即多個腫瘤是否位于受門靜脈主要分支所支配的相同或不同區域）是否會對術后生存率和腫瘤的復發產生不同的影響。根據筆者對相關文獻的檢索發現，目前極少有專門了解腫瘤解剖學分布對符合米蘭標準的多個肝癌切除術后效果影響的研究。為了進一步闡述這一問題，本研究根據Couinaud分段法[6-7]，專門比較了位于相同或不同肝區的符合米蘭標準的多個肝癌在切除術后的近期和遠期療效，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 納入與排除病例
本研究選取了2009年1月至2013年1月期間在筆者所在醫院科室行肝切除術的1 793例肝癌患者，其中284例患者屬于符合米蘭標準的多個肝癌患者，在排除35例同時行HR和射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）治療和13例在術前接受了抗腫瘤治療的肝癌患者，同時排除了17例失訪患者后，共有219例患者被納入本研究。按照腫瘤的解剖學分布（Couinaud分段法），納入的219例患者被分為2組：即多個腫瘤均位于同一肝區組（簡稱多灶同區組，n=97）；多個腫瘤位于不同肝區組（簡稱多灶不同區組，n=122）。隨訪截止時間是2015年2月1日或患者的死亡時間。對2組患者的臨床資料進行回顧性分析。
1.2 定義及診斷標準
米蘭標準是指單個肝癌直徑不超過5 cm或者腫瘤數目不超過3個且最大直徑不超過3 cm的多發腫瘤，并且沒有合并肝外轉移或血管侵犯[8]。臨床相關的門靜脈高壓（portal hypertension，PHT）是指食管靜脈曲張且或血小板計數少于100 000/μL且合并脾臟腫大[9]。肝癌診斷的依據是手術切除標本的病理學檢查結果。
1.3 隨訪和復發腫瘤的治療
隨訪常規在門診進行。術后每3個月常規行AFP、HBVDNA和腹部彩超檢查。術后每6個月常規行CT檢查。當肝內復發灶難以確定時，則行MRI或超聲造影檢查。腫瘤復發主要根據影像學證據和AFP水平予以確定。若患者出現腫瘤復發可考慮以下治療方式：再次切除、RFA、肝移植、肝動脈化療栓塞、索拉非尼和放化療。
1.4 統計學方法
采用SPSS 17.0統計軟件分析相關數據。分類變量資料以百分比表述并用Pearson卡方檢驗或Fisher確切法比較；連續變量以均數±標準差（
2 結果
2.1 患者基線資料
本研究納入的219例患者的人口學和臨床病理學資料見表 1。由表 1可見，多灶同區組中有2個腫瘤的患者數要多于多灶不同區組（P < 0.001），且多灶同區組中行整塊切除的患者數也多于多灶不同區組（P < 0.001）。2組患者的年齡、性別、腫瘤最大直徑、總膽紅素水平、ALT和AST水平、白蛋白水平、PT、血小板計數和HBsAg陽性率、HBV DNA≥1 000 U/mL者的比例、AFP≥400μg/L者的比例以及肉眼見血管侵犯者的比例的差異均無統計學意義（P > 0.05）。
表1
219例符合米蘭標準的多個病灶肝癌患者行肝切除術前的人口學和臨床病理學資料
2.2 術后病死率及并發癥發生率
2組術后30 d內均未發生死亡。按照Clavien-Dindo分級[10]列出的2組患者術后并發癥發生情況見表 2，由表 2可見，大多數并發癥都屬于Ⅰ或Ⅱ級，而且2組間各級別并發癥發生率的差異均無統計學意義（P > 0.05）。
表2
219例符合米蘭標準的多個病灶肝癌患者行肝切除術后并發癥的發生情況〔例（%）〕
2.3 生存率
本組219例患者術后均獲隨訪，隨訪時間為2.7～74.3個月，均數為（34.6±14.3）個月。在隨訪期內，多灶同區組中有21.6%（21/97）的患者發生死亡，而多灶不同區組中有45.9%（56/122）的患者發生死亡，后者高于前者（P < 0.001）；多灶同區組的1、3和5年的累積總體生存率（overall survival，OS）要明顯高于多灶不同區組（96.9%、79.3%和56.5%比94.3%、63.7%和38.4%，P=0.003），見圖 1A。在隨訪期間，多灶同區組中有25.8%（25/97）的患者出現了腫瘤復發，而多灶不同區組中有67.2%（82/122）的患者出現了腫瘤復發，后者高于前者（P < 0.001）；多灶同區組的1、3和5年的累積無瘤生存率（recurrence-free survival，RFS）是93.8%、73.2%和50.7%，而多灶不同區組的1、3和5年的RFS是86.1%、47.1%和20.2%，后者低于前者（P < 0.001），見圖 1B。
圖1
示多灶同區組和多灶不同區組患者術后累積總體生存曲線(1A)和無瘤生存曲線（1B）??圖 2??示2個腫瘤組和3個腫瘤組患者術后累積總體生存曲線（2A)和無瘤生存曲線（2B）??圖 3??示整塊切除組與分別切除組患者術后累積總體生存曲線（3A)和無瘤生存曲線（3B）
2.4 按照腫瘤數目的亞組分析結果
本組219例患者按照腫瘤數目分為2個腫瘤組（n=178）和3個腫瘤組（n=41）。在2個腫瘤組中有32.0%的患者發生死亡，而在3個腫瘤組中有48.8%的患者發生死亡, 后者高于前者（P=0.043）；2個腫瘤組的1、3和5年OS明顯高于3個腫瘤組的1、3和5年OS（96.1%、74.0%和48.3%比92.7%、57.8%和32.5%，P=0.019），見圖 2A。隨訪期內，在2個腫瘤組中有44.4%的患者出現腫瘤復發，3個腫瘤組中有68.3%的患者出現腫瘤復發，后者也高于前者（P=0.006）；同樣，2個腫瘤組的1、3和5年RFS明顯高于3個腫瘤組的1、3和5年RFS（96.1%、68.5%和33.5%比80.5%、36.6%和22.9%，P < 0.001），見圖 2B。
2.5 按照切除方式的亞組分析結果
本組219例患者根據術中采用的不同切除方式分為整塊切除組（n=137）和分別切除組（n=82）。整塊切除組中有27.0%的患者死亡，而分別切除組中有48.8%的患者死亡，后者高于前者（P=0.001）；整塊切除組的1、3和5年OS明顯高于分別切除組的1、3和5年OS（93.4%、74.9%和56.2%比98.8%、64.3%和34.3%，P=0.013），見圖 3A。隨訪期內，整塊切除組中有35.0%的患者出現腫瘤復發，分別切除組中有72.0%的患者出現腫瘤復發，后者也高于前者（P < 0.001）；同樣，整塊切除組的1、3和5年RFS明顯高于分別切除組的1、3和5年RFS（89.1%、67.4%和44.3%比90.2%、43.7%和15.6%（P < 0.001），見圖 3B。
3 討論
門靜脈已被證實是肝癌肝內轉移的主要輸出血管[11-12]。Couinaud分段法便是基于門靜脈和肝靜脈走形建立起來的，目前被臨床醫生廣泛使用[6, 7, 13]。根據門靜脈分支，右肝可分為右前區（5段和8段）和右后區（6段和7段），而左肝可分為左內區（4段）和左外區（2段和3段）[14]。因此，我們有理由認為當多發腫瘤位于由不同的門靜脈分支所支配的不同肝區，可能意味著更加廣泛的肝內轉移，由此便會導致更高的術后復發率和更差的預后。
除了腫瘤部位本身的原因外，我們認為還有其他與腫瘤分布相關的一些因素可解釋這一結果。第1個因素便是腫瘤數目。如表 1所示，多灶不同區組有更多的患者合并3個腫瘤（P < 0.001）。而肝內多結節已被許多研究[15-17]證實是影響術后療效的危險因素。單個腫瘤在切除術后的5年生存率可達57%，而3個以上的腫瘤的5年生存率則降至26%[18]。本研究的亞組分析中也顯示：隨著腫瘤數目由2個增加至3個，術后OS和RFS均發生了明顯的變化，即2個腫瘤組的1、3和5年的OS和RFS均明顯高于3個腫瘤組。另外一個因素則是切除方式。多灶同區組采用整塊切除的比例明顯高于多灶不同區組（P < 0.001）。本研究的亞組分析也發現，相比分別切除而言，整塊切除提供了更高的OS和RFS，這一點與其他研究[19-20]報道的結果類似。
本研究顯示：多灶同區組和多灶不同區組2組間的術后并發癥發生情況的差異沒有統計學意義，2組均沒有發生圍手術期死亡，而且各個分級的并發癥發生情況也沒有差異。該結果從另一方面反映出隨著諸如超聲吸引刀[21-22]、Pringle法入肝血流阻斷[23]、低中心靜脈壓維持[24-25]等外科技術和圍手術期管理技術的進步，肝切除術可安全地用于大多數肝癌患者甚至是多發肝癌患者。
綜上，本研究結果顯示對于符合米蘭標準的多病灶肝癌患者，相比那些腫瘤位于不同肝區的患者而言，腫瘤位于同一肝區者在手術切除后有著更好的長期生存和更低的腫瘤復發。
