引用本文： 馬寬生. 肝癌射頻治療現狀. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(10): 1161-1163. doi: 10.7507/1007-9424.20150302 復制
肝癌（HCC）是全球范圍內嚴重危害公共健康的疾病之一，尤其是在乙型肝炎高發的中國，HCC的發病率占全世界的55%[1]。針對HCC的治療，目前認為肝臟移植、肝切除術和射頻消融術（RFA）是具有治愈性治療效果的3種方法[2]。其中RFA是20世紀90年代發展起來的針對實體腫瘤的局部熱消融療法，其射頻電極產生的熱能可使組織產生凝固、脫水并封閉血管。因其具有出色的局部腫瘤控制能力，近年來，RFA在HCC的治療領域發揮著越來越重要的作用。現將RFA在HCC治療領域中應用情況簡單總結如下。
1 直接治療作用
自從1990年Rossi等[3]首次報道經皮射頻消融治療技術以來，因其卓越的安全性、有效性和易重復性，迅速得到了認可和發展，目前已經作為小肝癌的一線治療手段寫入國際肝癌的治療指南。然而，其治療小肝癌的手術指征目前尚無統一規范。國內外學者亦針對該問題進行了大量的臨床研究。認為用于治療直徑在3 cm以下的HCC時，射頻消融可獲得接近手術切除的遠期效果，而且由于其安全、微創、美觀和可重復，更容易為患者所接受[4]。目前，國內針對RF治療小肝癌的專家共識為：腫瘤直徑小于3 cm，數量不多于3個的HCC患者。然而，現代RFA技術和設備發展已可以使直徑小于5 cm的腫瘤結節一次性完全消融率達到90%以上，因此RFA的手術適應證已從當初僅能用于不能手術或手術后復發的HCC患者，擴大到應用于能夠手術切除或等待肝移植患者的一線治療。對于符合米蘭標準的HCC患者，在等待肝臟移植期間，腫瘤往往持續進展并最終阻礙肝臟移植手術的實施。如果等待時間超過6個月，則需要采取措施延緩腫瘤的進展如RFA、肝動脈栓塞化療術（TACE）[5]。相比于TACE，RFA具有較好的局部腫瘤控制效果，尤其是對于直徑小于3 cm的腫瘤，因此更多地被用于肝移植術前的減瘤治療。與肝臟移植的平均等待時間相比，術前RFA可使患者平均等待時間延長4.5～8.2個月而并不增加病例脫落及死亡的危險[6-7]。目前被世界上廣泛采用的“米蘭標準”主要是基于患者術前影像學檢查的結果來確定能否接受肝臟移植手術，然而由于肝癌具有多中心起源的特性，另外由于影像學檢查的局限性，許多被認為符合標準的患者其實已經發生了遠處轉移，這些患者即使接受了肝臟移植術，預后也很不理想。因此，有學者[8]由此提出了一個嶄新的概念—檢測時間（test of time），即HCC患者先行射頻消融術控制腫瘤進展，經過檢測時間后再行肝臟移植術，這種“消融和等待”策略可能會有利于篩查出那些惡性程度較高的HCC患者，并節約了寶貴的供體資源。
現在，肝切除術仍是許多HCC患者，尤其是處于疾病早期患者首選的治愈性治療手段。全世界范圍內，對于肝功能儲備良好的患者肝切除術的5年生存率在50%以上，而手術死亡率僅0～6.4% [9-10]。不幸的是，由于各種各樣的禁忌證，僅有5%～15%的肝臟惡性腫瘤患者能夠獲得切除的機會，比如多中心發生的腫瘤、特殊位置的腫瘤以及極差的肝功能儲備[11]。而RFA因其出色的腫瘤控制能力和杰出的微創優點，在小肝癌的治療中取得了能夠與手術切除相媲美的療效。但是，目前關于兩者療效的優劣仍存有爭議，國內外學者針對這個命題進行了大量的臨床研究，但是結論仍不統一。對于肝實質內直徑小于3 cm的單結節肝癌，因為手術切除會犧牲大量正常肝實質，對于此類患者應首選RFA治療。而對于特殊位置的腫瘤（臨近重要臟器與管道、肝包膜下、同一肝段的多發腫瘤），因RFA容易導致腫瘤殘留，則應選擇手術切除的方法。研究[12-15]發現，RFA會促進殘留腫瘤細胞的生長及侵襲能力明顯加強。這是因為RFA過渡區給處于該區的殘余腫瘤細胞提供了一個特殊的微環境；而經歷熱休克而未發生凋亡的腫瘤細胞，在繼發性持續性缺氧環境下通過上調某些細胞因子的表達（如PCNA，MMP-9，VEGF，HGF、IL-6等），并發生上皮-間葉樣轉化，導致腫瘤細胞的增殖及侵襲能力增強。正是基于以上發現，日本學者[16]改進了射頻消融電極，并采用不觸碰（no-touch）的策略治療小肝癌取得了良好的療效。即電極不直接插入腫瘤中心，而是在腫瘤邊緣布2～3根射頻針，在完全毀損腫瘤結節的同時，避免了過渡區腫瘤細胞的殘留。但是由于電極的限制，該策略僅能應用于直徑小于3 cm的腫瘤。
多中心發生的腫瘤病灶是制約HCC手術切除療效的關鍵問題，尤其位于左右肝段的多發腫瘤，由于肝臟功能儲備的限制，無法徹底切除所有病灶，尤其是位于肝實質中央的小肝癌。因此，肝切除術中聯合應用RFA消融主病灶之外的微小病灶，擴大了HCC患者的手術指征，并取得了良好的療效。雖然RFA相對于擴大的肝切除術引起肝臟功能衰竭的可能性小得多，但是多發的腫瘤結節被消融后仍有發生肝功能衰竭的可能，因此應慎重選擇合適的患者。目前認為，對于肝硬變較重的HCC患者，切除肝臟體積不多于10%或術前肝功能儲備良好（ICG-15 < 10%）是相對安全的選擇[17]。
2 輔助治療作用
RFA產生的熱能可以使肝組織發生凝固性壞死，并封閉其中的微小血管及膽管。2002年Weber等[18]創造性地將RFA應用于肝切除手術中，結果發現手術失血明顯減少，并減少了阻斷肝門的次數，并取得了滿意的療效。此后，世界上許多學者在肝切除術中采用這一技術，并由此引申出“無血肝切除術”的概念，由于手術失血明顯減少，極大地改善了患者的預后。然而，需要注意的是這種手術方式仍伴隨著嚴重的術后并發癥，如肝功能衰竭，膽瘺和斷面積液[19]。尤其是肝功能衰竭會最終導致患者死亡。該技術的標準程序是在肝表面預定切除線兩側使用射頻電極各燒灼出寬約1 cm的連續消融帶，然后在2條消融帶之間離斷肝實質，從而大大減少了離斷肝實質時引起的出血。但是與歐美國家不同，我國的HCC患者多數是在肝炎后肝硬變的基礎上發生的，其肝臟儲備功能嚴重受損。由于這種手術方式與常規手術相比會損失較多有功能的肝實質細胞，尤其是伴隨著RFA的熱沉降效應，肝臟實際熱損傷范圍遠遠大于2條1 cm寬的消融范圍，這些犧牲的肝實細胞對于硬變的肝臟來說，將顯著增加發生肝功能衰竭的概率。根據筆者所在研究所的經驗，對于伴肝硬變的HCC患者，建議將2條消融帶減為1條，離斷肝實質時盡可能靠近腫瘤病灶以減少有功能肝實質細胞的損失，從而減少術后并發癥的發生。
聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（ALPPS）是近年來新興的手術方法，該術式為剩余肝體積不足的HCC患者提供了根治性切除的機會[20]。但這種手術風險較高，手術并發癥發生率達27%～72.9%，死亡率高達9%～25% [21]，因此在學術界備受爭議。經典ALPPS一期手術包括肝臟游離及肝臟離斷，這會導致術后腹腔粘連極為廣泛而嚴重，對二期手術造成很大困難，尤其是伴隨并發癥的出現，很多患者沒有機會行二次切除手術。ALPPS的主要并發癥為術后膽瘺及腹腔感染，其原因在于一期手術時離斷肝臟組織形成2個較大的創面，膽瘺發生率成倍增高。如進行右三肝葉切除，需切斷Ⅳ段肝蒂，導致該段肝組織缺血壞死，更易引起繼發腹腔感染，導致二期手術成為污染型手術，術后感染極易進一步加重。有學者于一期術中常規放置膽道引流管，以降低膽瘺的發生率，但效果并不明顯，反而增加了腹腔感染的可能。針對以上弊端，并利用射頻的凝固封閉功能, 最近Gall等[22]對ALPPS手術進行了優化：一期手術中，在接扎門靜脈右支后，以射頻電極沿預切除線進行連續燒灼，在腫瘤與剩余肝臟之間形成一條消融帶，從而達到隔斷肝臟組織的目的。由于肝臟沒有離斷，且RFA使肝組織發生凝固性壞死，故最大程度地減少了術后膽瘺及感染的可能，并且術中出血明顯減少，手術時間顯著縮短。另外，一期術后腹腔內粘連較輕，為二期順利切除腫瘤創造了有利條件。
3 小結
由于RFA良好的微創效果，無論是經皮或者開腹途徑均不會導致腹腔內的嚴重粘連，這為隨后的肝臟移植或者二期肝切除術創造了有利的條件。RFA具有良好的局部腫瘤控制能力，尤其是隨著消融設備的不斷更新升級，并與肝部分切除術的聯合應用，顯著地擴大了HCC患者的手術適應證，提高了療效。然而，HCC的發生發展是個復雜的過程，沒有何種治療策略是萬能的，RFA作為一種新興的治療手段，未來需要研究的問題還有很多，作為一個肝膽外科醫師，應遵循“個體化治療”的原則，靈活運用各種方法使HCC患者獲得最好的治療。
肝癌（HCC）是全球范圍內嚴重危害公共健康的疾病之一，尤其是在乙型肝炎高發的中國，HCC的發病率占全世界的55%[1]。針對HCC的治療，目前認為肝臟移植、肝切除術和射頻消融術（RFA）是具有治愈性治療效果的3種方法[2]。其中RFA是20世紀90年代發展起來的針對實體腫瘤的局部熱消融療法，其射頻電極產生的熱能可使組織產生凝固、脫水并封閉血管。因其具有出色的局部腫瘤控制能力，近年來，RFA在HCC的治療領域發揮著越來越重要的作用。現將RFA在HCC治療領域中應用情況簡單總結如下。
1 直接治療作用
自從1990年Rossi等[3]首次報道經皮射頻消融治療技術以來，因其卓越的安全性、有效性和易重復性，迅速得到了認可和發展，目前已經作為小肝癌的一線治療手段寫入國際肝癌的治療指南。然而，其治療小肝癌的手術指征目前尚無統一規范。國內外學者亦針對該問題進行了大量的臨床研究。認為用于治療直徑在3 cm以下的HCC時，射頻消融可獲得接近手術切除的遠期效果，而且由于其安全、微創、美觀和可重復，更容易為患者所接受[4]。目前，國內針對RF治療小肝癌的專家共識為：腫瘤直徑小于3 cm，數量不多于3個的HCC患者。然而，現代RFA技術和設備發展已可以使直徑小于5 cm的腫瘤結節一次性完全消融率達到90%以上，因此RFA的手術適應證已從當初僅能用于不能手術或手術后復發的HCC患者，擴大到應用于能夠手術切除或等待肝移植患者的一線治療。對于符合米蘭標準的HCC患者，在等待肝臟移植期間，腫瘤往往持續進展并最終阻礙肝臟移植手術的實施。如果等待時間超過6個月，則需要采取措施延緩腫瘤的進展如RFA、肝動脈栓塞化療術（TACE）[5]。相比于TACE，RFA具有較好的局部腫瘤控制效果，尤其是對于直徑小于3 cm的腫瘤，因此更多地被用于肝移植術前的減瘤治療。與肝臟移植的平均等待時間相比，術前RFA可使患者平均等待時間延長4.5～8.2個月而并不增加病例脫落及死亡的危險[6-7]。目前被世界上廣泛采用的“米蘭標準”主要是基于患者術前影像學檢查的結果來確定能否接受肝臟移植手術，然而由于肝癌具有多中心起源的特性，另外由于影像學檢查的局限性，許多被認為符合標準的患者其實已經發生了遠處轉移，這些患者即使接受了肝臟移植術，預后也很不理想。因此，有學者[8]由此提出了一個嶄新的概念—檢測時間（test of time），即HCC患者先行射頻消融術控制腫瘤進展，經過檢測時間后再行肝臟移植術，這種“消融和等待”策略可能會有利于篩查出那些惡性程度較高的HCC患者，并節約了寶貴的供體資源。
現在，肝切除術仍是許多HCC患者，尤其是處于疾病早期患者首選的治愈性治療手段。全世界范圍內，對于肝功能儲備良好的患者肝切除術的5年生存率在50%以上，而手術死亡率僅0～6.4% [9-10]。不幸的是，由于各種各樣的禁忌證，僅有5%～15%的肝臟惡性腫瘤患者能夠獲得切除的機會，比如多中心發生的腫瘤、特殊位置的腫瘤以及極差的肝功能儲備[11]。而RFA因其出色的腫瘤控制能力和杰出的微創優點，在小肝癌的治療中取得了能夠與手術切除相媲美的療效。但是，目前關于兩者療效的優劣仍存有爭議，國內外學者針對這個命題進行了大量的臨床研究，但是結論仍不統一。對于肝實質內直徑小于3 cm的單結節肝癌，因為手術切除會犧牲大量正常肝實質，對于此類患者應首選RFA治療。而對于特殊位置的腫瘤（臨近重要臟器與管道、肝包膜下、同一肝段的多發腫瘤），因RFA容易導致腫瘤殘留，則應選擇手術切除的方法。研究[12-15]發現，RFA會促進殘留腫瘤細胞的生長及侵襲能力明顯加強。這是因為RFA過渡區給處于該區的殘余腫瘤細胞提供了一個特殊的微環境；而經歷熱休克而未發生凋亡的腫瘤細胞，在繼發性持續性缺氧環境下通過上調某些細胞因子的表達（如PCNA，MMP-9，VEGF，HGF、IL-6等），并發生上皮-間葉樣轉化，導致腫瘤細胞的增殖及侵襲能力增強。正是基于以上發現，日本學者[16]改進了射頻消融電極，并采用不觸碰（no-touch）的策略治療小肝癌取得了良好的療效。即電極不直接插入腫瘤中心，而是在腫瘤邊緣布2～3根射頻針，在完全毀損腫瘤結節的同時，避免了過渡區腫瘤細胞的殘留。但是由于電極的限制，該策略僅能應用于直徑小于3 cm的腫瘤。
多中心發生的腫瘤病灶是制約HCC手術切除療效的關鍵問題，尤其位于左右肝段的多發腫瘤，由于肝臟功能儲備的限制，無法徹底切除所有病灶，尤其是位于肝實質中央的小肝癌。因此，肝切除術中聯合應用RFA消融主病灶之外的微小病灶，擴大了HCC患者的手術指征，并取得了良好的療效。雖然RFA相對于擴大的肝切除術引起肝臟功能衰竭的可能性小得多，但是多發的腫瘤結節被消融后仍有發生肝功能衰竭的可能，因此應慎重選擇合適的患者。目前認為，對于肝硬變較重的HCC患者，切除肝臟體積不多于10%或術前肝功能儲備良好（ICG-15 < 10%）是相對安全的選擇[17]。
2 輔助治療作用
RFA產生的熱能可以使肝組織發生凝固性壞死，并封閉其中的微小血管及膽管。2002年Weber等[18]創造性地將RFA應用于肝切除手術中，結果發現手術失血明顯減少，并減少了阻斷肝門的次數，并取得了滿意的療效。此后，世界上許多學者在肝切除術中采用這一技術，并由此引申出“無血肝切除術”的概念，由于手術失血明顯減少，極大地改善了患者的預后。然而，需要注意的是這種手術方式仍伴隨著嚴重的術后并發癥，如肝功能衰竭，膽瘺和斷面積液[19]。尤其是肝功能衰竭會最終導致患者死亡。該技術的標準程序是在肝表面預定切除線兩側使用射頻電極各燒灼出寬約1 cm的連續消融帶，然后在2條消融帶之間離斷肝實質，從而大大減少了離斷肝實質時引起的出血。但是與歐美國家不同，我國的HCC患者多數是在肝炎后肝硬變的基礎上發生的，其肝臟儲備功能嚴重受損。由于這種手術方式與常規手術相比會損失較多有功能的肝實質細胞，尤其是伴隨著RFA的熱沉降效應，肝臟實際熱損傷范圍遠遠大于2條1 cm寬的消融范圍，這些犧牲的肝實細胞對于硬變的肝臟來說，將顯著增加發生肝功能衰竭的概率。根據筆者所在研究所的經驗，對于伴肝硬變的HCC患者，建議將2條消融帶減為1條，離斷肝實質時盡可能靠近腫瘤病灶以減少有功能肝實質細胞的損失，從而減少術后并發癥的發生。
聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（ALPPS）是近年來新興的手術方法，該術式為剩余肝體積不足的HCC患者提供了根治性切除的機會[20]。但這種手術風險較高，手術并發癥發生率達27%～72.9%，死亡率高達9%～25% [21]，因此在學術界備受爭議。經典ALPPS一期手術包括肝臟游離及肝臟離斷，這會導致術后腹腔粘連極為廣泛而嚴重，對二期手術造成很大困難，尤其是伴隨并發癥的出現，很多患者沒有機會行二次切除手術。ALPPS的主要并發癥為術后膽瘺及腹腔感染，其原因在于一期手術時離斷肝臟組織形成2個較大的創面，膽瘺發生率成倍增高。如進行右三肝葉切除，需切斷Ⅳ段肝蒂，導致該段肝組織缺血壞死，更易引起繼發腹腔感染，導致二期手術成為污染型手術，術后感染極易進一步加重。有學者于一期術中常規放置膽道引流管，以降低膽瘺的發生率，但效果并不明顯，反而增加了腹腔感染的可能。針對以上弊端，并利用射頻的凝固封閉功能, 最近Gall等[22]對ALPPS手術進行了優化：一期手術中，在接扎門靜脈右支后，以射頻電極沿預切除線進行連續燒灼，在腫瘤與剩余肝臟之間形成一條消融帶，從而達到隔斷肝臟組織的目的。由于肝臟沒有離斷，且RFA使肝組織發生凝固性壞死，故最大程度地減少了術后膽瘺及感染的可能，并且術中出血明顯減少，手術時間顯著縮短。另外，一期術后腹腔內粘連較輕，為二期順利切除腫瘤創造了有利條件。
3 小結
由于RFA良好的微創效果，無論是經皮或者開腹途徑均不會導致腹腔內的嚴重粘連，這為隨后的肝臟移植或者二期肝切除術創造了有利的條件。RFA具有良好的局部腫瘤控制能力，尤其是隨著消融設備的不斷更新升級，并與肝部分切除術的聯合應用，顯著地擴大了HCC患者的手術適應證，提高了療效。然而，HCC的發生發展是個復雜的過程，沒有何種治療策略是萬能的，RFA作為一種新興的治療手段，未來需要研究的問題還有很多，作為一個肝膽外科醫師，應遵循“個體化治療”的原則，靈活運用各種方法使HCC患者獲得最好的治療。