引用本文： 宋美璇, 李顯蓉. 結直腸癌的發生與飲食構成因素關系的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(9): 1153-1156. doi: 10.7507/1007-9424.20150300 復制
結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是消化系統最常見的惡性腫瘤之一。全球每年約有120萬新發病例，其中中國約有13萬[1]。隨著我國社會經濟的發展和國人飲食結構的改變，CRC的發病率和死亡率呈逐年上升趨勢。據統計[2]，2003～2007年期間中國CRC的發病率和死亡率分別已達到28.08/10萬和13.41/10萬，占全部惡性腫瘤發病總數的10.56%，占死亡總數的7.80%，在惡性腫瘤死因構成中排第5位。當中，男性CRC的發病率和死亡率均高于女性，男女性別比為1.17∶1 [2]。CRC的發生是由多種因素綜合作用的結果。據世界癌癥研究基金及美國癌癥研究機構報道：大約有50%～70%的CRC的發生可歸因于飲食因素[3]。目前認為，高熱量攝入、高飽和脂肪酸和高膽固醇膳食，以及食用富含亞硝胺的食品可能與CRC發病率的上升有關，而高膳食纖維、高維生素、高葉酸等可能是CRC的保護因素[4-5]。筆者現就CRC的發生與飲食構成因素相關性的研究近況作一綜述。
1 可能的保護因素
1.1 蔬菜和水果
蔬菜和水果中的維生素、葉酸及纖維素目前被認為是CRC的可能的保護因素，但相關的證據仍不充足，不僅因為很少有前瞻性調查研究人血液中維生素和類胡蘿卜素的水平，還由于這幾種物質常混合存在，造成了針對其中某單一物質研究的困難[6]。
1.1.1 維生素
近年來，在國內外學者對CRC保護因素的研究中，抗氧化物質倍受關注。某些維生素由于可以清除自由基，預防細胞中的DNA氧化損傷及脂質過氧化，保護細胞的完整性，而被猜測可能是CRC的保護性因素之一，它們包括維生素A、維生素C和維生素E [7]。維生素A作為抗氧化劑，可清除細胞內的脂質過氧化物，預防DNA氧化損傷、脂質過氧化等；水溶性維生素C在體內具有較強的抗氧化作用，同時具有抗組胺及抑制促癌物質生成的作用，進而可以降低腸黏膜細胞的異常增生活性，降低CRC發生的可能性；攝入富含維生素E的食物可以改善脂質代謝，降低CRC發生的風險[8-9]。有學者[10]對膳食中攝入的維生素A、C及E量與結直腸腺瘤（CRC的癌前病變）的發生風險關系進行了Meta分析，結果表明，在體質量指數（BMI）、吸煙程度和膳食中的能量攝入可比的條件下，維生素C（>100 mg/d）和β-胡蘿卜素（>8 940 μg/d）的高攝入水平與結直腸腺瘤的發生均呈負相關，而維生素A（以5 000 U/d為界）和維生素E（以5 mg/d為界）含量攝入高低與其的關系則沒有統計學意義。
1.1.2 葉酸
相關研究[11]表明，葉酸代謝在CRC的發生中可能起著重要的作用。流行病學、動物實驗和臨床資料都提示，增加日常飲食中的葉酸攝入量、提高血清葉酸水平能顯著降低結腸癌的發生率[11-14]。Larsson等[13]對61 433名40～75歲的瑞典婦女進行了隨訪，結果發現，葉酸攝入量與結腸癌的發生率呈劑量依賴性負相關，且增加葉酸攝入量對近端結腸腫瘤發生率的降低作用要高于遠端結腸和直腸。近期有分析[14]表明，攝入超過平均量的食物葉酸能使CRC的發生風險降低8%。盡管葉酸對CRC的發生起保護作用，但有學者[15-17]提出，補充葉酸對CRC的發生可能具有“雙重效應”，即補充葉酸雖然在健康人體能減少CRC的發生，卻增加了有結腸息肉或其他癌前病變人群葉酸暴露的危險，從而增加癌前細胞惡變的速度。
1.1.3 纖維素
蔬菜水果中含有大量的纖維素。大量研究[18-20]表明，高纖維素飲食可減少CRC的發生。膳食纖維不僅可稀釋腸道中膽鹽的濃度，使溶解于糞便中的膽鹽減少；還可影響腸道菌群的代謝，防止食物中的其他致癌物與結腸黏膜接觸[21]。另外，膳食纖維酵解后可產生保護性短鏈脂肪酸丁酸鹽，使細胞周期停止在G0期和G1期，使分裂期消失；并且其還通過影響全球蛋白乙酰化，導致腫瘤細胞大量凋亡[22]。
歐洲癌癥與營養前瞻性調查研究機構（EPIC）對519 978名研究對象進行了6年的隨訪，當中發生了1 065例CRC [23]。飲食結構分析顯示，食物纖維的攝入量與CRC的發生率呈負相關[23]。經校正各飲食因素，纖維素每天攝入量高比低者的校正相對危險度（RR） 值為0.58（95% CI：0.41～0.85）：每天攝入35 g以上的纖維素可使CRC的發生率降低40% [23]。多個歐美醫學中心進行了CRC篩查試驗[24]，他們通過對33 971例無結直腸息肉者和3 591例遠端結腸或直腸腺瘤樣息肉者的研究發現，高纖維素飲食尤其是源自谷類和水果的纖維素可降低發生遠端結腸腺瘤的危險性。
1.2 奶制品
奶制品中含有的鈣和維生素D被認為均對預防結腸癌有重要作用[25]。鈣預防CRC的機理涉及兩個方面：一方面，鈣對脂質具有高親和力，可結合腸內的脂肪酸和次級膽酸，降低脂質對細胞的損傷，抑制腸上皮細胞增殖[26]；另一方面，鈣自身可干預細胞增殖分化、凋亡以及血管形成，還可通過調控細胞周期來影響CRC的發展進程[27-28]。但澳大利亞學者Ralston等[29]將歐洲地區關于CRC發生與奶制品（未發酵的奶制品、奶酪及發酵的奶制品）攝入情況關系的研究進行了薈萃分析，其研究結果表明，CRC發生的風險與奶制品的攝入并無直接聯系。奶制品對CRC的保護作用有待進一步研究。
1.3 綠茶（多酚類物質）
多酚類物質多存在于綠茶等飲品中。這些化合物能夠作用于多種細胞周期特異性蛋白，主要作用于G1/S及G2/M調控點，從而調節細胞增殖和凋亡；其能在不產生細胞毒性的情況下，經上調信使RNA的表達，影響單羧酸轉運蛋白1（H+-coupled monocarboxylate transporter 1，MCT1）途徑，抑制人體腺癌細胞增殖，同時也能阻止腫瘤相關新生血管生成以及腫瘤轉移；此外，多酚類物質存在羥基，能發揮抗炎、抗氧化等作用[30]。多酚類物質的保護作用主要體現在CRC體外細胞株的研究上，而在各國人群中還未得到完全證實[31]。
1.4 蔥蒜類
大蒜具有較強的保護作用而使人們免患遠端結腸癌[32]。常食蔥蒜類食物可降低胃腸道惡性腫瘤的發生率，其機理可能是減少了致癌物對胃腸黏膜的損傷[33]。
2 危險因素
2.1 高脂飲食
許多資料[34-35]表明，高脂膳食是CRC發病的危險因素，尤其是攝入過多的動物脂肪。世界衛生組織明確指出，高脂飲食、攝入過多動物蛋白特別是紅肉過多，均是CRC致病的主要危險因素[34-35]。高脂飲食導致CRC的機理尚未明了，可能是脂肪通過生成氧化物和脂肪酸而產生致癌作用[21]。早在1999年O’Keefe等[36]就指出，在同一危險人群中，CRC患者的糞膽酸濃度比正常人高。高脂肪可能誘發CRC：一方面，脂肪在機體內生成脂肪酸，刺激結腸引起炎癥反應，并且促進腸黏膜上皮DNA合成，誘導并活化鳥氨酸脫羧酶，引起結直腸黏膜非特異性損傷和上皮細胞增生；另一方面，鹽和膽汁酸在腸內經代謝生成次級致癌物質（石膽酸和脫氧膽酸），也可促使結腸腺瘤發生惡變[37]。2014年，美國開展的一項多中心前瞻性研究[37]得出了新的觀點，攝入過量來自海洋魚類的ω-3不飽和脂肪酸可能與遠端結腸癌的發生風險增加有關，但可能降低直腸癌發生的風險。盡管過去的研究[38]表明，飲食中的ω-3不飽和脂肪酸可預防CRC，而ω-6不飽和脂肪酸會促進CRC的發生。
2.2 加工食品
N-亞硝基化合物（N-nitroso compounds，NOC）被認為是導致CRC的一種重要物質，它會通過與脫氧核糖核酸的堿基互相作用，進而導致細胞內DNA的損傷[39]。腌制食物中含有較多硝酸鹽，硝酸鹽在體內酸性條件下發生亞硝化反應，產生具有致癌性的NOC。研究[40]結果顯示，攝入烤肉和表面烤焦的肉類，以及某些煙熏、腌制食品，則發生CRC的危險性增加，這可能與肉類食品經高溫分解產生的雜環胺類和多環芳烴等促癌、致癌物，食品腌制過程中產生的亞硝酸胺等致癌（促癌）物有關，而高鹽飲食可能是一種伴隨狀態。邵紅梅等[41]對中國人群發生CRC的危險因素進行了Meta分析，結果顯示，燒烤類食品與CRC的關聯強度最大（OR=2.55，95% CI：2.45～2.66）。
2.3 過量飲酒
世界癌癥研究基金報告指出，高乙醇攝入可能是CRC發生的危險因素[42]。乙醇在機體中能生成乙醛這類具有致癌作用的代謝產物，并且會增強細胞膜對致癌物質的吸收，從而導致脂質過氧化和產生前列腺素[43]。來自5個國家的8項隊列研究[44]結果顯示，只有乙醇攝入量≥30 g/d時CRC發生的危險性才有可能上升，與不飲酒者相比，每天飲酒量在30～45 g之間者發生CRC的RR=1.16（95% CI：0.99～1.36），每天飲酒≥45 g者發生CRC的RR=1.41（95% CI：1.16～1.72），即高乙醇攝入（≥30 g/d）會增加CRC的發生風險，而每天飲酒≥45 g者更易發生CRC。
3 小結
面對我國CRC不斷上升的發病率和死亡率，筆者認為，我們可以將癌癥的三級預防理念結合起來，追根溯源，研究CRC病因中的可控環節，即病因預防。CRC的發病是一個內外因素綜合作用的結果，其過程復雜，當中的許多機理尚未完全研究明確。最近的研究[1]表明，雖然CRC的發生是多因素多步驟綜合作用的結果，但只要對其中任何一個致病因素加以干預，就有可能明顯減少CRC的發生。由于飲食因素對CRC發病的影響較大，并且易人為控制，因此，筆者就目前的研究成果，在飲食上提出了預防CRC的要點。①CRC的保護因素：多種維生素、礦物質、微量元素與高纖維素相結合，即要常食粗糧、蔬菜、水果、奶及其制品、蔥蒜類食物等；②CRC的危險因素：以動物脂肪為主的高脂飲食、煎炸食品、燒烤食品、腌制食品、飲酒等，即要少食甚至不食以動物脂肪為主的高脂飲食、煎炸食品、燒烤食品和腌制食品，以及過量的酒。雖然現在已研究出這些飲食因素與CRC相關，但由于地區差異、種族差異、性別差異、樣本量不夠充足等，還沒有一個世界認定的具體指標來判定某因素對CRC發病的影響程度。CRC與飲食因素的具體關聯還需要進一步做多中心大樣本研究，以提出科學及有效的判定指標，從而達到對CRC進行病因預防的目的。
結直腸癌（colorectal cancer，CRC）是消化系統最常見的惡性腫瘤之一。全球每年約有120萬新發病例，其中中國約有13萬[1]。隨著我國社會經濟的發展和國人飲食結構的改變，CRC的發病率和死亡率呈逐年上升趨勢。據統計[2]，2003～2007年期間中國CRC的發病率和死亡率分別已達到28.08/10萬和13.41/10萬，占全部惡性腫瘤發病總數的10.56%，占死亡總數的7.80%，在惡性腫瘤死因構成中排第5位。當中，男性CRC的發病率和死亡率均高于女性，男女性別比為1.17∶1 [2]。CRC的發生是由多種因素綜合作用的結果。據世界癌癥研究基金及美國癌癥研究機構報道：大約有50%～70%的CRC的發生可歸因于飲食因素[3]。目前認為，高熱量攝入、高飽和脂肪酸和高膽固醇膳食，以及食用富含亞硝胺的食品可能與CRC發病率的上升有關，而高膳食纖維、高維生素、高葉酸等可能是CRC的保護因素[4-5]。筆者現就CRC的發生與飲食構成因素相關性的研究近況作一綜述。
1 可能的保護因素
1.1 蔬菜和水果
蔬菜和水果中的維生素、葉酸及纖維素目前被認為是CRC的可能的保護因素，但相關的證據仍不充足，不僅因為很少有前瞻性調查研究人血液中維生素和類胡蘿卜素的水平，還由于這幾種物質常混合存在，造成了針對其中某單一物質研究的困難[6]。
1.1.1 維生素
近年來，在國內外學者對CRC保護因素的研究中，抗氧化物質倍受關注。某些維生素由于可以清除自由基，預防細胞中的DNA氧化損傷及脂質過氧化，保護細胞的完整性，而被猜測可能是CRC的保護性因素之一，它們包括維生素A、維生素C和維生素E [7]。維生素A作為抗氧化劑，可清除細胞內的脂質過氧化物，預防DNA氧化損傷、脂質過氧化等；水溶性維生素C在體內具有較強的抗氧化作用，同時具有抗組胺及抑制促癌物質生成的作用，進而可以降低腸黏膜細胞的異常增生活性，降低CRC發生的可能性；攝入富含維生素E的食物可以改善脂質代謝，降低CRC發生的風險[8-9]。有學者[10]對膳食中攝入的維生素A、C及E量與結直腸腺瘤（CRC的癌前病變）的發生風險關系進行了Meta分析，結果表明，在體質量指數（BMI）、吸煙程度和膳食中的能量攝入可比的條件下，維生素C（>100 mg/d）和β-胡蘿卜素（>8 940 μg/d）的高攝入水平與結直腸腺瘤的發生均呈負相關，而維生素A（以5 000 U/d為界）和維生素E（以5 mg/d為界）含量攝入高低與其的關系則沒有統計學意義。
1.1.2 葉酸
相關研究[11]表明，葉酸代謝在CRC的發生中可能起著重要的作用。流行病學、動物實驗和臨床資料都提示，增加日常飲食中的葉酸攝入量、提高血清葉酸水平能顯著降低結腸癌的發生率[11-14]。Larsson等[13]對61 433名40～75歲的瑞典婦女進行了隨訪，結果發現，葉酸攝入量與結腸癌的發生率呈劑量依賴性負相關，且增加葉酸攝入量對近端結腸腫瘤發生率的降低作用要高于遠端結腸和直腸。近期有分析[14]表明，攝入超過平均量的食物葉酸能使CRC的發生風險降低8%。盡管葉酸對CRC的發生起保護作用，但有學者[15-17]提出，補充葉酸對CRC的發生可能具有“雙重效應”，即補充葉酸雖然在健康人體能減少CRC的發生，卻增加了有結腸息肉或其他癌前病變人群葉酸暴露的危險，從而增加癌前細胞惡變的速度。
1.1.3 纖維素
蔬菜水果中含有大量的纖維素。大量研究[18-20]表明，高纖維素飲食可減少CRC的發生。膳食纖維不僅可稀釋腸道中膽鹽的濃度，使溶解于糞便中的膽鹽減少；還可影響腸道菌群的代謝，防止食物中的其他致癌物與結腸黏膜接觸[21]。另外，膳食纖維酵解后可產生保護性短鏈脂肪酸丁酸鹽，使細胞周期停止在G0期和G1期，使分裂期消失；并且其還通過影響全球蛋白乙酰化，導致腫瘤細胞大量凋亡[22]。
歐洲癌癥與營養前瞻性調查研究機構（EPIC）對519 978名研究對象進行了6年的隨訪，當中發生了1 065例CRC [23]。飲食結構分析顯示，食物纖維的攝入量與CRC的發生率呈負相關[23]。經校正各飲食因素，纖維素每天攝入量高比低者的校正相對危險度（RR） 值為0.58（95% CI：0.41～0.85）：每天攝入35 g以上的纖維素可使CRC的發生率降低40% [23]。多個歐美醫學中心進行了CRC篩查試驗[24]，他們通過對33 971例無結直腸息肉者和3 591例遠端結腸或直腸腺瘤樣息肉者的研究發現，高纖維素飲食尤其是源自谷類和水果的纖維素可降低發生遠端結腸腺瘤的危險性。
1.2 奶制品
奶制品中含有的鈣和維生素D被認為均對預防結腸癌有重要作用[25]。鈣預防CRC的機理涉及兩個方面：一方面，鈣對脂質具有高親和力，可結合腸內的脂肪酸和次級膽酸，降低脂質對細胞的損傷，抑制腸上皮細胞增殖[26]；另一方面，鈣自身可干預細胞增殖分化、凋亡以及血管形成，還可通過調控細胞周期來影響CRC的發展進程[27-28]。但澳大利亞學者Ralston等[29]將歐洲地區關于CRC發生與奶制品（未發酵的奶制品、奶酪及發酵的奶制品）攝入情況關系的研究進行了薈萃分析，其研究結果表明，CRC發生的風險與奶制品的攝入并無直接聯系。奶制品對CRC的保護作用有待進一步研究。
1.3 綠茶（多酚類物質）
多酚類物質多存在于綠茶等飲品中。這些化合物能夠作用于多種細胞周期特異性蛋白，主要作用于G1/S及G2/M調控點，從而調節細胞增殖和凋亡；其能在不產生細胞毒性的情況下，經上調信使RNA的表達，影響單羧酸轉運蛋白1（H+-coupled monocarboxylate transporter 1，MCT1）途徑，抑制人體腺癌細胞增殖，同時也能阻止腫瘤相關新生血管生成以及腫瘤轉移；此外，多酚類物質存在羥基，能發揮抗炎、抗氧化等作用[30]。多酚類物質的保護作用主要體現在CRC體外細胞株的研究上，而在各國人群中還未得到完全證實[31]。
1.4 蔥蒜類
大蒜具有較強的保護作用而使人們免患遠端結腸癌[32]。常食蔥蒜類食物可降低胃腸道惡性腫瘤的發生率，其機理可能是減少了致癌物對胃腸黏膜的損傷[33]。
2 危險因素
2.1 高脂飲食
許多資料[34-35]表明，高脂膳食是CRC發病的危險因素，尤其是攝入過多的動物脂肪。世界衛生組織明確指出，高脂飲食、攝入過多動物蛋白特別是紅肉過多，均是CRC致病的主要危險因素[34-35]。高脂飲食導致CRC的機理尚未明了，可能是脂肪通過生成氧化物和脂肪酸而產生致癌作用[21]。早在1999年O’Keefe等[36]就指出，在同一危險人群中，CRC患者的糞膽酸濃度比正常人高。高脂肪可能誘發CRC：一方面，脂肪在機體內生成脂肪酸，刺激結腸引起炎癥反應，并且促進腸黏膜上皮DNA合成，誘導并活化鳥氨酸脫羧酶，引起結直腸黏膜非特異性損傷和上皮細胞增生；另一方面，鹽和膽汁酸在腸內經代謝生成次級致癌物質（石膽酸和脫氧膽酸），也可促使結腸腺瘤發生惡變[37]。2014年，美國開展的一項多中心前瞻性研究[37]得出了新的觀點，攝入過量來自海洋魚類的ω-3不飽和脂肪酸可能與遠端結腸癌的發生風險增加有關，但可能降低直腸癌發生的風險。盡管過去的研究[38]表明，飲食中的ω-3不飽和脂肪酸可預防CRC，而ω-6不飽和脂肪酸會促進CRC的發生。
2.2 加工食品
N-亞硝基化合物（N-nitroso compounds，NOC）被認為是導致CRC的一種重要物質，它會通過與脫氧核糖核酸的堿基互相作用，進而導致細胞內DNA的損傷[39]。腌制食物中含有較多硝酸鹽，硝酸鹽在體內酸性條件下發生亞硝化反應，產生具有致癌性的NOC。研究[40]結果顯示，攝入烤肉和表面烤焦的肉類，以及某些煙熏、腌制食品，則發生CRC的危險性增加，這可能與肉類食品經高溫分解產生的雜環胺類和多環芳烴等促癌、致癌物，食品腌制過程中產生的亞硝酸胺等致癌（促癌）物有關，而高鹽飲食可能是一種伴隨狀態。邵紅梅等[41]對中國人群發生CRC的危險因素進行了Meta分析，結果顯示，燒烤類食品與CRC的關聯強度最大（OR=2.55，95% CI：2.45～2.66）。
2.3 過量飲酒
世界癌癥研究基金報告指出，高乙醇攝入可能是CRC發生的危險因素[42]。乙醇在機體中能生成乙醛這類具有致癌作用的代謝產物，并且會增強細胞膜對致癌物質的吸收，從而導致脂質過氧化和產生前列腺素[43]。來自5個國家的8項隊列研究[44]結果顯示，只有乙醇攝入量≥30 g/d時CRC發生的危險性才有可能上升，與不飲酒者相比，每天飲酒量在30～45 g之間者發生CRC的RR=1.16（95% CI：0.99～1.36），每天飲酒≥45 g者發生CRC的RR=1.41（95% CI：1.16～1.72），即高乙醇攝入（≥30 g/d）會增加CRC的發生風險，而每天飲酒≥45 g者更易發生CRC。
3 小結
面對我國CRC不斷上升的發病率和死亡率，筆者認為，我們可以將癌癥的三級預防理念結合起來，追根溯源，研究CRC病因中的可控環節，即病因預防。CRC的發病是一個內外因素綜合作用的結果，其過程復雜，當中的許多機理尚未完全研究明確。最近的研究[1]表明，雖然CRC的發生是多因素多步驟綜合作用的結果，但只要對其中任何一個致病因素加以干預，就有可能明顯減少CRC的發生。由于飲食因素對CRC發病的影響較大，并且易人為控制，因此，筆者就目前的研究成果，在飲食上提出了預防CRC的要點。①CRC的保護因素：多種維生素、礦物質、微量元素與高纖維素相結合，即要常食粗糧、蔬菜、水果、奶及其制品、蔥蒜類食物等；②CRC的危險因素：以動物脂肪為主的高脂飲食、煎炸食品、燒烤食品、腌制食品、飲酒等，即要少食甚至不食以動物脂肪為主的高脂飲食、煎炸食品、燒烤食品和腌制食品，以及過量的酒。雖然現在已研究出這些飲食因素與CRC相關，但由于地區差異、種族差異、性別差異、樣本量不夠充足等，還沒有一個世界認定的具體指標來判定某因素對CRC發病的影響程度。CRC與飲食因素的具體關聯還需要進一步做多中心大樣本研究，以提出科學及有效的判定指標，從而達到對CRC進行病因預防的目的。