引用本文： 張薇薇, 宋彬, 黃子星, 袁放, 李崢艷. 術前表觀擴散系數預測肝癌行TACE后近期療效的價值. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(9): 1133-1136. doi: 10.7507/1007-9424.20150295 復制
經導管肝動脈灌注化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前運用得較為廣泛的治療肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的非外科手術方法，它具有微創、安全、見效快等優點，可以作為喪失外科手術機會的HCC患者的姑息性療法，也可作為HCC外科手術前的一種輔助治療方法[1]。既往有研究[2-7]評估了磁共振擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）對HCC行TACE治療療效的預測價值。本研究擬前瞻性研究HCC行TACE手術前后表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）值的變化及其與腫瘤壞死的關系，以探討術前腫瘤ADC值對HCC行TACE療效的預測價值。
1 資料和方法
1.1 研究對象
納入標準：2014年5月至2015年5月期間在筆者所在醫院科室行第1次TACE的原發性HCC患者，病例符合《原發性肝癌診療規范（2011年版）》 [8]診斷標準。病例排除標準：因掃描技術或患者配合不良等原因未獲得質量滿意圖像的患者。該研究的所有研究對象均知情同意，并經醫院倫理委員會批準。前瞻性收集符合納入標準的原發性HCC患者12例，其中男9例，女3例；年齡21～70歲，平均年齡為54歲；單發2例，多發10例，共計23個病灶。
1.2 方法
1.2.1 TACE術
患者在數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）引導下采用Seldinger行股動脈穿刺置管，導管頭端穿刺插管至腹腔干或肝固有動脈后造影。根據腫瘤部位和供血動脈情況，用微導管超選入肝左右動脈及其以遠的腫瘤滋養動脈，盡可能避開正常肝組織供血支。先灌注化療藥物如5-氟脫氧尿核苷、羥基喜樹堿或表阿霉素，后注入超液化碘油和化療藥物的混合乳劑或聚乙烯醇顆粒等栓塞劑，再行DSA復查示腫瘤染色消失。
1.2.2 MR技術
采用Siemens Trio 3.0T MR機于TACE治療前、TACE治療后4～6周內進行MR掃描，同時加呼吸門控監測患者屏氣情況。MR常規掃描包括快速翻轉快速自旋回波序列T2WI、快速擾相梯度回波序列同反相位T1WI、冠狀面真實穩態進動快速成像（TrueFISP）及三維容積式插入法屏氣檢查（VIBE）序列動態增強掃描。平掃后采用高壓注射器于肘靜脈內團注0.2 mmol/kg的對比劑釓噴酸葡甲胺鹽（Gd-DTPA），速率為2 mL/s，于注藥后延遲15 s開始采集動脈早期、動脈晚期、門靜脈期及平衡期圖像，每期掃描時間為15～18 s （平均17 s）。DWI：采用橫斷面單次激發自旋回波的回波平面成像（SE-EPI）序列，在X、Y及Z三個方向上施加擴散梯度，以腹部線圈為射頻發射和接收線圈。DWI掃描參數：擴散敏感系數值（b值）包括0、50及600 s/mm2，TR 1 700 ms，TE 73 ms，層厚5.0 mm，FOV 380×285，矩陣256×192。
1.2.3 圖像分析
由1名具有豐富經驗的診斷醫師（具有5年以上工作經驗）分析圖像質量，對圖像質量合格者，在動脈晚期圖像上記錄腫瘤部位、腫瘤直徑及腫瘤壞死灶范圍（即腫瘤壞死灶占腫瘤病灶的比例），同時測量TACE前后的腫瘤ADC值，大b值取600 s/mm2，小b值取0。感興趣區（ROI）的選擇：在病灶的所有層面上各選擇1個ROI，ROI的大小比相應層面的腫塊范圍略小，所得到的腫瘤ADC值為上述所有ROI的ADC值的平均值。每個腫塊行TACE前后的ADC值的測量方法相同，所選擇的ROI的位置和大小也基本相同，且ROI的大小皆超過500個像素。正常肝實質ROI的選擇：通常在肝右葉盡量遠離腫瘤的部位選擇1個ROI，ROI直徑約為2.0 cm，測量肝實質ADC值。
1.3 統計學方法
采用SPSS 13.0軟件進行統計學分析。服從正態分布的計量資料采用均數±標準差（
2 結果
2.1 TACE前后腫瘤直徑、腫瘤ADC值和肝實質ADC值的變化
與TACE前比較，TACE后的腫瘤直徑的差異無統計學意義（P=0.635）。治療后有4個病灶的ADC值降低，19個病灶的ADC值增加，與TACE前比較，TACE后的腫瘤ADC值升高（P=0.003）；而治療前后的肝實質ADC值比較差異無統計學意義（P=0.473），見表 1。
表1
TACE前后的腫瘤直徑、腫瘤ADC值和肝實質ADC值
2.2 TACE前后腫瘤壞死情況
術前MRI圖像示所有病灶內均未見壞死灶；TACE后有17個病灶（73.9%） 的壞死范圍≥50% [9]（療效較好組），其中5個病灶完全壞死；6個病灶（26.1%）的壞死范圍<50%（療效較差組）。與療效較差組比較，TACE前后療效較好組的腫瘤ADC值均較高（P<0.050），見表 2。
表2
療效較差組和療效較好組病灶行TACE前后的腫瘤ADC值〔×103 mm2/s，2.3 TACE前腫瘤ADC值對TACE療效的預測價值
ROC曲線結果顯示（圖 1），HCC行TACE前腫瘤ADC值預測TACE療效的曲線下面積（AUC值）為0.690 （95% CI：0.510～0.879），靈敏度為82.3%（95% CI：65.5%～93.2%），特異度為53.8%（95% CI：25.1%～80.8%）；療效好壞的截點值為1.24×103 mm2/s，大于該值時療效較好。
圖1
示腫瘤ADC值預測TACE治療HCC療效的ROC曲線
3 討論
HCC是常見的惡性腫瘤之一，多數患者發現時已處于晚期，因肝硬變、肝功能障礙等而失去手術機會。TACE具有微創、安全、見效快等優點，可以作為喪失外科手術機會的HCC患者的姑息性療法，也可作為HCC外科手術前的一種輔助治療方法[1]。雖然部分HCC可能對TACE治療敏感，療效較好[2]，但也有部分HCC對TACE治療不敏感，需要盡早換用其他治療手段，如射頻消融、手術切除、全身化療等[10]。因此，預測和評估TACE治療HCC的療效對后續治療計劃的制定具有重要意義。既往臨床上常用實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST） [11]標準來評價非手術切除惡性腫瘤的治療效果，但是RECIST標準主要評價腫瘤直徑的變化，而不能評價HCC行TACE前后腫瘤壞死和腫瘤灌注的改變[12]。雖然腫瘤壞死和灌注最終會引起腫瘤縮小，但這需要較長的一段時間才會顯示出來。因此，為了盡早地確定后續治療計劃，臨床上需要一種方便和無創的檢查手段以早期評價TACE的療效。
DWI是目前唯一能檢測活體組織內水分子擴散運動的無創性影像學技術，其能通過檢測活體組織內水分子的微觀擴散運動狀態，用來區分壞死與殘存有活力的腫瘤細胞。多項研究[13-14]數據表明，ADC值能夠作為判斷腫瘤壞死的早期、有效的指標。既往有研究[2, 4-7, 12]評估了DWI對TACE治療HCC療效的預測價值。在這些研究中，少數[2, 5, 12]測量了TACE前后的腫瘤ADC值，結果表明，TACE后存活病灶與壞死病灶間的腫瘤ADC值存在差異，腫瘤壞死病灶的ADC值明顯高于存活病灶。Mannelli等[7]的研究表明，TACE后的腫瘤ADC值預測完全壞死的AUC值為0.85，靈敏度為75%，特異度為88%。本研究結果顯示，TACE后的腫瘤ADC值較TACE前升高，表明TACE后腫瘤病灶內壞死組織增加。但由于本研究的樣本量較少，所以沒有進行TACE后腫瘤ADC值與腫瘤壞死程度的相關性分析，未來可加大樣本量進行相關研究。
有研究[15-16]表明，HCC行TACE治療前的腫瘤ADC值與TACE后的腫瘤存活時間呈負相關。本研究的結果與此相似：與療效較差組比較，TACE前后療效較好組的腫瘤ADC值均較高（P<0.050）；且ROC曲線結果表明，HCC行TACE前的腫瘤ADC值預測TACE療效的AUC值為0.690，靈敏度為82.3%，特異度為53.8%。因此，TACE前的腫瘤ADC值可以作為初次評價HCC是否適合行TACE治療的指標，以篩選出對TACE治療效果較差的患者，使其早期選擇其他治療手段（如射頻消融術或化療等）。
金征宇等[17]的研究表明，非手術治療前ADC值較高的腫瘤其治療效果往往不如ADC值較低的腫瘤理想，他認為可能是由于ADC值較高的腫瘤往往更多見壞死，且這類腫瘤多呈低氧代謝狀態、酸性、血供較少，對化療及放療也就相對不夠敏感。Hamstra等[18]的研究表明，基因治療前膠質瘤的ADC值與治療后腫瘤的消退程度呈負相關，即治療前的腫瘤ADC值越高，則腫瘤的治療效果越差，而較低的腫瘤ADC值卻能取得更好的治療效果。還有研究[19-20]表明，在結直腸癌和胃癌肝轉移患者中，全身系統化療前腫瘤ADC值較低組的療效較ADC值較高組好。這些與本研究結果并不一致，這種不一致可能與腫瘤的性質（腫瘤類型不同、轉移性HCC病灶具有不同的腫瘤生物學特性及血供特點等）、級別、腫瘤細胞密度、治療方法等有關，需進一步積累病例進行探索。此外，關于腫瘤ADC值與腫瘤病理學特征間的關系，有研究[21-25]表明，腫瘤ADC值與腫瘤細胞密度呈負相關，但具體關系仍需要我們進一步進行大樣本研究探索，同時需了解腫瘤ADC值與不同治療方法間的相關性。
總之，本研究結果在一定程度上提示了TACE前的腫瘤ADC值可以被用作預測、評估TACE治療HCC早期療效的一個指標，可以幫助臨床醫生制定適當的、個體化的治療計劃。
經導管肝動脈灌注化療栓塞術（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前運用得較為廣泛的治療肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的非外科手術方法，它具有微創、安全、見效快等優點，可以作為喪失外科手術機會的HCC患者的姑息性療法，也可作為HCC外科手術前的一種輔助治療方法[1]。既往有研究[2-7]評估了磁共振擴散加權成像（diffusion weighted imaging，DWI）對HCC行TACE治療療效的預測價值。本研究擬前瞻性研究HCC行TACE手術前后表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）值的變化及其與腫瘤壞死的關系，以探討術前腫瘤ADC值對HCC行TACE療效的預測價值。
1 資料和方法
1.1 研究對象
納入標準：2014年5月至2015年5月期間在筆者所在醫院科室行第1次TACE的原發性HCC患者，病例符合《原發性肝癌診療規范（2011年版）》 [8]診斷標準。病例排除標準：因掃描技術或患者配合不良等原因未獲得質量滿意圖像的患者。該研究的所有研究對象均知情同意，并經醫院倫理委員會批準。前瞻性收集符合納入標準的原發性HCC患者12例，其中男9例，女3例；年齡21～70歲，平均年齡為54歲；單發2例，多發10例，共計23個病灶。
1.2 方法
1.2.1 TACE術
患者在數字減影血管造影（digital subtraction angiography，DSA）引導下采用Seldinger行股動脈穿刺置管，導管頭端穿刺插管至腹腔干或肝固有動脈后造影。根據腫瘤部位和供血動脈情況，用微導管超選入肝左右動脈及其以遠的腫瘤滋養動脈，盡可能避開正常肝組織供血支。先灌注化療藥物如5-氟脫氧尿核苷、羥基喜樹堿或表阿霉素，后注入超液化碘油和化療藥物的混合乳劑或聚乙烯醇顆粒等栓塞劑，再行DSA復查示腫瘤染色消失。
1.2.2 MR技術
采用Siemens Trio 3.0T MR機于TACE治療前、TACE治療后4～6周內進行MR掃描，同時加呼吸門控監測患者屏氣情況。MR常規掃描包括快速翻轉快速自旋回波序列T2WI、快速擾相梯度回波序列同反相位T1WI、冠狀面真實穩態進動快速成像（TrueFISP）及三維容積式插入法屏氣檢查（VIBE）序列動態增強掃描。平掃后采用高壓注射器于肘靜脈內團注0.2 mmol/kg的對比劑釓噴酸葡甲胺鹽（Gd-DTPA），速率為2 mL/s，于注藥后延遲15 s開始采集動脈早期、動脈晚期、門靜脈期及平衡期圖像，每期掃描時間為15～18 s （平均17 s）。DWI：采用橫斷面單次激發自旋回波的回波平面成像（SE-EPI）序列，在X、Y及Z三個方向上施加擴散梯度，以腹部線圈為射頻發射和接收線圈。DWI掃描參數：擴散敏感系數值（b值）包括0、50及600 s/mm2，TR 1 700 ms，TE 73 ms，層厚5.0 mm，FOV 380×285，矩陣256×192。
1.2.3 圖像分析
由1名具有豐富經驗的診斷醫師（具有5年以上工作經驗）分析圖像質量，對圖像質量合格者，在動脈晚期圖像上記錄腫瘤部位、腫瘤直徑及腫瘤壞死灶范圍（即腫瘤壞死灶占腫瘤病灶的比例），同時測量TACE前后的腫瘤ADC值，大b值取600 s/mm2，小b值取0。感興趣區（ROI）的選擇：在病灶的所有層面上各選擇1個ROI，ROI的大小比相應層面的腫塊范圍略小，所得到的腫瘤ADC值為上述所有ROI的ADC值的平均值。每個腫塊行TACE前后的ADC值的測量方法相同，所選擇的ROI的位置和大小也基本相同，且ROI的大小皆超過500個像素。正常肝實質ROI的選擇：通常在肝右葉盡量遠離腫瘤的部位選擇1個ROI，ROI直徑約為2.0 cm，測量肝實質ADC值。
1.3 統計學方法
采用SPSS 13.0軟件進行統計學分析。服從正態分布的計量資料采用均數±標準差（
2 結果
2.1 TACE前后腫瘤直徑、腫瘤ADC值和肝實質ADC值的變化
與TACE前比較，TACE后的腫瘤直徑的差異無統計學意義（P=0.635）。治療后有4個病灶的ADC值降低，19個病灶的ADC值增加，與TACE前比較，TACE后的腫瘤ADC值升高（P=0.003）；而治療前后的肝實質ADC值比較差異無統計學意義（P=0.473），見表 1。
表1
TACE前后的腫瘤直徑、腫瘤ADC值和肝實質ADC值
2.2 TACE前后腫瘤壞死情況
術前MRI圖像示所有病灶內均未見壞死灶；TACE后有17個病灶（73.9%） 的壞死范圍≥50% [9]（療效較好組），其中5個病灶完全壞死；6個病灶（26.1%）的壞死范圍<50%（療效較差組）。與療效較差組比較，TACE前后療效較好組的腫瘤ADC值均較高（P<0.050），見表 2。
表2
療效較差組和療效較好組病灶行TACE前后的腫瘤ADC值〔×103 mm2/s，2.3 TACE前腫瘤ADC值對TACE療效的預測價值
ROC曲線結果顯示（圖 1），HCC行TACE前腫瘤ADC值預測TACE療效的曲線下面積（AUC值）為0.690 （95% CI：0.510～0.879），靈敏度為82.3%（95% CI：65.5%～93.2%），特異度為53.8%（95% CI：25.1%～80.8%）；療效好壞的截點值為1.24×103 mm2/s，大于該值時療效較好。
圖1
示腫瘤ADC值預測TACE治療HCC療效的ROC曲線
3 討論
HCC是常見的惡性腫瘤之一，多數患者發現時已處于晚期，因肝硬變、肝功能障礙等而失去手術機會。TACE具有微創、安全、見效快等優點，可以作為喪失外科手術機會的HCC患者的姑息性療法，也可作為HCC外科手術前的一種輔助治療方法[1]。雖然部分HCC可能對TACE治療敏感，療效較好[2]，但也有部分HCC對TACE治療不敏感，需要盡早換用其他治療手段，如射頻消融、手術切除、全身化療等[10]。因此，預測和評估TACE治療HCC的療效對后續治療計劃的制定具有重要意義。既往臨床上常用實體瘤療效評價標準（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST） [11]標準來評價非手術切除惡性腫瘤的治療效果，但是RECIST標準主要評價腫瘤直徑的變化，而不能評價HCC行TACE前后腫瘤壞死和腫瘤灌注的改變[12]。雖然腫瘤壞死和灌注最終會引起腫瘤縮小，但這需要較長的一段時間才會顯示出來。因此，為了盡早地確定后續治療計劃，臨床上需要一種方便和無創的檢查手段以早期評價TACE的療效。
DWI是目前唯一能檢測活體組織內水分子擴散運動的無創性影像學技術，其能通過檢測活體組織內水分子的微觀擴散運動狀態，用來區分壞死與殘存有活力的腫瘤細胞。多項研究[13-14]數據表明，ADC值能夠作為判斷腫瘤壞死的早期、有效的指標。既往有研究[2, 4-7, 12]評估了DWI對TACE治療HCC療效的預測價值。在這些研究中，少數[2, 5, 12]測量了TACE前后的腫瘤ADC值，結果表明，TACE后存活病灶與壞死病灶間的腫瘤ADC值存在差異，腫瘤壞死病灶的ADC值明顯高于存活病灶。Mannelli等[7]的研究表明，TACE后的腫瘤ADC值預測完全壞死的AUC值為0.85，靈敏度為75%，特異度為88%。本研究結果顯示，TACE后的腫瘤ADC值較TACE前升高，表明TACE后腫瘤病灶內壞死組織增加。但由于本研究的樣本量較少，所以沒有進行TACE后腫瘤ADC值與腫瘤壞死程度的相關性分析，未來可加大樣本量進行相關研究。
有研究[15-16]表明，HCC行TACE治療前的腫瘤ADC值與TACE后的腫瘤存活時間呈負相關。本研究的結果與此相似：與療效較差組比較，TACE前后療效較好組的腫瘤ADC值均較高（P<0.050）；且ROC曲線結果表明，HCC行TACE前的腫瘤ADC值預測TACE療效的AUC值為0.690，靈敏度為82.3%，特異度為53.8%。因此，TACE前的腫瘤ADC值可以作為初次評價HCC是否適合行TACE治療的指標，以篩選出對TACE治療效果較差的患者，使其早期選擇其他治療手段（如射頻消融術或化療等）。
金征宇等[17]的研究表明，非手術治療前ADC值較高的腫瘤其治療效果往往不如ADC值較低的腫瘤理想，他認為可能是由于ADC值較高的腫瘤往往更多見壞死，且這類腫瘤多呈低氧代謝狀態、酸性、血供較少，對化療及放療也就相對不夠敏感。Hamstra等[18]的研究表明，基因治療前膠質瘤的ADC值與治療后腫瘤的消退程度呈負相關，即治療前的腫瘤ADC值越高，則腫瘤的治療效果越差，而較低的腫瘤ADC值卻能取得更好的治療效果。還有研究[19-20]表明，在結直腸癌和胃癌肝轉移患者中，全身系統化療前腫瘤ADC值較低組的療效較ADC值較高組好。這些與本研究結果并不一致，這種不一致可能與腫瘤的性質（腫瘤類型不同、轉移性HCC病灶具有不同的腫瘤生物學特性及血供特點等）、級別、腫瘤細胞密度、治療方法等有關，需進一步積累病例進行探索。此外，關于腫瘤ADC值與腫瘤病理學特征間的關系，有研究[21-25]表明，腫瘤ADC值與腫瘤細胞密度呈負相關，但具體關系仍需要我們進一步進行大樣本研究探索，同時需了解腫瘤ADC值與不同治療方法間的相關性。
總之，本研究結果在一定程度上提示了TACE前的腫瘤ADC值可以被用作預測、評估TACE治療HCC早期療效的一個指標，可以幫助臨床醫生制定適當的、個體化的治療計劃。
