引用本文： 張廣, 宋靈敏, 周樂, 劉曉莉, 于天宇, 雒毅強, 孫輝. 甲狀腺癌術后再發甲狀旁腺癌1例診治分析并文獻復習. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(9): 1127-1129. doi: 10.7507/1007-9424.20150293 復制
甲狀旁腺癌是一種罕見的內分泌系統惡性腫瘤，而甲狀腺癌術后再發甲狀旁腺癌更為罕見。筆者現對其所在醫院科室于2011年1月收治的1例甲狀腺癌術后再發甲狀旁腺癌病例進行回顧性分析，并進行文獻復習，以求進一步探討甲狀旁腺癌的臨床診療經驗。
1 病例資料
患者，男，56歲，因“發現甲狀腺腫物2個月”入院。入院后查體頸部未見異常。術前超聲檢查提示甲狀腺左葉上極見一1.63 cm×0.88 cm大的低回聲結節，邊界欠清，下極見一1.5 cm×1.2 cm大的低回聲結節，邊界欠清；右葉中部見一0.33 cm×0.25 cm大的低回聲結節，邊界欠清；雙側頸部探及扁平淋巴結。術前甲狀腺功能檢查無異常，甲狀旁腺素（PTH）水平為180.7 pg/mL （正常值15～65 pg/mL），血鈣水平為2.84 mmol/L （正常值2.10～2.65 mmol/L）。該例患者無高鈣血癥的臨床表現，且術前超聲檢查及雙時相核素掃描均未發現功能亢進的甲狀旁腺組織。在全麻下行甲狀腺左葉全切除+右葉次全切除+中央組淋巴結清掃術。術中快速病理檢查回報： （左葉）肉芽腫性甲狀腺炎，局部邊緣見異型細胞巢（0.8 cm×0.8 cm×0.5 cm大），待術后石蠟病理檢查除外腫瘤性病變； （右葉）可疑肉芽腫性甲狀腺炎，病灶直徑為1 mm。術后石蠟病理結果示： （左葉）甲狀腺惡性腫瘤，考慮為分化差的癌，部分伴神經內分泌分化，局部伴肉芽腫性炎癥； （右葉）結節性甲狀腺腫伴肉芽腫性甲狀腺炎；分送中央組淋巴結未見癌轉移。免疫組化檢查示：半乳糖凝集素-3 （Galectin-3）陽性、CD19局灶弱陽性、嗜鉻蛋白A（CgA）散在陽性、突觸素（Syn）陽性、波形蛋白（Vimentin）陽性、Ki-67指數為10% （陽性）、甲狀腺球蛋白（Tg）局部陽性、降鈣素（CT）陰性、甲狀腺轉錄因子-1 （TTF-1）陰性、S-100蛋白陰性、細胞角蛋白5/6 （CK5/6）陰性、淀粉染色陰性、癌胚抗原（CEA）陰性。術后第1天復查PTH水平為19.8 pg/mL，血鈣水平為2.18 mmol/L。術后口服左旋甲狀腺素鈉片行內分泌抑制治療。
該患者術后定期復查，于術后19個月復查頸部超聲檢查時，于氣管左側、胸骨上窩水平探及一低回聲光團，約1.72 cm×0.96 cm大，邊界清，形態規則，其內血流信號豐富，提示不除外淋巴結轉移癌。檢測甲狀腺功能正常，PTH水平為435.0 pg/mL，血鈣水平為3.53 mmol/L。患者表現為乏力，口渴，多尿，雙下肢疼痛、行走時加重等癥狀。骨掃描提示：骨質疏松。進一步行甲狀腺核素掃描及甲狀旁腺雙時相核素掃描檢查，結果回報：上縱隔水平有一與親腫瘤顯像劑明顯結合的區域，未見功能亢進的甲狀旁腺組織。為明確診斷，對胸骨上窩腫物行超聲引導下的細針穿刺細胞學檢查，并行穿刺洗脫液的PTH水平檢測。穿刺細胞學檢查結果回報：見異型細胞；穿刺洗脫液結果回報：PTH水平為4 337.0 pg/mL，提示甲狀旁腺腫瘤可能。綜合以上檢查初步診斷為甲狀旁腺腫瘤，故再次行手術治療，并分別于切開皮膚前，結扎腫瘤血管、腫物切除后15 min及腫物切除后30 min檢測血清PTH水平，結果呈進行性下降趨勢。術中快速病理檢查結果回報：大細胞腫瘤，來源待定。第2次術后第1天復查PTH水平為57.0 pg/mL，血鈣水平為2.54 mmol/L。術后石蠟病理檢查結果回報：惡性腫瘤，瘤細胞胞漿嗜酸性，部分胞漿透明，可見多核巨細胞，間質散在灶狀淋巴細胞，中央組見癌結節2個，局部見脈管及神經累及。免疫組化檢查示：CK陽性、Syn陽性、PTH灶狀陽性、上皮膜抗原（EMA）灶狀陽性、CgA陽性、Vimentin陽性、Ki-67指數為10%（陽性）、Tg陰性、CT陰性、TTF-1陰性、神經元特異性烯醇酶（NSE）陰性、人平滑肌肌動蛋白（SMA）陰性。結合前次病理學檢查及免疫組化檢查結果，考慮為甲狀腺未分化癌或甲狀旁腺癌。因病例罕見，病理標本進一步經北京協和醫院病理科專家會診，考慮為甲狀旁腺癌。該患者第2次術后恢復良好，無并發癥發生，血鈣降至正常水平。第2次術后1年再次復查、行頸部超聲檢查時，于氣管左側、甲狀軟骨水平再次探及低回聲光團，約1.5 cm×1.0 cm大，其內血流信號豐富。血鈣及PTH水平再次升高，分別為2.92 mmol/L和360.3 pg/mL。進一步行雙時相核素掃描檢查，同時行腫物細針穿刺細胞學和洗脫液PTH水平檢測。穿刺細胞學檢查結果回報：見異型細胞，可疑癌；穿刺洗脫液結果回報：PTH水平大于5 000.0 pg/mL，提示甲狀旁腺癌復發可能。故于局麻下行甲狀旁腺微創消融介入治療。術后復查PTH及血鈣值有所下降，分別為178.8 pg/mL和2.72 mmol/L，但未降至理想范圍。現患者第2次術后已獲訪32個月，仍在隨訪中，遠期預后有待進一步觀察。
2 討論
甲狀旁腺癌是較為少見的內分泌系統惡性腫瘤，是引起原發性甲狀旁腺功能亢進癥的一種罕見原因（比例不足1%） [1-3]。據報道[4]，甲狀旁腺癌的平均診斷年齡為44～48歲，男女比例相當，其引起的原發性甲狀旁腺功能亢進癥狀比良性疾病出現得早。目前研究[5-8]表明，甲狀旁腺癌的發病可能與甲狀旁腺功能亢進蛋白2抗體/細胞分裂周期73 （HRPT2/CDC73）基因的體細胞突變及種族相關，也與頸部其他疾病的放射治療史相關。頸部放射史，尤其是兒童時期的頸部放射，增加了患甲狀旁腺疾病的風險，以及伴發甲狀腺和甲狀旁腺腫瘤的風險[4-5]。
本例患者是在甲狀腺癌術后再發甲狀旁腺癌，這種情況更為罕見。國內外文獻[9-11]表明，甲狀旁腺和甲狀腺疾病并發是一個常見的臨床現象，由于關注度和地區環境的差異，其并發率相差懸殊。并發的甲狀腺疾病涉及各種病種，以結節性甲狀腺腫多見，這可能意味著兩種疾病之間存在某些聯系。首先，放射線會導致甲狀腺和甲狀旁腺基因的改變，所以有研究者[4-5]認為，頭頸部放射史會增加兩種疾病的并發率，尤其使甲狀腺癌的發病率增加。其次，有學者[12]考慮，尤其是在多發性內分泌瘤（MEN）患者中，甲狀腺病變可能導致了C細胞分泌異常，降鈣素分泌增加，從而拮抗了PTH的作用，并促使甲狀旁腺細胞的合成、分泌增加，最終導致甲狀旁腺的病變。還有些學者[13]通過動物實驗發現，升高的1,25 （OH） 維生素D3可以增加促甲狀腺激素（TSH）的分泌量，由此產生的內分泌功能紊亂可能導致了甲狀腺病變。但是這些觀點尚缺乏大量臨床數據的支持，所以真正的并發機理仍待進一步研究。
甲狀旁腺癌的臨床表現通常源于升高的PTH水平和高鈣血癥。全身表現包括多尿、煩渴、乏力、骨關節疼痛、肌肉無力、惡心嘔吐及消瘦，嚴重者常伴有腎結石或病理性骨折等，不具有腫瘤特異性[14]。本例患者第2次手術前即出現上述臨床表現。甲狀旁腺癌多為功能性的，如本例患者，據國內外文獻[15-17]報道也有少數為無功能性的，約占甲狀旁腺癌的1.9% [15]。由于無功能性激素分泌，不產生相應臨床癥狀，故難以及時準確診斷。大多數懷疑甲狀旁腺癌的患者通常有上述臨床表現，同時伴高鈣（>3.5 mmol/L）、低磷、血漿PTH水平升高（高于正常上限值的5～10倍）及堿性磷酸酶升高[4, 18]。超聲、CT、MRI、99Tcm-甲氧基異丁基異腈（99Tcm-MIBI）甲狀旁腺雙時相掃描、全身骨掃描、細針穿刺細胞學檢查及洗脫液PTH水平檢測均能幫助確診和術前定位，防止遺漏功能亢進的異位甲狀旁腺組織。尤其是細針穿刺細胞學檢查及洗脫液PTH水平檢測可以用來確定甲狀旁腺腫物的來源，與甲狀腺來源腫物相鑒別，也可以確定原發性甲狀旁腺功能亢進的病因[19]。本例患者第2次于超聲下發現頸部腫物時，鑒于既往手術史，考慮不能排除淋巴結轉移癌，行腫物穿刺細胞學檢查及洗脫液PTH水平檢測，見洗脫液中PTH值高于正常值60余倍，故初步明確腫物來源于甲狀旁腺組織。一般認為該操作是安全的，但對于高度懷疑為甲狀旁腺癌的患者應該避免行頸部腫物的細針穿刺細胞學檢查[20]。有學者[21]認為，冰凍切片病理學檢查對甲狀旁腺腫瘤良惡性的鑒別意義不大。術后應常規行石蠟切片病理檢查及免疫組化檢查。依據組織病理學特點如血管浸潤，神經周圍間隙浸潤，腫瘤突破包膜向相鄰組織生長、浸潤或轉移等可明確甲狀旁腺癌的診斷[22]，但是仍有部分病例無法確認甲狀旁腺腫瘤的良惡性，甚至有在甲狀旁腺腺瘤或甲狀旁腺良性腫瘤的局部復發中發現甲狀旁腺癌的存在，所以甲狀旁腺癌的良惡性仍需經過長期隨訪才能明確診斷[23]。本例患者按常規行石蠟病理切片檢查和免疫組化檢查，但依舊難以明確該腫物的性質，最終經進一步專家會診才確定甲狀旁腺癌的診斷。甲狀旁腺癌最有效的治療方法是手術治療。初次手術時采用“整塊切除術”，切除范圍包括癌灶及其浸潤組織、同側甲狀腺腺葉及其峽部，以及中央組淋巴結，能取得最佳的治療效果。術前超聲或術中冰凍切片病理學檢查見異常淋巴結時，應行同側頸部淋巴結清掃術[24]。切除過程中要注意避免癌灶包膜的破裂，以防局部種植播散。除了手術治療，一些文獻[5, 25-26]還提及放療和化療，同時一些新技術也在不斷涌現，如栓塞、微創消融、PTH免疫療法等，在甲狀旁腺癌局部復發和轉移時也可嘗試使用。正如本例患者，在甲狀旁腺癌局部復發時也嘗試使用了微創消融治療，取得了一定的治療效果。
盡管甲狀旁腺癌是一種生長緩慢的腫瘤，但是其局部復發率仍較高（5年復發率約為40%～82%），其還可通過淋巴和血源性途徑轉移，較常轉移至頸淋巴結、肺、肝等[5, 27-28]。由于晚期難治性高鈣血癥所帶來的致命性風險，甲狀旁腺癌的5年生存率僅為50%～86%，10年生存率約為35%～70% [29]。決定甲狀旁腺癌預后的主要因素是診斷是否延誤、局部浸潤程度、初次手術范圍、診斷時遠處轉移程度等。術后應長期監測血鈣和血PTH水平，盡早發現腫瘤復發或轉移情況，盡早治療，以求提高生存率和延長無瘤生存期。因此，甲狀旁腺癌的管理和研究仍是一個任重而道遠的任務。
甲狀旁腺癌是一種罕見的內分泌系統惡性腫瘤，而甲狀腺癌術后再發甲狀旁腺癌更為罕見。筆者現對其所在醫院科室于2011年1月收治的1例甲狀腺癌術后再發甲狀旁腺癌病例進行回顧性分析，并進行文獻復習，以求進一步探討甲狀旁腺癌的臨床診療經驗。
1 病例資料
患者，男，56歲，因“發現甲狀腺腫物2個月”入院。入院后查體頸部未見異常。術前超聲檢查提示甲狀腺左葉上極見一1.63 cm×0.88 cm大的低回聲結節，邊界欠清，下極見一1.5 cm×1.2 cm大的低回聲結節，邊界欠清；右葉中部見一0.33 cm×0.25 cm大的低回聲結節，邊界欠清；雙側頸部探及扁平淋巴結。術前甲狀腺功能檢查無異常，甲狀旁腺素（PTH）水平為180.7 pg/mL （正常值15～65 pg/mL），血鈣水平為2.84 mmol/L （正常值2.10～2.65 mmol/L）。該例患者無高鈣血癥的臨床表現，且術前超聲檢查及雙時相核素掃描均未發現功能亢進的甲狀旁腺組織。在全麻下行甲狀腺左葉全切除+右葉次全切除+中央組淋巴結清掃術。術中快速病理檢查回報： （左葉）肉芽腫性甲狀腺炎，局部邊緣見異型細胞巢（0.8 cm×0.8 cm×0.5 cm大），待術后石蠟病理檢查除外腫瘤性病變； （右葉）可疑肉芽腫性甲狀腺炎，病灶直徑為1 mm。術后石蠟病理結果示： （左葉）甲狀腺惡性腫瘤，考慮為分化差的癌，部分伴神經內分泌分化，局部伴肉芽腫性炎癥； （右葉）結節性甲狀腺腫伴肉芽腫性甲狀腺炎；分送中央組淋巴結未見癌轉移。免疫組化檢查示：半乳糖凝集素-3 （Galectin-3）陽性、CD19局灶弱陽性、嗜鉻蛋白A（CgA）散在陽性、突觸素（Syn）陽性、波形蛋白（Vimentin）陽性、Ki-67指數為10% （陽性）、甲狀腺球蛋白（Tg）局部陽性、降鈣素（CT）陰性、甲狀腺轉錄因子-1 （TTF-1）陰性、S-100蛋白陰性、細胞角蛋白5/6 （CK5/6）陰性、淀粉染色陰性、癌胚抗原（CEA）陰性。術后第1天復查PTH水平為19.8 pg/mL，血鈣水平為2.18 mmol/L。術后口服左旋甲狀腺素鈉片行內分泌抑制治療。
該患者術后定期復查，于術后19個月復查頸部超聲檢查時，于氣管左側、胸骨上窩水平探及一低回聲光團，約1.72 cm×0.96 cm大，邊界清，形態規則，其內血流信號豐富，提示不除外淋巴結轉移癌。檢測甲狀腺功能正常，PTH水平為435.0 pg/mL，血鈣水平為3.53 mmol/L。患者表現為乏力，口渴，多尿，雙下肢疼痛、行走時加重等癥狀。骨掃描提示：骨質疏松。進一步行甲狀腺核素掃描及甲狀旁腺雙時相核素掃描檢查，結果回報：上縱隔水平有一與親腫瘤顯像劑明顯結合的區域，未見功能亢進的甲狀旁腺組織。為明確診斷，對胸骨上窩腫物行超聲引導下的細針穿刺細胞學檢查，并行穿刺洗脫液的PTH水平檢測。穿刺細胞學檢查結果回報：見異型細胞；穿刺洗脫液結果回報：PTH水平為4 337.0 pg/mL，提示甲狀旁腺腫瘤可能。綜合以上檢查初步診斷為甲狀旁腺腫瘤，故再次行手術治療，并分別于切開皮膚前，結扎腫瘤血管、腫物切除后15 min及腫物切除后30 min檢測血清PTH水平，結果呈進行性下降趨勢。術中快速病理檢查結果回報：大細胞腫瘤，來源待定。第2次術后第1天復查PTH水平為57.0 pg/mL，血鈣水平為2.54 mmol/L。術后石蠟病理檢查結果回報：惡性腫瘤，瘤細胞胞漿嗜酸性，部分胞漿透明，可見多核巨細胞，間質散在灶狀淋巴細胞，中央組見癌結節2個，局部見脈管及神經累及。免疫組化檢查示：CK陽性、Syn陽性、PTH灶狀陽性、上皮膜抗原（EMA）灶狀陽性、CgA陽性、Vimentin陽性、Ki-67指數為10%（陽性）、Tg陰性、CT陰性、TTF-1陰性、神經元特異性烯醇酶（NSE）陰性、人平滑肌肌動蛋白（SMA）陰性。結合前次病理學檢查及免疫組化檢查結果，考慮為甲狀腺未分化癌或甲狀旁腺癌。因病例罕見，病理標本進一步經北京協和醫院病理科專家會診，考慮為甲狀旁腺癌。該患者第2次術后恢復良好，無并發癥發生，血鈣降至正常水平。第2次術后1年再次復查、行頸部超聲檢查時，于氣管左側、甲狀軟骨水平再次探及低回聲光團，約1.5 cm×1.0 cm大，其內血流信號豐富。血鈣及PTH水平再次升高，分別為2.92 mmol/L和360.3 pg/mL。進一步行雙時相核素掃描檢查，同時行腫物細針穿刺細胞學和洗脫液PTH水平檢測。穿刺細胞學檢查結果回報：見異型細胞，可疑癌；穿刺洗脫液結果回報：PTH水平大于5 000.0 pg/mL，提示甲狀旁腺癌復發可能。故于局麻下行甲狀旁腺微創消融介入治療。術后復查PTH及血鈣值有所下降，分別為178.8 pg/mL和2.72 mmol/L，但未降至理想范圍。現患者第2次術后已獲訪32個月，仍在隨訪中，遠期預后有待進一步觀察。
2 討論
甲狀旁腺癌是較為少見的內分泌系統惡性腫瘤，是引起原發性甲狀旁腺功能亢進癥的一種罕見原因（比例不足1%） [1-3]。據報道[4]，甲狀旁腺癌的平均診斷年齡為44～48歲，男女比例相當，其引起的原發性甲狀旁腺功能亢進癥狀比良性疾病出現得早。目前研究[5-8]表明，甲狀旁腺癌的發病可能與甲狀旁腺功能亢進蛋白2抗體/細胞分裂周期73 （HRPT2/CDC73）基因的體細胞突變及種族相關，也與頸部其他疾病的放射治療史相關。頸部放射史，尤其是兒童時期的頸部放射，增加了患甲狀旁腺疾病的風險，以及伴發甲狀腺和甲狀旁腺腫瘤的風險[4-5]。
本例患者是在甲狀腺癌術后再發甲狀旁腺癌，這種情況更為罕見。國內外文獻[9-11]表明，甲狀旁腺和甲狀腺疾病并發是一個常見的臨床現象，由于關注度和地區環境的差異，其并發率相差懸殊。并發的甲狀腺疾病涉及各種病種，以結節性甲狀腺腫多見，這可能意味著兩種疾病之間存在某些聯系。首先，放射線會導致甲狀腺和甲狀旁腺基因的改變，所以有研究者[4-5]認為，頭頸部放射史會增加兩種疾病的并發率，尤其使甲狀腺癌的發病率增加。其次，有學者[12]考慮，尤其是在多發性內分泌瘤（MEN）患者中，甲狀腺病變可能導致了C細胞分泌異常，降鈣素分泌增加，從而拮抗了PTH的作用，并促使甲狀旁腺細胞的合成、分泌增加，最終導致甲狀旁腺的病變。還有些學者[13]通過動物實驗發現，升高的1,25 （OH） 維生素D3可以增加促甲狀腺激素（TSH）的分泌量，由此產生的內分泌功能紊亂可能導致了甲狀腺病變。但是這些觀點尚缺乏大量臨床數據的支持，所以真正的并發機理仍待進一步研究。
甲狀旁腺癌的臨床表現通常源于升高的PTH水平和高鈣血癥。全身表現包括多尿、煩渴、乏力、骨關節疼痛、肌肉無力、惡心嘔吐及消瘦，嚴重者常伴有腎結石或病理性骨折等，不具有腫瘤特異性[14]。本例患者第2次手術前即出現上述臨床表現。甲狀旁腺癌多為功能性的，如本例患者，據國內外文獻[15-17]報道也有少數為無功能性的，約占甲狀旁腺癌的1.9% [15]。由于無功能性激素分泌，不產生相應臨床癥狀，故難以及時準確診斷。大多數懷疑甲狀旁腺癌的患者通常有上述臨床表現，同時伴高鈣（>3.5 mmol/L）、低磷、血漿PTH水平升高（高于正常上限值的5～10倍）及堿性磷酸酶升高[4, 18]。超聲、CT、MRI、99Tcm-甲氧基異丁基異腈（99Tcm-MIBI）甲狀旁腺雙時相掃描、全身骨掃描、細針穿刺細胞學檢查及洗脫液PTH水平檢測均能幫助確診和術前定位，防止遺漏功能亢進的異位甲狀旁腺組織。尤其是細針穿刺細胞學檢查及洗脫液PTH水平檢測可以用來確定甲狀旁腺腫物的來源，與甲狀腺來源腫物相鑒別，也可以確定原發性甲狀旁腺功能亢進的病因[19]。本例患者第2次于超聲下發現頸部腫物時，鑒于既往手術史，考慮不能排除淋巴結轉移癌，行腫物穿刺細胞學檢查及洗脫液PTH水平檢測，見洗脫液中PTH值高于正常值60余倍，故初步明確腫物來源于甲狀旁腺組織。一般認為該操作是安全的，但對于高度懷疑為甲狀旁腺癌的患者應該避免行頸部腫物的細針穿刺細胞學檢查[20]。有學者[21]認為，冰凍切片病理學檢查對甲狀旁腺腫瘤良惡性的鑒別意義不大。術后應常規行石蠟切片病理檢查及免疫組化檢查。依據組織病理學特點如血管浸潤，神經周圍間隙浸潤，腫瘤突破包膜向相鄰組織生長、浸潤或轉移等可明確甲狀旁腺癌的診斷[22]，但是仍有部分病例無法確認甲狀旁腺腫瘤的良惡性，甚至有在甲狀旁腺腺瘤或甲狀旁腺良性腫瘤的局部復發中發現甲狀旁腺癌的存在，所以甲狀旁腺癌的良惡性仍需經過長期隨訪才能明確診斷[23]。本例患者按常規行石蠟病理切片檢查和免疫組化檢查，但依舊難以明確該腫物的性質，最終經進一步專家會診才確定甲狀旁腺癌的診斷。甲狀旁腺癌最有效的治療方法是手術治療。初次手術時采用“整塊切除術”，切除范圍包括癌灶及其浸潤組織、同側甲狀腺腺葉及其峽部，以及中央組淋巴結，能取得最佳的治療效果。術前超聲或術中冰凍切片病理學檢查見異常淋巴結時，應行同側頸部淋巴結清掃術[24]。切除過程中要注意避免癌灶包膜的破裂，以防局部種植播散。除了手術治療，一些文獻[5, 25-26]還提及放療和化療，同時一些新技術也在不斷涌現，如栓塞、微創消融、PTH免疫療法等，在甲狀旁腺癌局部復發和轉移時也可嘗試使用。正如本例患者，在甲狀旁腺癌局部復發時也嘗試使用了微創消融治療，取得了一定的治療效果。
盡管甲狀旁腺癌是一種生長緩慢的腫瘤，但是其局部復發率仍較高（5年復發率約為40%～82%），其還可通過淋巴和血源性途徑轉移，較常轉移至頸淋巴結、肺、肝等[5, 27-28]。由于晚期難治性高鈣血癥所帶來的致命性風險，甲狀旁腺癌的5年生存率僅為50%～86%，10年生存率約為35%～70% [29]。決定甲狀旁腺癌預后的主要因素是診斷是否延誤、局部浸潤程度、初次手術范圍、診斷時遠處轉移程度等。術后應長期監測血鈣和血PTH水平，盡早發現腫瘤復發或轉移情況，盡早治療，以求提高生存率和延長無瘤生存期。因此，甲狀旁腺癌的管理和研究仍是一個任重而道遠的任務。