引用本文： 徐民民, 王浩, 谷云飛. 英夫利昔單抗聯合直腸推移黏膜瓣治療克羅恩病肛瘺的療效初探. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(9): 1121-1123. doi: 10.7507/1007-9424.20150290 復制
克羅恩病（CD）患者常伴發肛瘺。一項以人群為基礎的研究[1]報道，CD患者的20年累積肛瘺發生率為26%。直腸推移黏膜瓣（MAF）手術通過推移直腸的黏膜瓣來覆蓋內口，借此閉合肛瘺的高壓帶而不損傷任何括約肌組織。一項系統分析[2]結果表明，直腸MAF治療CD肛瘺的成功率為64%，術后肛門失禁的發生率為9.4%。一項大型回顧性研究[3]分析了手術治療（包括掛線引流、瘺管切開術、直腸MAF手術、瘺管切開掛線和其他技術） 和手術治療+生物制劑（3種腫瘤壞死因子拮抗劑） 治療CD肛瘺的效果，結果單純手術組的臨床反應率為35.9%，手術治療+生物制劑組的臨床反應率為71.3%，提示后者的效果更佳。一項隨機對照研究[4]探討了英夫利昔單抗對CD肛瘺的治療效果，結果有38%～55%的接受英夫利昔單抗治療的患者的肛瘺完全愈合。因此，筆者所在醫院科室對2011年6月至2014年5月期間收治的10例CD肛瘺患者給予英夫利昔單抗（Cilag AG公司生產，商品名為類克）聯合直腸MAF治療，效果良好，現報道如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
10例患者中男4例，女6例；年齡18～56歲，平均32歲；4例為直腸陰道瘺，3例為括約肌上方瘺，2例為括約肌外瘺，1例為高位經括約肌瘺，均經盆底核磁共振檢查確診。6例患者先行2～5次英夫利昔單抗治療（5 mg/kg，標準療程）后再行直腸MAF手術；4例患者先行橡皮筋掛線引流，再行2～3次英夫利昔單抗治療（5 mg/kg，標準療程），最后行直腸MAF手術。所有患者術前CD活動指數評分（CDAI評分）均低于150分 （緩解期），均未伴直腸炎。
1.2 治療
①術前經前期治療至緩解期，使C反應蛋白和血沉盡量達正常范圍。②術中行美藍或者雙氧水試驗，明確內口和瘺管；于腰麻下行直腸MAF手術。將腸壁或齒狀線處的內口充分騷刮，游離出包括內口在內的直腸黏膜瓣，使其底部寬度為頂部的2倍。直腸黏膜瓣包括黏膜層、黏膜下層及部分肌層。去除黏膜瓣內口缺損部分，將內口用可吸收線閉合。將黏膜瓣覆蓋內口后用可吸收線間斷縫合黏膜瓣和周圍組織。對外括約肌以外的瘺道行隧道式切除或騷刮，使其引流通暢；對支管或支腔仍采用橡皮筋對口引流。③術后按照原療程繼續使用英夫利昔單抗治療。術后常規使用CD肛瘺的一線抗生素甲硝唑5 d [5]，控制排便6 d，禁止坐浴，每天清潔創面。引流橡皮筋根據肉芽組織生長情況逐步拆除。
1.3 結果
10例患者的手術均順利完成，手術時間40～70 min、（55.5±9.6）min。10例患者中有9例患者的瘺管近期閉合；有1例直腸陰道瘺患者于術后7 d出現黏膜瓣感染，經換藥處理后于術后4周愈合出院，出院時有輕微陰道溢氣。所有患者的瘺管閉合時間為術后1～4周（平均2周）。術后所有患者的肛門自制功能較術前均無明顯改變，且所有患者在治療過程中均未出現不良事件。術后所有患者均獲訪，隨訪時間6個月～3年，中位數為12個月。隨訪期間，有1例患者于術后10個月發生肛瘺復發，再次行掛線引流術后瘺管閉合，隨訪期間未復發。
2 討論
2.1 生物制劑聯合手術治療CD肛瘺的優點
目前，國內被批準用于CD肛瘺治療的生物制劑是英夫利昔單抗。單純使用該藥治療CD肛瘺，雖能取得一定的效果，但仍然存在瘺管閉合率低的問題。而生物治療能使原發病得到很好地控制，結合適當的手術方式（如行引流以解決瘺管感染和膿液積聚的問題，行MAF術以閉合肛瘺內口），可望徹底解決CD肛瘺問題。本組資料結果顯示，10例CD肛瘺患者行英夫利昔單抗聯合直腸MAF治療后，瘺管閉合時間為術后1～4周；術后所有患者的肛門自制功能較術前均無明顯改變，且在治療過程中均未出現不良事件；10例患者中有9例的瘺管近期閉合，1例于術后發生黏膜瓣感染；隨訪期間有1例發生肛瘺復發。該結果表明，英夫利昔單抗聯合直腸MAF治療CD肛瘺的初步療效較好。
2.2 直腸MAF手術
直腸MAF手術具有諸多優點，選擇好手術適應證、掌握好手術時機及嚴格遵循手術操作的關鍵點，對其成功實施十分必要。
2.2.1 直腸MAF手術的優點
掛線引流聯合英夫利昔單抗治療CD的瘺管閉合率為86.7% [6]。但是掛線引流存在橡皮筋拆除時機的問題，并且掛線引流沒有解決內口污染源的問題，拆除引流掛線后直腸或肛管內的污染物仍然可能經過內口進入瘺管，影響瘺管的閉合。而直腸MAF手術清除了感染的源頭，并且阻斷了直腸內污物進入瘺管形成持續感染的途徑。直腸MAF手術不會導致肛門失禁[7]，如果肛瘺復發，還可以改行引流掛線，在控制原發病的基礎上進行重復修補[8]。但諸多研究[9-12]表明，直腸MAF手術治療CD肛瘺的復發率較腺源性肛瘺高，這與疾病本身的特殊性有關。
2.2.2 選擇好直腸MAF手術的適應證
直腸MAF手術時需要健康的直腸組織進行覆蓋和修補，故不適用于有活動性直腸炎的CD患者[13]。掛線引流是伴發直腸炎CD患者的首選治療方法[14]。Sonoda等[12]認為，即使沒有直腸炎性活動的證據，需服用較大劑量激素的肛瘺者仍不宜行直腸MAF手術治療。
2.2.3 直腸MAF手術時機的選擇
CD手術時機的選擇很重要，當CD處于活動期或伴有營養不良及激素依賴時，實施手術常導致失敗[15]。筆者的經驗是，直腸MAF手術的前提是控制好患者的原發病，否則容易導致手術失敗，故應用生物制劑控制原發病。若肛周存在膿腫或瘺管存在感染流膿跡象，則應先行掛線引流，然后應用生物制劑，當患者處于緩解期后，方可考慮手術。
2.2.4 直腸MAF手術操作成敗的關鍵點
①準確定位并清除內口。術前應常規行核磁共振檢查[16]，術中行美藍或雙氧水試驗，明確內口和瘺管。②最大限度地減少括約肌損傷。只需將外口和瘺管分離至肛門外括約肌處后剔除，對穿越外括約肌的瘺管予以充分搔刮。③保證皮瓣的血供并行低張力縫合。本組有1例患者于術后發生黏膜瓣壞死，可能與皮瓣較薄和縫合時張力過大有關。④廣泛而充分的引流。注重“清源浚流”[17]，對較表淺的支管予以搔刮后，用橡皮筋做非切割性掛線，以保證整個治療過程的通暢引流。
由于本組患者是在行前期治療、達到緩解期后才施行的直腸MAF手術，故手術前的前期治療會占用較多時間。此外，本組患者的瘺管閉合比例較高（9/10），超過了國外的相關研究[2]報道，這可能與樣本量較小有關，也可能與更好地控制了原發病有關，尚需開展大樣本前瞻性對照研究，以驗證該結論并進行推廣應用。
克羅恩病（CD）患者常伴發肛瘺。一項以人群為基礎的研究[1]報道，CD患者的20年累積肛瘺發生率為26%。直腸推移黏膜瓣（MAF）手術通過推移直腸的黏膜瓣來覆蓋內口，借此閉合肛瘺的高壓帶而不損傷任何括約肌組織。一項系統分析[2]結果表明，直腸MAF治療CD肛瘺的成功率為64%，術后肛門失禁的發生率為9.4%。一項大型回顧性研究[3]分析了手術治療（包括掛線引流、瘺管切開術、直腸MAF手術、瘺管切開掛線和其他技術） 和手術治療+生物制劑（3種腫瘤壞死因子拮抗劑） 治療CD肛瘺的效果，結果單純手術組的臨床反應率為35.9%，手術治療+生物制劑組的臨床反應率為71.3%，提示后者的效果更佳。一項隨機對照研究[4]探討了英夫利昔單抗對CD肛瘺的治療效果，結果有38%～55%的接受英夫利昔單抗治療的患者的肛瘺完全愈合。因此，筆者所在醫院科室對2011年6月至2014年5月期間收治的10例CD肛瘺患者給予英夫利昔單抗（Cilag AG公司生產，商品名為類克）聯合直腸MAF治療，效果良好，現報道如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
10例患者中男4例，女6例；年齡18～56歲，平均32歲；4例為直腸陰道瘺，3例為括約肌上方瘺，2例為括約肌外瘺，1例為高位經括約肌瘺，均經盆底核磁共振檢查確診。6例患者先行2～5次英夫利昔單抗治療（5 mg/kg，標準療程）后再行直腸MAF手術；4例患者先行橡皮筋掛線引流，再行2～3次英夫利昔單抗治療（5 mg/kg，標準療程），最后行直腸MAF手術。所有患者術前CD活動指數評分（CDAI評分）均低于150分 （緩解期），均未伴直腸炎。
1.2 治療
①術前經前期治療至緩解期，使C反應蛋白和血沉盡量達正常范圍。②術中行美藍或者雙氧水試驗，明確內口和瘺管；于腰麻下行直腸MAF手術。將腸壁或齒狀線處的內口充分騷刮，游離出包括內口在內的直腸黏膜瓣，使其底部寬度為頂部的2倍。直腸黏膜瓣包括黏膜層、黏膜下層及部分肌層。去除黏膜瓣內口缺損部分，將內口用可吸收線閉合。將黏膜瓣覆蓋內口后用可吸收線間斷縫合黏膜瓣和周圍組織。對外括約肌以外的瘺道行隧道式切除或騷刮，使其引流通暢；對支管或支腔仍采用橡皮筋對口引流。③術后按照原療程繼續使用英夫利昔單抗治療。術后常規使用CD肛瘺的一線抗生素甲硝唑5 d [5]，控制排便6 d，禁止坐浴，每天清潔創面。引流橡皮筋根據肉芽組織生長情況逐步拆除。
1.3 結果
10例患者的手術均順利完成，手術時間40～70 min、（55.5±9.6）min。10例患者中有9例患者的瘺管近期閉合；有1例直腸陰道瘺患者于術后7 d出現黏膜瓣感染，經換藥處理后于術后4周愈合出院，出院時有輕微陰道溢氣。所有患者的瘺管閉合時間為術后1～4周（平均2周）。術后所有患者的肛門自制功能較術前均無明顯改變，且所有患者在治療過程中均未出現不良事件。術后所有患者均獲訪，隨訪時間6個月～3年，中位數為12個月。隨訪期間，有1例患者于術后10個月發生肛瘺復發，再次行掛線引流術后瘺管閉合，隨訪期間未復發。
2 討論
2.1 生物制劑聯合手術治療CD肛瘺的優點
目前，國內被批準用于CD肛瘺治療的生物制劑是英夫利昔單抗。單純使用該藥治療CD肛瘺，雖能取得一定的效果，但仍然存在瘺管閉合率低的問題。而生物治療能使原發病得到很好地控制，結合適當的手術方式（如行引流以解決瘺管感染和膿液積聚的問題，行MAF術以閉合肛瘺內口），可望徹底解決CD肛瘺問題。本組資料結果顯示，10例CD肛瘺患者行英夫利昔單抗聯合直腸MAF治療后，瘺管閉合時間為術后1～4周；術后所有患者的肛門自制功能較術前均無明顯改變，且在治療過程中均未出現不良事件；10例患者中有9例的瘺管近期閉合，1例于術后發生黏膜瓣感染；隨訪期間有1例發生肛瘺復發。該結果表明，英夫利昔單抗聯合直腸MAF治療CD肛瘺的初步療效較好。
2.2 直腸MAF手術
直腸MAF手術具有諸多優點，選擇好手術適應證、掌握好手術時機及嚴格遵循手術操作的關鍵點，對其成功實施十分必要。
2.2.1 直腸MAF手術的優點
掛線引流聯合英夫利昔單抗治療CD的瘺管閉合率為86.7% [6]。但是掛線引流存在橡皮筋拆除時機的問題，并且掛線引流沒有解決內口污染源的問題，拆除引流掛線后直腸或肛管內的污染物仍然可能經過內口進入瘺管，影響瘺管的閉合。而直腸MAF手術清除了感染的源頭，并且阻斷了直腸內污物進入瘺管形成持續感染的途徑。直腸MAF手術不會導致肛門失禁[7]，如果肛瘺復發，還可以改行引流掛線，在控制原發病的基礎上進行重復修補[8]。但諸多研究[9-12]表明，直腸MAF手術治療CD肛瘺的復發率較腺源性肛瘺高，這與疾病本身的特殊性有關。
2.2.2 選擇好直腸MAF手術的適應證
直腸MAF手術時需要健康的直腸組織進行覆蓋和修補，故不適用于有活動性直腸炎的CD患者[13]。掛線引流是伴發直腸炎CD患者的首選治療方法[14]。Sonoda等[12]認為，即使沒有直腸炎性活動的證據，需服用較大劑量激素的肛瘺者仍不宜行直腸MAF手術治療。
2.2.3 直腸MAF手術時機的選擇
CD手術時機的選擇很重要，當CD處于活動期或伴有營養不良及激素依賴時，實施手術常導致失敗[15]。筆者的經驗是，直腸MAF手術的前提是控制好患者的原發病，否則容易導致手術失敗，故應用生物制劑控制原發病。若肛周存在膿腫或瘺管存在感染流膿跡象，則應先行掛線引流，然后應用生物制劑，當患者處于緩解期后，方可考慮手術。
2.2.4 直腸MAF手術操作成敗的關鍵點
①準確定位并清除內口。術前應常規行核磁共振檢查[16]，術中行美藍或雙氧水試驗，明確內口和瘺管。②最大限度地減少括約肌損傷。只需將外口和瘺管分離至肛門外括約肌處后剔除，對穿越外括約肌的瘺管予以充分搔刮。③保證皮瓣的血供并行低張力縫合。本組有1例患者于術后發生黏膜瓣壞死，可能與皮瓣較薄和縫合時張力過大有關。④廣泛而充分的引流。注重“清源浚流”[17]，對較表淺的支管予以搔刮后，用橡皮筋做非切割性掛線，以保證整個治療過程的通暢引流。
由于本組患者是在行前期治療、達到緩解期后才施行的直腸MAF手術，故手術前的前期治療會占用較多時間。此外，本組患者的瘺管閉合比例較高（9/10），超過了國外的相關研究[2]報道，這可能與樣本量較小有關，也可能與更好地控制了原發病有關，尚需開展大樣本前瞻性對照研究，以驗證該結論并進行推廣應用。