引用本文： 傅月荷, 陳潔, 譚秋雯, 田春祥, 呂青. 94例純型乳腺黏液腺癌的臨床分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(9): 1083-1090. doi: 10.7507/1007-9424.20150282 復制
乳腺黏液腺癌是乳腺癌中一種少見的、分化良好的組織學類型，約占所有原發性乳腺癌的1%～6% [1-4]。根據腫瘤細胞的構成，可將其分為純型和混合型[3, 5]。早期可能由于純型乳腺黏液腺癌（pure mucinous breast carcinoma，PMBC）缺乏統一的定義標準，有關其臨床病理學特征及預后的研究結果往往存在差異，而影響其預后的因素和治療策略至今仍有爭議[1-2]。目前多數學者[1, 6-9]認為，PMBC的預后及生物學行為均較混合型及浸潤性導管癌（IDC）好；也有研究者[1-3]認為，PMBC的治療應較兩者保守。由于PMBC的發病率低、多中心病例收集難以開展、長期隨訪依從性差等原因，國內相關的大樣本、長期隨訪研究并不多[2]。而一些來自日本[10]、韓國[6]和中國臺灣地區[2]的研究表明，東方女性PMBC的臨床病理學特征（如發病年齡等）與西方女性相比確實存在差異。為此，筆者以最嚴格的PMBC定義[11]為納入標準 〔腫瘤中黏液癌成分占100%，不含任何其他癌成分（導管癌、小葉癌、髓樣癌等）〕，對四川大學華西醫院診治的94例PMBC患者的臨床病理學特征進行回顧性分析，并結合文獻復習，探討我國女性PMBC患者的臨床病理學特征、預后及預后影響因素，并對其診斷和治療經驗進行總結，以期為臨床診療提供參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
檢索四川大學華西醫院乳腺中心乳腺癌信息管理數據庫中1996年11月至2011年10月期間行外科手術且病理學診斷為乳腺癌患者的臨床資料，共檢索出6 330例乳腺癌患者，其中104例為黏液腺癌，94例為PMBC，占1.48%（94/6 330）。所有術后標本切片均經高年資病理科乳腺專業醫師復閱。
1.2 資料收集及相關標準
收集患者的一般資料（年齡、月經狀態等）、臨床病理學特征〔病程、腫瘤直徑、腋窩淋巴結轉移情況、分期、性激素受體表達、人類表皮生長因子受體-2（HER-2）表達等〕、診斷（乳腺X片、彩超及術前活檢）、治療（手術方式、化療、放療及內分泌治療）等信息。乳腺X片及彩超檢查結果根據乳腺影像報告和數據系統（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）分類[12]進行評估。腫瘤分期根據第七屆美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）標準[13]進行。HER-2陽性的判讀標準[14]為：免疫組織化學（IHC）為（3+）；若IHC為（2+），再進行HER-2/neu基因擴增檢測〔熒光原位雜交技術（FISH法）〕，比值>2.2則提示HER-2/neu基因擴增。
1.3 隨訪
隨訪內容包括復發、轉移、生存、目前治療等，隨訪方式主要為電話或門診定期復查。乳腺癌信息管理中心的專職隨訪員每3～6個月進行1次電話隨訪，而定期復查指術后第1～2年內每3個月復查1次，第3～4年每4～6個月復查1次，5年以后每年復查1～2次。隨訪終止包括出現終點事件（乳腺癌相關死亡、局部復發及遠處轉移）或隨訪截止（至2013年5月31日）。計算累積總生存率（overall survival rate，OS）時，結局分為乳腺癌相關死亡和非乳腺癌相關死亡+存活，計算累積無瘤生存率（disease-free survival rate，DFS）時，結局分為乳腺癌局部復發或轉移和無復發生存。
1.4 統計學方法
采用SPSS 19.0軟件進行數據的統計學分析。計量資料以均數±標準差（
2 結果
2.1 臨床病理學特征
本組所有PMBC患者均為女性，年齡29～85歲，中位年齡為45歲；病程5～2 920 d，中位數為90 d；腫瘤直徑1.0～11.2 cm，中位數為2.6 cm；60例患者未絕經（63.83%），34例患者已絕經（36.17%）；93例為單側PMBC（98.94%），1例為同時雙側PMBC（1.06%），共計95個病灶。95個病灶中，93個是以可捫及的包塊為主訴來筆者所在醫院就診，另外2個分別是經查體和彩超檢查發現；43個病灶位于右側（45.26%），52個位于左側（54.74%）；32個位于外上象限（33.68%），20個位于外下象限（21.05%），10個位于內下象限（10.53%），22個位于內上象限（23.16%），11個位于乳暈區（11.58%）；有68個病灶具有T分期結果：T1期16個（23.53%），T2期42個（61.77%），T3期7個（10.29%），T4期3個（4.41%）；有93個病灶具有N分期結果：N0期77個（82.80%），N1期14個（15.05%），N2期2個（2.15%）；所有病灶均具有M分期數據：M0期94個（98.95%），M1期1個（1.05%）；有67個病灶具有TNM分期結果：Ⅰ期15個（22.39%），Ⅱ期47個（70.15%），Ⅲ期4個（5.97%），Ⅳ期1個（1.49%）；有83個病灶具有雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）表達結果：ER表達陽性70個（84.34%），PR表達陽性62個（74.70%）；有79個病灶具有HER-2/neu基因表達結果：陽性16個（20.25%），陰性63個（79.75%）。
2.2 術前輔助診斷方法
94例患者中，5例單純行乳腺X片檢查，30例單純行乳腺B超檢查，18例行乳腺X線+乳腺B超檢查。PMBC在乳腺X片上可僅表現為簇狀細小鈣化（圖 1A和圖 1B），也可表現為不規則腫塊影（圖 1C和圖 1D），其中有4例可見微鈣化。在彩超圖像上可表現為形態規則、邊界清楚、類似纖維腺瘤的低回聲結節（圖 2A），或者略有分葉的結節（圖 2B），或形態欠規則、邊界欠清的腫塊（圖 2C），也可表現為內含液性暗區的不均質的回聲團（圖 2D）。53例患者的BI-RADS分類結果見表 1。乳腺X片及彩超檢查的腫塊檢出率均為100%；單純乳腺X片、單純彩超檢查及乳腺X片+彩超檢查的惡性腫塊檢出率分別為60.87%（14/23）、83.33%（40/48）及100%（18/18），3組比較差異有統計學意義（P=0.006），乳腺X片+彩超檢查的惡性腫塊檢出率較高。
表1
BI-RADS分類結果
圖1
示PMBC的乳腺X線征象。1A和1B：乳腺內上象限紅色橢圓區域內可見簇狀泥沙樣鈣化，未見明顯腫塊征象；1C和1D：乳暈后方偏外上處見形態不規則腫塊影，密度稍高，無鈣化，周圍多發毛刺，牽拉鄰近腺體（紅箭） ? ?圖 2 示PMBC的彩超檢查圖像。2A：示邊界清楚、形態規則的低回聲結節；2B：示邊界尚清、略有分葉的低回聲結節，內有血流信號；2C：示邊界欠清楚、形態欠規則的低回聲結節，后方回聲增強；2D：示不均質回聲團，邊界尚清，形態不規則，內有多個液性暗區，未見血流信號 ? ?圖 3 示PMBC的HE染色結果（HE ×200） ? ?圖 4 示PMBC的免疫組化染色結果。4A：ER呈陽性表達（SP ×200）；4B：PR呈陽性表達（SP ×200）；4C：HER-2呈陽性表達（DAKO Hercep ×200）
10例患者術前行細針穿刺活檢（fine needle aspi-ration，FNA），2例為高度懷疑惡性，7例確診為惡性（4例直接診斷為黏液腺癌），1例診斷為良性或者無法判定良惡性，診斷準確比例為7/10；9例患者行空芯針穿刺活檢（core needle biopsy，CNB），1例為高度懷疑惡性，7例確診為惡性（6例直接診斷為黏液腺癌），1例診斷為良性或者無法判定良惡性，診斷準確比例為7/9；2種方法的診斷準確比例比較差異無統計學意義（P=0.701）。另外，有34例患者在外院接受了包塊切除活檢術，術后標本經筆者所在醫院病理會診均診斷為黏液腺癌。
2.3 手術及術后病理學檢查
本組患者均在筆者所在醫院順利完成手術。95側病灶中，1側行乳腺癌根治術（1.05%），88側行乳腺癌改良根治術（92.63%），6側行保乳術（6.32%）；93側病灶行腋窩淋巴結清掃（axillary lymph node dissection，ALND），余2側均未行ALND。其中1例同時雙側PMBC患者同時行雙側乳腺癌改良根治術。術后16例行放療（17.02%），其中8例證實發生腋窩淋巴結轉移，2例腫瘤直徑大于5 cm，2例為行保乳術的患者 〔另外4例行保乳術后未放療的患者均為年輕女性（33～45歲）〕，1例為72歲高齡患者，腫塊大小為5cm，Luminal A型，1例為術前懷疑發生遠處轉移的患者，Luminal A型，2例均為45歲的年輕患者（1例為Luminal B型，另1例由于數據缺失無法評估）。78例行化療（82.98%；單純化療27例，化療+內分泌治療51例），其中14例淋巴結陽性，60例淋巴結陰性（29例為絕經前伴復發高危因素，10例為絕經前無明顯高危因素，16例為絕經后伴高危因素，5例為絕經后無明顯高危因素），4例因數據缺失無法評估。61例行內分泌治療（64.89%；單純內分泌治療10例，化療+內分泌治療51例），其中44例為ER（+）PR（+），8例為ER（+）PR（-），3例為ER（-）PR（+），2例為ER（-）PR（-），4例無激素受體結果。
PMBC的HE染色結果顯示：腫瘤基質中含豐富的細胞外黏液，腫瘤細胞呈巢狀或小簇狀漂浮在大小不等的黏液湖中（圖 3）。IHC結果顯示，大量腫瘤細胞的細胞核著棕褐色（圖 4A和圖 4B），ER和PR表達陽性；HER-2過表達的腫瘤細胞膜則染為棕黃色（圖 4C）。
2.4 淋巴結轉移情況
本組95個病灶中有93個病灶有淋巴結轉移情況的資料，其中無淋巴結轉移者77個，有淋巴結轉移者16個。有淋巴結轉移組和無淋巴結轉移組患者的年齡、病程、月經狀態、T分期、ER表達、PR表達、HER-2/neu基因表達、化療情況及內分泌治療情況比較差異均無統計學意義（P>0.050），但淋巴結轉移陽性患者中行放療者的比例較高（P=0.000）。此外，T1期患者均未出現淋巴結轉移，在其后的隨訪中也未曾出現復發、轉移或者死亡。見表 2。
表2
淋巴結陽性組與淋巴結陰性組患者的臨床病理學特征比較
2.5 預后及其影響因素
術后76例患者獲訪，隨訪率為80.85%，中位隨訪時間為60個月（19～188個月）。隨訪期間，有3例患者發生遠處轉移（原發腫瘤T分期均為T3或T4期），其中2例患者分別在術后14和26個月發現骨轉移，1例于術前即發現。2例骨轉移患者中，1例系41歲cT3N1M0期、Luminal B型患者，新輔助化療結束后行乳腺癌改良根治術+化療+放療+內分泌治療，術后14個月發現骨轉移，轉移后行化療，此后一直堅持內分泌治療，至隨訪截止時仍帶瘤存活；另1例系46歲cT3N0M0期、HER-2（+）患者，行乳腺癌改良根治術+化療+內分泌治療，術后26個月發現骨轉移，繼續行化療+放療，于發現骨轉移6個月后死亡，這是唯一發生的乳腺癌相關死亡，該患者共存活32個月；1例77歲患者治療前即發現骨轉移且腫瘤侵犯皮膚（cT4N0M1期），系Luminal A型，行改良根治術后僅行內分泌治療，于術后20個月失訪。
Kaplan-Meier曲線（圖 5）顯示，本組獲訪患者的5年和10年OS分別為98.50%和98.50%；5年和10年DFS分別為95.80%和95.80%。單因素分析結果顯示，病程、腫瘤T分期、TNM分期及HER-2/neu基因表達情況為DFS的獨立危險因素（P<0.050），見表 3。因僅死亡1例患者，故未進行OS的單因素分析；且由于本組患者發生終點事件的數量少、截尾數據較多，故無法模擬Cox比例風險回歸模型，未進行多因素分析。
圖2
PMBC患者的OS和DFS曲線
表3
DFS影響因素的單因素分析結果
3 討論
3.1 臨床病理學特征
3.1.1 年齡特點
乳腺黏液腺癌又稱膠樣癌，其組織病理學特點是腫瘤細胞團漂浮在大量黏液中[15-16]。多數歐美國家報道的PMBC高發于老年人和絕經期婦女[1, 4, 11]。Di Saverio等[1]報道了11 422例PMBC患者的平均年齡為68.3歲；而來自日本[10]（140例）、韓國[7] （215例）及中國[8] （309例）的相對大樣本量的報道中，PMBC患者的平均年齡分別為49.4、44及54.1歲。本組患者的中位年齡為45歲，且有63.83%的患者尚未絕經，進一步說明了東西方國家PMBC的發病年齡存在極大差異。Park等[6]認為，這在一定程度上可能跟遺傳和環境因素有關；筆者認為，這符合我國乳腺癌總發病年齡明顯較西方國家年輕化的流行病學特征，多與種族、地域和生活生育方式存在差異有關。
3.1.2 腫瘤侵襲性
本組患者的病程為5～2 920 d（最長達8年），中位病程時間為90 d，說明該類腫瘤的生長緩慢、侵襲性弱。此外，本組患者的腫瘤直徑差別較大（直徑1.0～11.2 cm），中位腫瘤直徑為2.6 cm，這可能與黏液腺癌的生物學行為較好、生長緩慢及部分患者的發病至就診時間較長有關[1]。本組有17.20%的患者的淋巴結受累及，與過去10年其他國家報道的數據相似（4%～25%）[1, 6, 9, 15-16]，較混合型乳腺黏液腺癌及IDC低[7-8, 17]。雖然淋巴結累及情況與T分期之間的關系差異無統計學意義，但本組腫瘤直徑小于2.0 cm的患者均未見淋巴結轉移，以往也有一些文獻[18-19]報道了類似的結果。有學者[3, 19-20]提出，對于那些淋巴結轉移可能性小的PMBC患者，可能沒有必要行腋窩淋巴結清掃術。隨著前哨淋巴結活檢術（sentinel lymph node biopsy，SLNB）的不斷發展和成熟，它對于腋窩淋巴結狀態預測的準確率可接近100%，且并發癥少[21]。以往對黏液腺癌腋窩淋巴結處理的觀點有：①凡腫瘤直徑小于2.0 cm的患者均只需行SLNB評估腋窩淋巴結分期，不必再做ALND [17-19]；②腫瘤直徑小于2.0 cm、年輕或高齡的患者，只需行SLNB評估腋窩淋巴結分期，不必再做ALND [22]；③凡PMBC患者，都只需行SLNB [3, 20]。結合本組數據結果，筆者認為，對于腫瘤直徑≤2.0 cm的患者，推薦以SLNB替代ALND，而對于腫瘤直徑大于2.0 cm的患者可先行SLNB，如結果顯示大體轉移，則繼續行ALND。
3.1.3 手術方式選擇
本組病例預后的單因素分析結果表明，手術方式對患者的DFS無顯著影響，這與Komenaka等[11]的觀點相似，即手術范圍不會影響OS。許多學者[3, 8, 18]建議，在PMBC的治療上可以更加保守，保乳手術對于絕大多數早期患者是恰當的。本組有92.54％的PMBC患者處于臨床Ⅰ期和Ⅱ期，而行保乳術的比例僅為6.32%，遠遠低于其他國家[1, 7, 18]。筆者認為其原因在于，目前缺乏PMBC治療方案的大樣本研究報道，且臨床醫師對PMBC的認識不足，故目前對手術方式的選擇幾乎是參考了非特殊性浸潤性癌，主觀上可能導致手術方式的“強化”；另外，東方女性的乳房相對較小、患者對乳腺癌的恐懼和有偏差的認知、東西方文化上的差異等均可能導致PMBC手術方式的選擇過于激進。因此，未來對于無保乳禁忌的患者可推薦保乳手術。
3.1.4 分子表達
研究[23]已經證實，ER和PR陽性是腫瘤對內分泌治療和化療敏感及具有良好預后的有效預測指標。本組資料結果與其他文獻[1, 6-9, 15]報道相似，ER和PR陽性的患者占多數，分別達84.34%和74.70%，且有64.89%的患者接受了內分泌治療，有82.98%的患者接受了化療，而這些全身治療方案也多參考了IDC。研究[23]證實，HER-2/neu基因擴增是乳腺癌預后的不利因素，本組有20.25%的患者HER-2/neu基因呈陽性，較以往報道的5.1%～14.0%略高[7-8, 11]。因此，對具有惰性生物學行為的PMBC而言，HER-2/neu基因的擴增是否也預示了其預后不良、以及輔以針對HER-2/neu基因的靶向治療是否也將會像在非特殊性浸潤性乳腺癌中一樣取得良好的療效，目前尚缺乏循證醫學證據，有待進一步深入的臨床研究，且PMBC個體化的治療方案更需將來全面系統的前瞻性研究探索。
3.2 診斷方法
由于PMBC在乳腺X片和彩超圖像上多表現為良性腫塊征象，故PMBC的術前診斷比較困難[24]。一般其在乳腺X片上表現為高密度、邊界清楚或邊緣稍有分葉、橢圓形或者圓形的腫塊[24-26]。雖然沒有特征性的影像學表現，但根據其不同的組織學類型（純型和混合型）及黏液量的多少，腫塊具有不同的表現，混合型可見邊緣浸潤或邊緣呈星芒狀，PMBC多為邊界清晰或邊界呈分葉狀[27]；且黏液含量越豐富，乳腺X片中腫塊的邊緣就越規則[25, 28-29]。多數學者[24-25, 29]認為，微鈣化比較少見，并非PMBC的典型X片表現，但本組有4例出現微鈣化，值得臨床醫生注意。雖然隨著超聲儀器分辨率的提高和影像醫師對良惡性腫瘤認識水平的提高，超聲診斷乳腺癌的敏感度可達85%～100%[16, 30]，然而，不同病理學類型的乳腺癌行超聲診斷的敏感度有明顯的差異，PMBC常表現為邊緣清楚、形態規則或者略有分葉的低回聲或等回聲結節[16, 27]，因而其診斷準確率遠遠低于IDC。有文獻[30]報道，雖乳腺黏液癌的腫塊檢出率高達100%，但超聲檢查診斷乳腺癌的敏感度只有58%。本組資料結果表明，乳腺X片及彩超檢查的腫塊檢出率均為100%，BI-RADS分類達4以上的腫塊分別占60.87%和83.33%，而在同時行兩項檢查的患者中該比例可達100%，且三者對惡性腫塊的檢出率的差異具有統計學意義。因此，筆者認為，這兩種檢查的聯合應用更有助于PMBC的診斷。
一項關于乳腺惡性腫瘤行術前FNA的大樣本（1 561例）研究[31]表明，術前FNA對不同乳腺惡性腫瘤類型的診斷正確率明顯不同，導管癌的正確率最高，為65%，小葉癌為20.3%，黏液腺癌為27.2%，髓樣癌為11.9%。其他學者[32]也報道，FNA診斷黏液腺癌的正確率較低（為2%～56%不等）。相反地，有研究[28]表明，CNB對乳腺黏液腺癌的診斷非常可靠（正確率幾乎達100%），甚至有學者[33]認為，若CNB確診為乳腺黏液腺癌，則不需要再行腫瘤切除活檢。本組資料結果表明，FNB和CNB的診斷準確性比較差異無統計學意義。筆者認為，這可能與穿刺病例少、該病理類型的癌細胞成分少、早期穿刺醫師與病理診斷醫師的水平不高、主觀經驗欠缺等有關。因此，尚需提高CNB的診斷準確性，在診斷準確性高的醫院可推薦行CNB，從而大大降低切除活檢率，以有利于前哨淋巴結手術的實施。
3.3 預后及其影響因素
本組患者在長期的隨訪過程中，只有1例發生腫瘤相關死亡，其10年OS和DFS均達到98.50%，預后較多數文獻[1, 7-9]報道的好，這可能與本組患者的失訪率（19.15%）較高、樣本量不大有關。隨訪期間，僅有3例出現了遠處轉移（原發腫瘤T分期均為T3或T4期），其中1例術前即發現有轉移，另外2例都發生在術后3年內，與以往報道的PMBC短期生存率高、轉移復發概率小而遠期生存率下降、復發轉移概率增加不同[1]，這可能與本組患者就診時病程已較長、原發腫瘤大及腫瘤的分子分型有關，因此，我們應該重視腫瘤的早期診斷，按照分子分型進行個體化治療。
影響PMBC預后的獨立因素尚存在爭議[1-2]。Komenaka等[11]認為，淋巴結轉移的數量是唯一的預后因素。Di Saverio等[1]通過大樣本研究后發現，淋巴結轉移、年齡及腫瘤直徑都是影響PMBC預后的獨立因素。由于本組PMBC患者的預后好，死亡事件極少，多因素分析時模型構建失敗，但單因素分析結果提示：病程、腫瘤T分期、TNM分期及HER-2/neu基因的表達情況是DFS的影響因素，這提示我們在臨床工作中有必要重視這些因素，并對PMBC患者實施個體化治療，以期進一步提高療效。
綜上所述，本組資料結果提示，PMBC具有良好的生物學行為，其10年OS和DFS分別達98.50%和95.80%；與歐美國家患者相比，我國PMBC患者存在發病年齡小、絕經前患者多、HER-2/neu表達陽性率高、保乳率低、早期轉移現象等特點；病程、腫瘤T分期、TNM分期及HER-2/neu基因表達情況是PMBC預后的影響因素；乳腺X線和超聲檢查相結合有助于PMBC的術前診斷；部分患者可推薦行SLNB和保乳手術，但PMBC的個體化治療方案尚需進一步的深入研究。盡管上述結論是通過回顧性研究得出的，但由于PMBC的發病率低，存在樣本量不夠大、部分數據缺失等局限性，且由于國內該類報道很少（本研究是筆者所查到的國內為數不多的同類研究中最大樣本量的研究之一），所以上述結論對臨床工作仍有一定的指導作用。由此可見，建立區域性或者國家性的乳腺癌登記隨訪中心、進行多中心聯合研究，應該是以后PMBC研究的發展方向。
乳腺黏液腺癌是乳腺癌中一種少見的、分化良好的組織學類型，約占所有原發性乳腺癌的1%～6% [1-4]。根據腫瘤細胞的構成，可將其分為純型和混合型[3, 5]。早期可能由于純型乳腺黏液腺癌（pure mucinous breast carcinoma，PMBC）缺乏統一的定義標準，有關其臨床病理學特征及預后的研究結果往往存在差異，而影響其預后的因素和治療策略至今仍有爭議[1-2]。目前多數學者[1, 6-9]認為，PMBC的預后及生物學行為均較混合型及浸潤性導管癌（IDC）好；也有研究者[1-3]認為，PMBC的治療應較兩者保守。由于PMBC的發病率低、多中心病例收集難以開展、長期隨訪依從性差等原因，國內相關的大樣本、長期隨訪研究并不多[2]。而一些來自日本[10]、韓國[6]和中國臺灣地區[2]的研究表明，東方女性PMBC的臨床病理學特征（如發病年齡等）與西方女性相比確實存在差異。為此，筆者以最嚴格的PMBC定義[11]為納入標準 〔腫瘤中黏液癌成分占100%，不含任何其他癌成分（導管癌、小葉癌、髓樣癌等）〕，對四川大學華西醫院診治的94例PMBC患者的臨床病理學特征進行回顧性分析，并結合文獻復習，探討我國女性PMBC患者的臨床病理學特征、預后及預后影響因素，并對其診斷和治療經驗進行總結，以期為臨床診療提供參考。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
檢索四川大學華西醫院乳腺中心乳腺癌信息管理數據庫中1996年11月至2011年10月期間行外科手術且病理學診斷為乳腺癌患者的臨床資料，共檢索出6 330例乳腺癌患者，其中104例為黏液腺癌，94例為PMBC，占1.48%（94/6 330）。所有術后標本切片均經高年資病理科乳腺專業醫師復閱。
1.2 資料收集及相關標準
收集患者的一般資料（年齡、月經狀態等）、臨床病理學特征〔病程、腫瘤直徑、腋窩淋巴結轉移情況、分期、性激素受體表達、人類表皮生長因子受體-2（HER-2）表達等〕、診斷（乳腺X片、彩超及術前活檢）、治療（手術方式、化療、放療及內分泌治療）等信息。乳腺X片及彩超檢查結果根據乳腺影像報告和數據系統（breast imaging reporting and data system，BI-RADS）分類[12]進行評估。腫瘤分期根據第七屆美國癌癥聯合委員會（American Joint Committee on Cancer，AJCC）標準[13]進行。HER-2陽性的判讀標準[14]為：免疫組織化學（IHC）為（3+）；若IHC為（2+），再進行HER-2/neu基因擴增檢測〔熒光原位雜交技術（FISH法）〕，比值>2.2則提示HER-2/neu基因擴增。
1.3 隨訪
隨訪內容包括復發、轉移、生存、目前治療等，隨訪方式主要為電話或門診定期復查。乳腺癌信息管理中心的專職隨訪員每3～6個月進行1次電話隨訪，而定期復查指術后第1～2年內每3個月復查1次，第3～4年每4～6個月復查1次，5年以后每年復查1～2次。隨訪終止包括出現終點事件（乳腺癌相關死亡、局部復發及遠處轉移）或隨訪截止（至2013年5月31日）。計算累積總生存率（overall survival rate，OS）時，結局分為乳腺癌相關死亡和非乳腺癌相關死亡+存活，計算累積無瘤生存率（disease-free survival rate，DFS）時，結局分為乳腺癌局部復發或轉移和無復發生存。
1.4 統計學方法
采用SPSS 19.0軟件進行數據的統計學分析。計量資料以均數±標準差（
2 結果
2.1 臨床病理學特征
本組所有PMBC患者均為女性，年齡29～85歲，中位年齡為45歲；病程5～2 920 d，中位數為90 d；腫瘤直徑1.0～11.2 cm，中位數為2.6 cm；60例患者未絕經（63.83%），34例患者已絕經（36.17%）；93例為單側PMBC（98.94%），1例為同時雙側PMBC（1.06%），共計95個病灶。95個病灶中，93個是以可捫及的包塊為主訴來筆者所在醫院就診，另外2個分別是經查體和彩超檢查發現；43個病灶位于右側（45.26%），52個位于左側（54.74%）；32個位于外上象限（33.68%），20個位于外下象限（21.05%），10個位于內下象限（10.53%），22個位于內上象限（23.16%），11個位于乳暈區（11.58%）；有68個病灶具有T分期結果：T1期16個（23.53%），T2期42個（61.77%），T3期7個（10.29%），T4期3個（4.41%）；有93個病灶具有N分期結果：N0期77個（82.80%），N1期14個（15.05%），N2期2個（2.15%）；所有病灶均具有M分期數據：M0期94個（98.95%），M1期1個（1.05%）；有67個病灶具有TNM分期結果：Ⅰ期15個（22.39%），Ⅱ期47個（70.15%），Ⅲ期4個（5.97%），Ⅳ期1個（1.49%）；有83個病灶具有雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）表達結果：ER表達陽性70個（84.34%），PR表達陽性62個（74.70%）；有79個病灶具有HER-2/neu基因表達結果：陽性16個（20.25%），陰性63個（79.75%）。
2.2 術前輔助診斷方法
94例患者中，5例單純行乳腺X片檢查，30例單純行乳腺B超檢查，18例行乳腺X線+乳腺B超檢查。PMBC在乳腺X片上可僅表現為簇狀細小鈣化（圖 1A和圖 1B），也可表現為不規則腫塊影（圖 1C和圖 1D），其中有4例可見微鈣化。在彩超圖像上可表現為形態規則、邊界清楚、類似纖維腺瘤的低回聲結節（圖 2A），或者略有分葉的結節（圖 2B），或形態欠規則、邊界欠清的腫塊（圖 2C），也可表現為內含液性暗區的不均質的回聲團（圖 2D）。53例患者的BI-RADS分類結果見表 1。乳腺X片及彩超檢查的腫塊檢出率均為100%；單純乳腺X片、單純彩超檢查及乳腺X片+彩超檢查的惡性腫塊檢出率分別為60.87%（14/23）、83.33%（40/48）及100%（18/18），3組比較差異有統計學意義（P=0.006），乳腺X片+彩超檢查的惡性腫塊檢出率較高。
表1
BI-RADS分類結果
圖1
示PMBC的乳腺X線征象。1A和1B：乳腺內上象限紅色橢圓區域內可見簇狀泥沙樣鈣化，未見明顯腫塊征象；1C和1D：乳暈后方偏外上處見形態不規則腫塊影，密度稍高，無鈣化，周圍多發毛刺，牽拉鄰近腺體（紅箭） ? ?圖 2 示PMBC的彩超檢查圖像。2A：示邊界清楚、形態規則的低回聲結節；2B：示邊界尚清、略有分葉的低回聲結節，內有血流信號；2C：示邊界欠清楚、形態欠規則的低回聲結節，后方回聲增強；2D：示不均質回聲團，邊界尚清，形態不規則，內有多個液性暗區，未見血流信號 ? ?圖 3 示PMBC的HE染色結果（HE ×200） ? ?圖 4 示PMBC的免疫組化染色結果。4A：ER呈陽性表達（SP ×200）；4B：PR呈陽性表達（SP ×200）；4C：HER-2呈陽性表達（DAKO Hercep ×200）
10例患者術前行細針穿刺活檢（fine needle aspi-ration，FNA），2例為高度懷疑惡性，7例確診為惡性（4例直接診斷為黏液腺癌），1例診斷為良性或者無法判定良惡性，診斷準確比例為7/10；9例患者行空芯針穿刺活檢（core needle biopsy，CNB），1例為高度懷疑惡性，7例確診為惡性（6例直接診斷為黏液腺癌），1例診斷為良性或者無法判定良惡性，診斷準確比例為7/9；2種方法的診斷準確比例比較差異無統計學意義（P=0.701）。另外，有34例患者在外院接受了包塊切除活檢術，術后標本經筆者所在醫院病理會診均診斷為黏液腺癌。
2.3 手術及術后病理學檢查
本組患者均在筆者所在醫院順利完成手術。95側病灶中，1側行乳腺癌根治術（1.05%），88側行乳腺癌改良根治術（92.63%），6側行保乳術（6.32%）；93側病灶行腋窩淋巴結清掃（axillary lymph node dissection，ALND），余2側均未行ALND。其中1例同時雙側PMBC患者同時行雙側乳腺癌改良根治術。術后16例行放療（17.02%），其中8例證實發生腋窩淋巴結轉移，2例腫瘤直徑大于5 cm，2例為行保乳術的患者 〔另外4例行保乳術后未放療的患者均為年輕女性（33～45歲）〕，1例為72歲高齡患者，腫塊大小為5cm，Luminal A型，1例為術前懷疑發生遠處轉移的患者，Luminal A型，2例均為45歲的年輕患者（1例為Luminal B型，另1例由于數據缺失無法評估）。78例行化療（82.98%；單純化療27例，化療+內分泌治療51例），其中14例淋巴結陽性，60例淋巴結陰性（29例為絕經前伴復發高危因素，10例為絕經前無明顯高危因素，16例為絕經后伴高危因素，5例為絕經后無明顯高危因素），4例因數據缺失無法評估。61例行內分泌治療（64.89%；單純內分泌治療10例，化療+內分泌治療51例），其中44例為ER（+）PR（+），8例為ER（+）PR（-），3例為ER（-）PR（+），2例為ER（-）PR（-），4例無激素受體結果。
PMBC的HE染色結果顯示：腫瘤基質中含豐富的細胞外黏液，腫瘤細胞呈巢狀或小簇狀漂浮在大小不等的黏液湖中（圖 3）。IHC結果顯示，大量腫瘤細胞的細胞核著棕褐色（圖 4A和圖 4B），ER和PR表達陽性；HER-2過表達的腫瘤細胞膜則染為棕黃色（圖 4C）。
2.4 淋巴結轉移情況
本組95個病灶中有93個病灶有淋巴結轉移情況的資料，其中無淋巴結轉移者77個，有淋巴結轉移者16個。有淋巴結轉移組和無淋巴結轉移組患者的年齡、病程、月經狀態、T分期、ER表達、PR表達、HER-2/neu基因表達、化療情況及內分泌治療情況比較差異均無統計學意義（P>0.050），但淋巴結轉移陽性患者中行放療者的比例較高（P=0.000）。此外，T1期患者均未出現淋巴結轉移，在其后的隨訪中也未曾出現復發、轉移或者死亡。見表 2。
表2
淋巴結陽性組與淋巴結陰性組患者的臨床病理學特征比較
2.5 預后及其影響因素
術后76例患者獲訪，隨訪率為80.85%，中位隨訪時間為60個月（19～188個月）。隨訪期間，有3例患者發生遠處轉移（原發腫瘤T分期均為T3或T4期），其中2例患者分別在術后14和26個月發現骨轉移，1例于術前即發現。2例骨轉移患者中，1例系41歲cT3N1M0期、Luminal B型患者，新輔助化療結束后行乳腺癌改良根治術+化療+放療+內分泌治療，術后14個月發現骨轉移，轉移后行化療，此后一直堅持內分泌治療，至隨訪截止時仍帶瘤存活；另1例系46歲cT3N0M0期、HER-2（+）患者，行乳腺癌改良根治術+化療+內分泌治療，術后26個月發現骨轉移，繼續行化療+放療，于發現骨轉移6個月后死亡，這是唯一發生的乳腺癌相關死亡，該患者共存活32個月；1例77歲患者治療前即發現骨轉移且腫瘤侵犯皮膚（cT4N0M1期），系Luminal A型，行改良根治術后僅行內分泌治療，于術后20個月失訪。
Kaplan-Meier曲線（圖 5）顯示，本組獲訪患者的5年和10年OS分別為98.50%和98.50%；5年和10年DFS分別為95.80%和95.80%。單因素分析結果顯示，病程、腫瘤T分期、TNM分期及HER-2/neu基因表達情況為DFS的獨立危險因素（P<0.050），見表 3。因僅死亡1例患者，故未進行OS的單因素分析；且由于本組患者發生終點事件的數量少、截尾數據較多，故無法模擬Cox比例風險回歸模型，未進行多因素分析。
圖2
PMBC患者的OS和DFS曲線
表3
DFS影響因素的單因素分析結果
3 討論
3.1 臨床病理學特征
3.1.1 年齡特點
乳腺黏液腺癌又稱膠樣癌，其組織病理學特點是腫瘤細胞團漂浮在大量黏液中[15-16]。多數歐美國家報道的PMBC高發于老年人和絕經期婦女[1, 4, 11]。Di Saverio等[1]報道了11 422例PMBC患者的平均年齡為68.3歲；而來自日本[10]（140例）、韓國[7] （215例）及中國[8] （309例）的相對大樣本量的報道中，PMBC患者的平均年齡分別為49.4、44及54.1歲。本組患者的中位年齡為45歲，且有63.83%的患者尚未絕經，進一步說明了東西方國家PMBC的發病年齡存在極大差異。Park等[6]認為，這在一定程度上可能跟遺傳和環境因素有關；筆者認為，這符合我國乳腺癌總發病年齡明顯較西方國家年輕化的流行病學特征，多與種族、地域和生活生育方式存在差異有關。
3.1.2 腫瘤侵襲性
本組患者的病程為5～2 920 d（最長達8年），中位病程時間為90 d，說明該類腫瘤的生長緩慢、侵襲性弱。此外，本組患者的腫瘤直徑差別較大（直徑1.0～11.2 cm），中位腫瘤直徑為2.6 cm，這可能與黏液腺癌的生物學行為較好、生長緩慢及部分患者的發病至就診時間較長有關[1]。本組有17.20%的患者的淋巴結受累及，與過去10年其他國家報道的數據相似（4%～25%）[1, 6, 9, 15-16]，較混合型乳腺黏液腺癌及IDC低[7-8, 17]。雖然淋巴結累及情況與T分期之間的關系差異無統計學意義，但本組腫瘤直徑小于2.0 cm的患者均未見淋巴結轉移，以往也有一些文獻[18-19]報道了類似的結果。有學者[3, 19-20]提出，對于那些淋巴結轉移可能性小的PMBC患者，可能沒有必要行腋窩淋巴結清掃術。隨著前哨淋巴結活檢術（sentinel lymph node biopsy，SLNB）的不斷發展和成熟，它對于腋窩淋巴結狀態預測的準確率可接近100%，且并發癥少[21]。以往對黏液腺癌腋窩淋巴結處理的觀點有：①凡腫瘤直徑小于2.0 cm的患者均只需行SLNB評估腋窩淋巴結分期，不必再做ALND [17-19]；②腫瘤直徑小于2.0 cm、年輕或高齡的患者，只需行SLNB評估腋窩淋巴結分期，不必再做ALND [22]；③凡PMBC患者，都只需行SLNB [3, 20]。結合本組數據結果，筆者認為，對于腫瘤直徑≤2.0 cm的患者，推薦以SLNB替代ALND，而對于腫瘤直徑大于2.0 cm的患者可先行SLNB，如結果顯示大體轉移，則繼續行ALND。
3.1.3 手術方式選擇
本組病例預后的單因素分析結果表明，手術方式對患者的DFS無顯著影響，這與Komenaka等[11]的觀點相似，即手術范圍不會影響OS。許多學者[3, 8, 18]建議，在PMBC的治療上可以更加保守，保乳手術對于絕大多數早期患者是恰當的。本組有92.54％的PMBC患者處于臨床Ⅰ期和Ⅱ期，而行保乳術的比例僅為6.32%，遠遠低于其他國家[1, 7, 18]。筆者認為其原因在于，目前缺乏PMBC治療方案的大樣本研究報道，且臨床醫師對PMBC的認識不足，故目前對手術方式的選擇幾乎是參考了非特殊性浸潤性癌，主觀上可能導致手術方式的“強化”；另外，東方女性的乳房相對較小、患者對乳腺癌的恐懼和有偏差的認知、東西方文化上的差異等均可能導致PMBC手術方式的選擇過于激進。因此，未來對于無保乳禁忌的患者可推薦保乳手術。
3.1.4 分子表達
研究[23]已經證實，ER和PR陽性是腫瘤對內分泌治療和化療敏感及具有良好預后的有效預測指標。本組資料結果與其他文獻[1, 6-9, 15]報道相似，ER和PR陽性的患者占多數，分別達84.34%和74.70%，且有64.89%的患者接受了內分泌治療，有82.98%的患者接受了化療，而這些全身治療方案也多參考了IDC。研究[23]證實，HER-2/neu基因擴增是乳腺癌預后的不利因素，本組有20.25%的患者HER-2/neu基因呈陽性，較以往報道的5.1%～14.0%略高[7-8, 11]。因此，對具有惰性生物學行為的PMBC而言，HER-2/neu基因的擴增是否也預示了其預后不良、以及輔以針對HER-2/neu基因的靶向治療是否也將會像在非特殊性浸潤性乳腺癌中一樣取得良好的療效，目前尚缺乏循證醫學證據，有待進一步深入的臨床研究，且PMBC個體化的治療方案更需將來全面系統的前瞻性研究探索。
3.2 診斷方法
由于PMBC在乳腺X片和彩超圖像上多表現為良性腫塊征象，故PMBC的術前診斷比較困難[24]。一般其在乳腺X片上表現為高密度、邊界清楚或邊緣稍有分葉、橢圓形或者圓形的腫塊[24-26]。雖然沒有特征性的影像學表現，但根據其不同的組織學類型（純型和混合型）及黏液量的多少，腫塊具有不同的表現，混合型可見邊緣浸潤或邊緣呈星芒狀，PMBC多為邊界清晰或邊界呈分葉狀[27]；且黏液含量越豐富，乳腺X片中腫塊的邊緣就越規則[25, 28-29]。多數學者[24-25, 29]認為，微鈣化比較少見，并非PMBC的典型X片表現，但本組有4例出現微鈣化，值得臨床醫生注意。雖然隨著超聲儀器分辨率的提高和影像醫師對良惡性腫瘤認識水平的提高，超聲診斷乳腺癌的敏感度可達85%～100%[16, 30]，然而，不同病理學類型的乳腺癌行超聲診斷的敏感度有明顯的差異，PMBC常表現為邊緣清楚、形態規則或者略有分葉的低回聲或等回聲結節[16, 27]，因而其診斷準確率遠遠低于IDC。有文獻[30]報道，雖乳腺黏液癌的腫塊檢出率高達100%，但超聲檢查診斷乳腺癌的敏感度只有58%。本組資料結果表明，乳腺X片及彩超檢查的腫塊檢出率均為100%，BI-RADS分類達4以上的腫塊分別占60.87%和83.33%，而在同時行兩項檢查的患者中該比例可達100%，且三者對惡性腫塊的檢出率的差異具有統計學意義。因此，筆者認為，這兩種檢查的聯合應用更有助于PMBC的診斷。
一項關于乳腺惡性腫瘤行術前FNA的大樣本（1 561例）研究[31]表明，術前FNA對不同乳腺惡性腫瘤類型的診斷正確率明顯不同，導管癌的正確率最高，為65%，小葉癌為20.3%，黏液腺癌為27.2%，髓樣癌為11.9%。其他學者[32]也報道，FNA診斷黏液腺癌的正確率較低（為2%～56%不等）。相反地，有研究[28]表明，CNB對乳腺黏液腺癌的診斷非常可靠（正確率幾乎達100%），甚至有學者[33]認為，若CNB確診為乳腺黏液腺癌，則不需要再行腫瘤切除活檢。本組資料結果表明，FNB和CNB的診斷準確性比較差異無統計學意義。筆者認為，這可能與穿刺病例少、該病理類型的癌細胞成分少、早期穿刺醫師與病理診斷醫師的水平不高、主觀經驗欠缺等有關。因此，尚需提高CNB的診斷準確性，在診斷準確性高的醫院可推薦行CNB，從而大大降低切除活檢率，以有利于前哨淋巴結手術的實施。
3.3 預后及其影響因素
本組患者在長期的隨訪過程中，只有1例發生腫瘤相關死亡，其10年OS和DFS均達到98.50%，預后較多數文獻[1, 7-9]報道的好，這可能與本組患者的失訪率（19.15%）較高、樣本量不大有關。隨訪期間，僅有3例出現了遠處轉移（原發腫瘤T分期均為T3或T4期），其中1例術前即發現有轉移，另外2例都發生在術后3年內，與以往報道的PMBC短期生存率高、轉移復發概率小而遠期生存率下降、復發轉移概率增加不同[1]，這可能與本組患者就診時病程已較長、原發腫瘤大及腫瘤的分子分型有關，因此，我們應該重視腫瘤的早期診斷，按照分子分型進行個體化治療。
影響PMBC預后的獨立因素尚存在爭議[1-2]。Komenaka等[11]認為，淋巴結轉移的數量是唯一的預后因素。Di Saverio等[1]通過大樣本研究后發現，淋巴結轉移、年齡及腫瘤直徑都是影響PMBC預后的獨立因素。由于本組PMBC患者的預后好，死亡事件極少，多因素分析時模型構建失敗，但單因素分析結果提示：病程、腫瘤T分期、TNM分期及HER-2/neu基因的表達情況是DFS的影響因素，這提示我們在臨床工作中有必要重視這些因素，并對PMBC患者實施個體化治療，以期進一步提高療效。
綜上所述，本組資料結果提示，PMBC具有良好的生物學行為，其10年OS和DFS分別達98.50%和95.80%；與歐美國家患者相比，我國PMBC患者存在發病年齡小、絕經前患者多、HER-2/neu表達陽性率高、保乳率低、早期轉移現象等特點；病程、腫瘤T分期、TNM分期及HER-2/neu基因表達情況是PMBC預后的影響因素；乳腺X線和超聲檢查相結合有助于PMBC的術前診斷；部分患者可推薦行SLNB和保乳手術，但PMBC的個體化治療方案尚需進一步的深入研究。盡管上述結論是通過回顧性研究得出的，但由于PMBC的發病率低，存在樣本量不夠大、部分數據缺失等局限性，且由于國內該類報道很少（本研究是筆者所查到的國內為數不多的同類研究中最大樣本量的研究之一），所以上述結論對臨床工作仍有一定的指導作用。由此可見，建立區域性或者國家性的乳腺癌登記隨訪中心、進行多中心聯合研究，應該是以后PMBC研究的發展方向。
