引用本文： 楊婧, 黃顯斌, 郝相勇, 魏麗, 景武堂, 郭天康. 趨化因子受體4和趨化因子受體7在胃癌組織中的表達及其臨床意義. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(9): 1062-1067. doi: 10.7507/1007-9424.20150278 復制
胃癌是消化道常見的惡性腫瘤，其發病率在不同國家、不同地區之間的差異很大。我國屬于胃癌發病率和死亡率均較高的國家。2013年國家衛生年鑒顯示，2007年我國胃癌的發病率為33.14/10萬，死亡率為24.34/10萬 （男35.8/10萬，女17.0/10萬），占全部惡性腫瘤死亡的23.20%，位居男性惡性腫瘤死亡率的第3位，位居女性惡性腫瘤死亡率的第2位[1-3]。我國胃癌的世界人口調整死亡率為男30.8/10萬，女13.8/10萬，分別約為歐美發達國家相應人群的1.89倍和2.3倍[4]。近年來，隨著胃癌根治術的日趨規范和成熟，手術加化療、放療、免疫療法、生物靶向療法等綜合治療手段的開展，以及普通人群疾病預防意識的提高，胃癌的復發率、轉移率以及死亡率均逐漸降低，但胃癌的死亡率在眾多惡性腫瘤中仍然位居前列。近年來研究[5-6]表明，趨化因子受體4 （CXCR4）、趨化因子受體7 （CXCR7）及它們的特異性配體趨化因子12 （CXCL12）在結腸癌、肝癌、乳腺癌和胰腺癌的增殖及轉移中均具有重要的作用，且在多種惡性腫瘤組織中CXCR4和CXCR7存在高表達[7-10]。因此，筆者研究了胃癌組織中CXCR4和CXCR7的表達情況，并探索了CXCR4和CXCR7表達與胃癌患者臨床病理學特征之間的關系，以及其表達對胃癌患者預后的影響。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性收集2011年1月至2013年6月期間在甘肅省人民醫院普外一科行胃癌根治術、并經術后病理學檢查證實為胃癌的65例患者的臨床資料（胃癌組）。其中男51例（78.46%），女14例（21.54%）；年齡35～74歲、（55.52±9.64）歲；腫瘤直徑1～12 cm、（4.83±2.14）cm；組織學類型：腸型腺癌40例（61.54%），彌漫型腺癌25例（38.46%）；分化程度：高分化6例（9.23%），中分化41例（63.08%），低分化18例（27.69%）；胃癌發生部位：胃底-胃體部35例（53.85%），胃角-胃竇部30例（46.15%）。根據美國癌癥聯合協會（AJCC）2009年的分期標準進行胃癌的TNM分期[11]。TNM分期：Ⅰ期7例（10.77%），Ⅱ期15例（23.08%），Ⅲ期40例（61.54%），Ⅳ期3例（4.61%）；T分期：T1期6例（9.23%），T2期3例（4.61%），T3期2例（3.08%），T4期54例（83.08%）；N分期：N0期21例（32.31%），N1期14例（21.54%），N2期10例（15.38%），N3期20例（30.77%）；M分期：M0期60例（92.31%），M1期5例（7.69%）。所有的患者在治療前均未接受任何抗腫瘤治療以及免疫治療。回顧性收集同期甘肅省人民醫院普外一科收治的行胃大部切除術的20例胃潰瘍患者的臨床資料（對照組）。其中男12例（60.00%），女8例（40.00%）；年齡40～68歲、（56.27±10.93）歲。2組患者的年齡和性別構成比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經甘肅省人民醫院倫理委員會同意，且所有的患者均簽署了知情同意書。
1.2 取材、主要試劑與設備
術中切取胃癌患者的胃癌組織和胃潰瘍患者病變旁的正常胃組織。免疫組織化學染色試劑主要包括CXCR4兔抗人單克隆抗體（Santa公司，美國）、CXCR7兔抗人單克隆抗體（ABgent公司，美國）和免疫組織化學SP試劑盒（甘肅寶信生物科技有限公司）。主要設備為BX3正置顯微鏡（Olympus公司，日本）。
1.3 免疫組織化學染色法檢測組織中CXCR4和CXCR7的表達
免疫組織化學染色方法采用SP法。切取的標本用10%多聚甲醛固定后，行石蠟包埋、5 μm厚切片，常規脫蠟至脫水，高溫修復后用動物血清封閉備用。加入兔抗人單克隆抗體（CXCR4的濃度為1∶10，CXCR7的濃度為1∶100），4 ℃過夜；次日以PBS溶液清洗后加入二抗（生物素羊抗兔多克隆抗體，濃度為1∶300）及鏈霉菌生物素-過氧化物酶，室溫下孵育30 min；最后以DAB顯色、蘇木精復染后封片。以PBS溶液代替一抗作為陰性對照。顯微鏡下以胞質和（或）胞核見棕褐色的反應產物為表達陽性。顯微鏡（400倍）下隨機計數10個視野的陽性細胞數和總細胞數，計算陽性細胞所占比例，并換算成陽性表達強度后再進行評價。陽性表達強度標準：（-）、<25%，（+）、25%～50%，（++）、51%～75%，（+++）、>75%）；其中（-）和 （+）定義為表達陰性，（++）和（+++）定義為表達陽性[12]。
1.4 統計學方法
采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差（
2 結果
2.1 組織中CXCR4和CXCR7的表達情況
免疫組織化學染色結果顯示，胃癌組織以及正常胃組織中均有CXCR4和CXCR7的表達，且其表達主要集中在細胞膜和細胞質中，呈棕黃色染色。胃癌組組織中CXCR4的表達陽性率為80.00% （52/65），CXCR7為84.62% （55/65），分別高于對照組胃組織的5.00% （1/20）和10.00% （2/20），差異均有統計學意義（χ2=36.65，P<0.01；χ2=38.55，P<0.01），見圖 1和圖 2。
圖1
示CXCR4在胃癌組織和正常胃組織中表達的免疫組織化學染色結果（SP ×100）。1A：正常胃組織中表達呈（-）；1B：胃癌組織中表達呈（+）；1C：胃癌組織中表達呈（++）；1D：胃癌組織中表達呈（+++） ? ?圖 2 示CXCR7在胃癌組織和正常胃組織中表達的免疫組織化學染色結果（SP ×100）。2A：正常胃組織中表達呈（-）；2B：胃癌組織中表達呈（+）；2C：胃癌組織中表達呈（++）；2D：胃癌組織中表達呈（+++）
2.2 CXCR4和CXCR7表達與胃癌患者臨床病理學特征的關系
由表 1可以看出，CXCR4的表達與胃癌患者的年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤直徑、組織學類型、N分期（淋巴結轉移）及M分期（遠處轉移）均無明顯的相關性（P>0.05）；而與胃癌的分化程度、T分期（浸潤深度）及TNM分期均相關（P<0.05），分化程度低、T3～4期（浸潤深度深）及Ⅲ～Ⅳ期者的CXCR4表達陽性率相應高于分化程度為中/高、T1～2期（浸潤深度淺）和Ⅰ～Ⅱ期者。CXCR7的表達與胃癌患者的年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤直徑、組織學類型、M分期及TNM分期均無關（P>0.05）；而與分化程度、T分期及N分期均相關（P<0.05），分化程度低、T3～4期及N1～3期者的CXCR7表達陽性率相應高于分化程度為中/高、T1～2期和N0期者。
表1
CXCR4和CXCR7表達與胃癌患者臨床病理學特征的關系〔例（%）〕
2.3 CXCR4和CXCR7表達與胃癌患者預后的關系
術后65例胃癌患者均獲訪，隨訪時間2～24個月，中位數為11個月。隨訪期間，復發17例，轉移2例，死亡20例（16例死于術后1年內，其中5例死于術后并發癥，其余11例死于腫瘤復發；另4例患者生存時間大于1年，死于腫瘤復發）。其中，CXCR4陽性組患者的2年累積生存率為32.00%，陰性組為100%，陰性組患者的生存情況較好（P=0.01），見圖 3；CXCR7陽性組患者的2年累積生存率為34.20%，陰性組為100%，陰性組患者的生存情況較好（P=0.01），見圖 4。
圖2
示CXCR4表達陽性和陰性患者的生存曲線 ? ?圖 4 示CXCR7表達陽性和陰性患者的生存曲線
3 討論
趨化因子是細胞因子超家族成員中一類小分子量〔（8~11）×103〕的可溶性蛋白，有4個位置保守的半胱氨酸殘基以保證其三級結構；根據分子N端兩個保守半胱氨酸殘基間隔距離的不同，可將趨化因子分為4類：C、CC、CXC和CX3C [13]。趨化因子受體為趨化因子配體的受體，均屬含7次跨膜結構的G蛋白偶聯受體，其N端區域與配體結合，胞內區與G蛋白偶聯；C端含絲氨酸/蘇氨酸，可被磷酸化，從而參與信號轉導。在不同的細胞類型中，趨化因子受體激活后啟動各種不同的效應通路。至2012年已被發現的趨化因子大約有50余種，趨化因子受體大約有20余種，其中趨化因子受體CXCR4是研究得最多的受體之一，它的配體為CXCL12 [14]。近年來有研究者[15]指出，趨化因子受體CXCR4與其特異性配體CXCL12的相互作用，對于胚胎發育、血管形成、心臟形成、移植后造血干細胞歸巢、介導炎癥細胞跨膜遷移、共刺激T淋巴細胞增殖及炎癥反應均有著重要的作用。近來發現：很多人類惡性腫瘤組織中也存在CXCR4的異常表達或過度激活，特別是CXCR4的組成性激活，但是CXCR4的異常表達是否與惡性腫瘤的發生和發展有關直到最近才引起人們的注意。研究[16]表明，CXCR4是組織表達最為廣泛的細胞因子受體之一，在多種惡性腫瘤細胞的發生、進展及腫瘤轉移中都能見到CXCR4的異常表達，即不同的腫瘤均特異高表達CXCR4。
Bonavia等[17]研究發現，CXCL12/CXCR4軸能刺激CXCR4高表達的腫瘤細胞的自我增殖，提高其存活率及延長存活時間，從而保護細胞免于血清饑餓而導致的細胞凋亡。徐萌等[18]發現，CXCR4在口腔鱗癌細胞株中呈陽性表達；在培養液中加入CXCL12后，在CXCL12的作用下，口腔鱗癌細胞的增殖反應較之前顯著增強，而在培養液中加入CXCR4抗體則顯著抑制口腔鱗癌細胞的增殖。Lapteva等[9]發現，缺少CXCR4表達的乳腺癌細胞的增殖速率明顯低于CXCR4高表達的細胞，表明CXCR4/CXCR12軸調控著乳腺癌細胞的生長與增殖。另有研究[10, 19-20]表明，CXCR4在多種實體腫瘤組織中均呈高表達。以前認為CXCR4是CXCL12的唯一受體，它們所調控的生物學過程如腫瘤的生長和轉移是以彼此為唯一配對進行的。然而，2005年Balabanian等[21]發現，CXCL12與另外一種受體CXCR7也具有高親和力。隨后Burns等[22]通過將CXCR7基因轉染至乳腺癌細胞后發現，轉染后的活細胞數較未轉染細胞明顯增多；CXCR7在體外可提高T細胞的存活率，并對小鼠血管內皮細胞的生長具有促進作用。同時CXCR7具有促進血管生成和細胞間黏附的作用，特別是在腫瘤血管形成、腫瘤的侵襲和轉移上均發揮重要作用[23]。Meijer等[24]研究發現，CXCR7在體外能促進CT26結腸癌細胞的增殖；此外，在前列腺癌細胞系中，CXCR7能夠促進腫瘤細胞的增殖、黏附、趨化及血管生成，同時抑制細胞凋亡。體內實驗[22]同樣表明，CXCR7具有促進膠質瘤成瘤的作用。因此可見，CXCR7與CXCR12形成的生物學軸在腫瘤的發生和發展中起著重要作用；CXCR7作為一種新的趨化因子受體，與多種惡性腫瘤的關系密切。目前，CXCR7已被證實在肺癌[25]、結腸癌[7]、食管癌[7]、宮頸癌[26]、膀胱癌[26]等多種實體腫瘤組織中表達，且其表達水平與腫瘤轉移及預后均有關。
在胃癌方面，Satomura等[27]的研究表明，CXCR4在胃癌組織中的表達陽性率顯著高于癌旁組織，并且CXCR4的表達和胃癌組織的浸潤深度和腫瘤分期均相關，而與腫瘤直徑、分化程度及有無淋巴結轉移的關系均無統計學意義。Nikzaban等[28]和Kwak等[29]的研究表明，CXCR4的高表達和胃癌淋巴結轉移情況相關。本組資料結果表明，分化程度低、T3～4期（浸潤深度深）及Ⅲ～Ⅳ期者的CXCR4表達陽性率相應高于分化程度為中/高、T1～2期（浸潤深度淺）和Ⅰ~Ⅱ期者。根據胃癌從早期胃癌→進展期胃癌→晚期胃癌→遠處轉移的進展規律，本組資料結果提示，CXCR4參與了胃癌的進展。此外，Masuda等[30]的研究結果表明，CXCR4的表達與胃癌的分化程度、腫瘤直徑及臨床分期均存在相關性。此結果與本組資料結果存在一點差異，導致該結果的原因可能是因為本組胃癌患者的數量較少，也可能與我國胃癌的患病特點有關，即發現較晚，就診時大多屬于胃癌晚期。
目前，關于CXCR7在胃癌組織中的表達及其對胃癌生物學行為的調控的研究較少。2013年許統儉等[31]研究發現，CXCR7在胃癌組織中呈高表達，并且CXCR7的表達和胃癌的分化程度和淋巴結轉移均有關，但其并未對胃癌組織中CXCR7表達與胃癌發生危險因素（吸煙和幽門螺桿菌感染）之間的關系進行研究。師阿盟等[32]的研究結果表明，CXCR7在癌旁組織及胃癌組織中均有表達，但無論是在mRNA還是在蛋白水平，胃癌組織中CXCR7的表達均明顯高于癌旁組織；此外，胃癌組織中CXCR7的表達與患者的年齡、性別、吸煙史、幽門螺桿菌感染、腫瘤部位、病理學類型等均無明顯關系。本組資料結果顯示，胃癌組織中CXCR7的表達陽性率高于正常胃組織；CXCR7的表達與胃癌的分化程度、T分期及N分期均相關，提示CXCR7也可能參與了胃癌的進展。
本組資料結果還顯示，CXCR4表達陰性胃癌患者和CXCR7表達陰性胃癌患者的預后分別好于CXCR4表達陽性者（P=0.01）和CXCR7表達陽性者（P=0.01），表明CXCR4和CXCR7表達與胃癌患者的預后均呈負相關，提示CXCR4和CXCR7表達可作為預測胃癌患者預后的指標。
綜上所述，CXCR4和CXCR7與胃癌的發生、發展及轉移均有關，提示CXCR4和CXCR7可作為胃癌預后預測的標志物；CXCR4/CXCL12軸和CXCR7/CXCL12軸可作為胃癌治療的靶點，這為胃癌的治療提供了新的思路。
胃癌是消化道常見的惡性腫瘤，其發病率在不同國家、不同地區之間的差異很大。我國屬于胃癌發病率和死亡率均較高的國家。2013年國家衛生年鑒顯示，2007年我國胃癌的發病率為33.14/10萬，死亡率為24.34/10萬 （男35.8/10萬，女17.0/10萬），占全部惡性腫瘤死亡的23.20%，位居男性惡性腫瘤死亡率的第3位，位居女性惡性腫瘤死亡率的第2位[1-3]。我國胃癌的世界人口調整死亡率為男30.8/10萬，女13.8/10萬，分別約為歐美發達國家相應人群的1.89倍和2.3倍[4]。近年來，隨著胃癌根治術的日趨規范和成熟，手術加化療、放療、免疫療法、生物靶向療法等綜合治療手段的開展，以及普通人群疾病預防意識的提高，胃癌的復發率、轉移率以及死亡率均逐漸降低，但胃癌的死亡率在眾多惡性腫瘤中仍然位居前列。近年來研究[5-6]表明，趨化因子受體4 （CXCR4）、趨化因子受體7 （CXCR7）及它們的特異性配體趨化因子12 （CXCL12）在結腸癌、肝癌、乳腺癌和胰腺癌的增殖及轉移中均具有重要的作用，且在多種惡性腫瘤組織中CXCR4和CXCR7存在高表達[7-10]。因此，筆者研究了胃癌組織中CXCR4和CXCR7的表達情況，并探索了CXCR4和CXCR7表達與胃癌患者臨床病理學特征之間的關系，以及其表達對胃癌患者預后的影響。
1 資料與方法
1.1 研究對象
回顧性收集2011年1月至2013年6月期間在甘肅省人民醫院普外一科行胃癌根治術、并經術后病理學檢查證實為胃癌的65例患者的臨床資料（胃癌組）。其中男51例（78.46%），女14例（21.54%）；年齡35～74歲、（55.52±9.64）歲；腫瘤直徑1～12 cm、（4.83±2.14）cm；組織學類型：腸型腺癌40例（61.54%），彌漫型腺癌25例（38.46%）；分化程度：高分化6例（9.23%），中分化41例（63.08%），低分化18例（27.69%）；胃癌發生部位：胃底-胃體部35例（53.85%），胃角-胃竇部30例（46.15%）。根據美國癌癥聯合協會（AJCC）2009年的分期標準進行胃癌的TNM分期[11]。TNM分期：Ⅰ期7例（10.77%），Ⅱ期15例（23.08%），Ⅲ期40例（61.54%），Ⅳ期3例（4.61%）；T分期：T1期6例（9.23%），T2期3例（4.61%），T3期2例（3.08%），T4期54例（83.08%）；N分期：N0期21例（32.31%），N1期14例（21.54%），N2期10例（15.38%），N3期20例（30.77%）；M分期：M0期60例（92.31%），M1期5例（7.69%）。所有的患者在治療前均未接受任何抗腫瘤治療以及免疫治療。回顧性收集同期甘肅省人民醫院普外一科收治的行胃大部切除術的20例胃潰瘍患者的臨床資料（對照組）。其中男12例（60.00%），女8例（40.00%）；年齡40～68歲、（56.27±10.93）歲。2組患者的年齡和性別構成比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經甘肅省人民醫院倫理委員會同意，且所有的患者均簽署了知情同意書。
1.2 取材、主要試劑與設備
術中切取胃癌患者的胃癌組織和胃潰瘍患者病變旁的正常胃組織。免疫組織化學染色試劑主要包括CXCR4兔抗人單克隆抗體（Santa公司，美國）、CXCR7兔抗人單克隆抗體（ABgent公司，美國）和免疫組織化學SP試劑盒（甘肅寶信生物科技有限公司）。主要設備為BX3正置顯微鏡（Olympus公司，日本）。
1.3 免疫組織化學染色法檢測組織中CXCR4和CXCR7的表達
免疫組織化學染色方法采用SP法。切取的標本用10%多聚甲醛固定后，行石蠟包埋、5 μm厚切片，常規脫蠟至脫水，高溫修復后用動物血清封閉備用。加入兔抗人單克隆抗體（CXCR4的濃度為1∶10，CXCR7的濃度為1∶100），4 ℃過夜；次日以PBS溶液清洗后加入二抗（生物素羊抗兔多克隆抗體，濃度為1∶300）及鏈霉菌生物素-過氧化物酶，室溫下孵育30 min；最后以DAB顯色、蘇木精復染后封片。以PBS溶液代替一抗作為陰性對照。顯微鏡下以胞質和（或）胞核見棕褐色的反應產物為表達陽性。顯微鏡（400倍）下隨機計數10個視野的陽性細胞數和總細胞數，計算陽性細胞所占比例，并換算成陽性表達強度后再進行評價。陽性表達強度標準：（-）、<25%，（+）、25%～50%，（++）、51%～75%，（+++）、>75%）；其中（-）和 （+）定義為表達陰性，（++）和（+++）定義為表達陽性[12]。
1.4 統計學方法
采用SPSS 19.0統計學軟件對數據進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差（
2 結果
2.1 組織中CXCR4和CXCR7的表達情況
免疫組織化學染色結果顯示，胃癌組織以及正常胃組織中均有CXCR4和CXCR7的表達，且其表達主要集中在細胞膜和細胞質中，呈棕黃色染色。胃癌組組織中CXCR4的表達陽性率為80.00% （52/65），CXCR7為84.62% （55/65），分別高于對照組胃組織的5.00% （1/20）和10.00% （2/20），差異均有統計學意義（χ2=36.65，P<0.01；χ2=38.55，P<0.01），見圖 1和圖 2。
圖1
示CXCR4在胃癌組織和正常胃組織中表達的免疫組織化學染色結果（SP ×100）。1A：正常胃組織中表達呈（-）；1B：胃癌組織中表達呈（+）；1C：胃癌組織中表達呈（++）；1D：胃癌組織中表達呈（+++） ? ?圖 2 示CXCR7在胃癌組織和正常胃組織中表達的免疫組織化學染色結果（SP ×100）。2A：正常胃組織中表達呈（-）；2B：胃癌組織中表達呈（+）；2C：胃癌組織中表達呈（++）；2D：胃癌組織中表達呈（+++）
2.2 CXCR4和CXCR7表達與胃癌患者臨床病理學特征的關系
由表 1可以看出，CXCR4的表達與胃癌患者的年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤直徑、組織學類型、N分期（淋巴結轉移）及M分期（遠處轉移）均無明顯的相關性（P>0.05）；而與胃癌的分化程度、T分期（浸潤深度）及TNM分期均相關（P<0.05），分化程度低、T3～4期（浸潤深度深）及Ⅲ～Ⅳ期者的CXCR4表達陽性率相應高于分化程度為中/高、T1～2期（浸潤深度淺）和Ⅰ～Ⅱ期者。CXCR7的表達與胃癌患者的年齡、性別、腫瘤位置、腫瘤直徑、組織學類型、M分期及TNM分期均無關（P>0.05）；而與分化程度、T分期及N分期均相關（P<0.05），分化程度低、T3～4期及N1～3期者的CXCR7表達陽性率相應高于分化程度為中/高、T1～2期和N0期者。
表1
CXCR4和CXCR7表達與胃癌患者臨床病理學特征的關系〔例（%）〕
2.3 CXCR4和CXCR7表達與胃癌患者預后的關系
術后65例胃癌患者均獲訪，隨訪時間2～24個月，中位數為11個月。隨訪期間，復發17例，轉移2例，死亡20例（16例死于術后1年內，其中5例死于術后并發癥，其余11例死于腫瘤復發；另4例患者生存時間大于1年，死于腫瘤復發）。其中，CXCR4陽性組患者的2年累積生存率為32.00%，陰性組為100%，陰性組患者的生存情況較好（P=0.01），見圖 3；CXCR7陽性組患者的2年累積生存率為34.20%，陰性組為100%，陰性組患者的生存情況較好（P=0.01），見圖 4。
圖2
示CXCR4表達陽性和陰性患者的生存曲線 ? ?圖 4 示CXCR7表達陽性和陰性患者的生存曲線
3 討論
趨化因子是細胞因子超家族成員中一類小分子量〔（8~11）×103〕的可溶性蛋白，有4個位置保守的半胱氨酸殘基以保證其三級結構；根據分子N端兩個保守半胱氨酸殘基間隔距離的不同，可將趨化因子分為4類：C、CC、CXC和CX3C [13]。趨化因子受體為趨化因子配體的受體，均屬含7次跨膜結構的G蛋白偶聯受體，其N端區域與配體結合，胞內區與G蛋白偶聯；C端含絲氨酸/蘇氨酸，可被磷酸化，從而參與信號轉導。在不同的細胞類型中，趨化因子受體激活后啟動各種不同的效應通路。至2012年已被發現的趨化因子大約有50余種，趨化因子受體大約有20余種，其中趨化因子受體CXCR4是研究得最多的受體之一，它的配體為CXCL12 [14]。近年來有研究者[15]指出，趨化因子受體CXCR4與其特異性配體CXCL12的相互作用，對于胚胎發育、血管形成、心臟形成、移植后造血干細胞歸巢、介導炎癥細胞跨膜遷移、共刺激T淋巴細胞增殖及炎癥反應均有著重要的作用。近來發現：很多人類惡性腫瘤組織中也存在CXCR4的異常表達或過度激活，特別是CXCR4的組成性激活，但是CXCR4的異常表達是否與惡性腫瘤的發生和發展有關直到最近才引起人們的注意。研究[16]表明，CXCR4是組織表達最為廣泛的細胞因子受體之一，在多種惡性腫瘤細胞的發生、進展及腫瘤轉移中都能見到CXCR4的異常表達，即不同的腫瘤均特異高表達CXCR4。
Bonavia等[17]研究發現，CXCL12/CXCR4軸能刺激CXCR4高表達的腫瘤細胞的自我增殖，提高其存活率及延長存活時間，從而保護細胞免于血清饑餓而導致的細胞凋亡。徐萌等[18]發現，CXCR4在口腔鱗癌細胞株中呈陽性表達；在培養液中加入CXCL12后，在CXCL12的作用下，口腔鱗癌細胞的增殖反應較之前顯著增強，而在培養液中加入CXCR4抗體則顯著抑制口腔鱗癌細胞的增殖。Lapteva等[9]發現，缺少CXCR4表達的乳腺癌細胞的增殖速率明顯低于CXCR4高表達的細胞，表明CXCR4/CXCR12軸調控著乳腺癌細胞的生長與增殖。另有研究[10, 19-20]表明，CXCR4在多種實體腫瘤組織中均呈高表達。以前認為CXCR4是CXCL12的唯一受體，它們所調控的生物學過程如腫瘤的生長和轉移是以彼此為唯一配對進行的。然而，2005年Balabanian等[21]發現，CXCL12與另外一種受體CXCR7也具有高親和力。隨后Burns等[22]通過將CXCR7基因轉染至乳腺癌細胞后發現，轉染后的活細胞數較未轉染細胞明顯增多；CXCR7在體外可提高T細胞的存活率，并對小鼠血管內皮細胞的生長具有促進作用。同時CXCR7具有促進血管生成和細胞間黏附的作用，特別是在腫瘤血管形成、腫瘤的侵襲和轉移上均發揮重要作用[23]。Meijer等[24]研究發現，CXCR7在體外能促進CT26結腸癌細胞的增殖；此外，在前列腺癌細胞系中，CXCR7能夠促進腫瘤細胞的增殖、黏附、趨化及血管生成，同時抑制細胞凋亡。體內實驗[22]同樣表明，CXCR7具有促進膠質瘤成瘤的作用。因此可見，CXCR7與CXCR12形成的生物學軸在腫瘤的發生和發展中起著重要作用；CXCR7作為一種新的趨化因子受體，與多種惡性腫瘤的關系密切。目前，CXCR7已被證實在肺癌[25]、結腸癌[7]、食管癌[7]、宮頸癌[26]、膀胱癌[26]等多種實體腫瘤組織中表達，且其表達水平與腫瘤轉移及預后均有關。
在胃癌方面，Satomura等[27]的研究表明，CXCR4在胃癌組織中的表達陽性率顯著高于癌旁組織，并且CXCR4的表達和胃癌組織的浸潤深度和腫瘤分期均相關，而與腫瘤直徑、分化程度及有無淋巴結轉移的關系均無統計學意義。Nikzaban等[28]和Kwak等[29]的研究表明，CXCR4的高表達和胃癌淋巴結轉移情況相關。本組資料結果表明，分化程度低、T3～4期（浸潤深度深）及Ⅲ～Ⅳ期者的CXCR4表達陽性率相應高于分化程度為中/高、T1～2期（浸潤深度淺）和Ⅰ~Ⅱ期者。根據胃癌從早期胃癌→進展期胃癌→晚期胃癌→遠處轉移的進展規律，本組資料結果提示，CXCR4參與了胃癌的進展。此外，Masuda等[30]的研究結果表明，CXCR4的表達與胃癌的分化程度、腫瘤直徑及臨床分期均存在相關性。此結果與本組資料結果存在一點差異，導致該結果的原因可能是因為本組胃癌患者的數量較少，也可能與我國胃癌的患病特點有關，即發現較晚，就診時大多屬于胃癌晚期。
目前，關于CXCR7在胃癌組織中的表達及其對胃癌生物學行為的調控的研究較少。2013年許統儉等[31]研究發現，CXCR7在胃癌組織中呈高表達，并且CXCR7的表達和胃癌的分化程度和淋巴結轉移均有關，但其并未對胃癌組織中CXCR7表達與胃癌發生危險因素（吸煙和幽門螺桿菌感染）之間的關系進行研究。師阿盟等[32]的研究結果表明，CXCR7在癌旁組織及胃癌組織中均有表達，但無論是在mRNA還是在蛋白水平，胃癌組織中CXCR7的表達均明顯高于癌旁組織；此外，胃癌組織中CXCR7的表達與患者的年齡、性別、吸煙史、幽門螺桿菌感染、腫瘤部位、病理學類型等均無明顯關系。本組資料結果顯示，胃癌組織中CXCR7的表達陽性率高于正常胃組織；CXCR7的表達與胃癌的分化程度、T分期及N分期均相關，提示CXCR7也可能參與了胃癌的進展。
本組資料結果還顯示，CXCR4表達陰性胃癌患者和CXCR7表達陰性胃癌患者的預后分別好于CXCR4表達陽性者（P=0.01）和CXCR7表達陽性者（P=0.01），表明CXCR4和CXCR7表達與胃癌患者的預后均呈負相關，提示CXCR4和CXCR7表達可作為預測胃癌患者預后的指標。
綜上所述，CXCR4和CXCR7與胃癌的發生、發展及轉移均有關，提示CXCR4和CXCR7可作為胃癌預后預測的標志物；CXCR4/CXCL12軸和CXCR7/CXCL12軸可作為胃癌治療的靶點，這為胃癌的治療提供了新的思路。
