引用本文： 田明, 孟文勃, 張磊, 張輝, 王正峰, 朱曉亮, 朱克祥, 李汛, 周文策. 胰腺癌預后的影響因素分析（附71例報道）. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(9): 1057-1061. doi: 10.7507/1007-9424.20150277 復制
胰腺癌是一種惡性程度高、預后差的消化道腫瘤，其5年生存率不足5%，在歐美地區，其位居癌癥相關死因的第4位[1]。胰腺癌的早期癥狀不明顯，且無法確診，大部分發現時已進入晚期，因此對胰腺癌的早期診斷顯得尤為重要。發現胰腺癌時，僅有20%的患者適合手術，行手術治療患者的中位生存時間為12.6個月，未行手術切除患者的中位生存時間為3.5個月[2]。為探索胰腺癌預后的影響因素，筆者應用單因素和多因素分析方法，回顧性分析了2010年1月至2014年12月期間蘭州大學第一醫院收治的、經病理學檢查確診為胰腺癌的71例患者的臨床病理學資料，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本組71例胰腺癌患者均行根治性胰十二指腸切除術，且具有完整的病理學資料及隨訪資料，排除非原發于胰腺的轉移癌患者。所有患者均聯合影像學、組織病理學以及腫瘤標志物檢測確診為胰腺癌，術前均未接受放化療及生物治療。本組患者的臨床病理學特征見表 1。
表1
71例患者的臨床病理學資料
1.2 隨訪
采用電話和短信方式對71例胰腺癌患者進行隨訪。生存時間按月計算，即以手術日期為起點的實際存活月數。隨訪期間死于胰腺癌者為完全數據，隨訪截止時仍生存和失訪病例按截尾數據處理。
1.3 統計學方法
采用SPSS 20.0統計軟件進行分析。生存曲線繪制采用Kaplan-Meier方法，生存曲線比較采用log-rank檢驗（單因素分析）；生存分析的多因素分析采用Cox比例風險回歸模型，將單因素分析時有統計學意義及臨床上認為影響預后的變量均納入多因素分析。檢驗水準α=0.050。
2 結果
本組有60例患者獲訪，隨訪率達84.5%；隨訪時間為5～36個月，中位數為16個月；其1、2及3年累積生存率分別為60.6%、23.9%及1.4%（圖 1）。
圖1
示獲訪患者的生存曲線
2.1 胰腺癌預后影響因素的單因素分析結果
單因素分析結果顯示，性別（P=0.043）、淋巴結轉移（P=0.002）、遠處轉移（P=0.000）、TNM分期（P=0.000） 及胰周侵犯（P=0.000） 均與胰腺癌的預后有關，女性患者、存在淋巴結轉移、存在遠處轉移、TNM分期越晚及存在胰周侵犯者的預后較差；而年齡、腫瘤部位、腫瘤直徑、病理學類型、分化程度、首發癥狀、術前黃疸持續時間、術中出血量、糖尿病史、腫瘤家族史及術后放化療均與預后無關（P>0.050），見表 2。
表2
71例胰腺癌患者預后影響因素的單因素分析結果
2.2 胰腺癌預后影響因素的Cox比例風險回歸模型結果
Cox比例風險回歸模型結果顯示：遠處轉移（P=0.047）、TNM分期（P=0.002）及胰周侵犯（P=0.016）均是胰腺癌預后的影響因素（表 3），存在遠處轉移、TNM分期越晚及存在胰周侵犯者的預后較差（圖 2～4）；而年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤直徑、病理學類型、分化程度、淋巴結轉移、首發癥狀、術前黃疸持續時間、術中出血量、糖尿病史、腫瘤家族史及術后放化療均與預后無關（P>0.050）。
表3
71例胰腺癌患者預后影響因素的Cox比例風險回歸模型結果
圖2
示存在遠處轉移和無遠處轉移患者的生存曲線 ? ?圖 3 示不同TNM分期患者的生存曲線 ? ?圖 4 示存在胰周侵犯和無胰周侵犯患者的生存曲線
3 討論
3.1 胰腺癌的早期診斷
胰腺癌好發于胰頭部，胰腺導管腺癌是最常見的病理學類型[5]。本組胰腺癌患者腫瘤部位在胰頭者占71.8% （51/71），為腺癌者占88.7% （63/71）。研究[6]表明，早期胰腺癌無特殊癥狀、難以發現，有85%的胰腺癌患者發現時已經屬于晚期，且發現后因胰周侵犯或遠處轉移而導致難以行根治性切除，因此胰腺癌的早期診斷顯得尤為重要，對預后有重要影響。早期胰腺癌的診斷標準是：腫瘤直徑小于2 cm，局限于胰腺實質內，無胰周侵犯及遠處轉移[7]。在胰腺癌的早期診斷中，目前臨床上應用較為廣泛的主要是CA19-9水平檢測結合影像學檢查。血清腫瘤標志物的檢測是胰腺癌早期診斷的常規方法之一，在過去20年，通過對胰腺癌的研究，發現了很多生物標志物，包括糖蛋白抗原CA242、CA724、CA50和CA195系列，以及多種分化抗原、癌胚抗原、同工酶、激素、組織特異性抗原、黏蛋白、糖蛋白、糖脂、多胺等[8]。盡管這些標志物的敏感度和特異度都達到了70%以上，但效果都不如CA19-9 [9]，因此對特異性及敏感性高的腫瘤標志物的探索仍然是大家共同努力的目標。胰腺癌的首選診斷方法是B超檢查。B超檢查具有方便、簡潔、無創、經濟等特點，但B超檢查的準確性與檢查者的經驗密切相關，而且受腸道氣體的干擾較大。近年來，螺旋CT （MSCT）、內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）、磁共振胰膽管成像（MRCP）及超聲內鏡（EUS）檢查也成為比較受歡迎的胰腺癌的早期診斷方式。目前國外新的影像學檢查手段如胰管超聲及胰管鏡也逐漸應用于胰腺癌的早期診斷中。
3.2 胰腺癌的預后及其影響因素
胰腺癌的死亡率較高。多中心研究[10]表明，胰腺癌患者的1年生存率低于20%，5年生存率低于5%；有80%以上的胰腺癌患者確診時即已發生廣泛轉移，患者均死于癌灶惡性生長、轉移及浸潤。由于有80%的胰腺癌患者確診時已經處于進展期或晚期，因此大部分患者得不到及時治療，導致胰腺癌的預后極差。本組患者的1、2及3年累積生存率分別為60.6%、23.9%及1.4%。
國內外對胰腺癌的預后及其影響因素的研究較多。于琦等[11]回顧性分析了155例胰腺癌患者的臨床資料，發現胰腺被膜侵犯、手術方式和綜合治療為影響胰腺癌預后的影響因素，腫瘤直徑和綜合治療是胰體尾部癌預后的影響因素；在根治性手術的基礎上進行綜合治療是目前改善胰腺癌預后最好的方法。洪國斌等[12]回顧性分析了102例中晚期胰腺癌患者的臨床資料，結果表明，臨床分期和化療方式可作為判斷中晚期胰腺癌預后的指標。另有研究者[13]發現，早期發現和根治性手術是改善胰腺癌預后最關鍵的因素，而TNM分期是判斷預后的最可靠的依據。也有研究者[14]得出結論，腫瘤位置、腫瘤分期和治療方式是胰腺癌預后的影響因素，腫瘤位于胰頭頸部，分期早，行手術、經動脈介入化療、化療、膽汁引流及多種方法綜合治療患者的生存時間顯著延長。此外，有研究表明，淋巴結轉移、TNM分期和遠隔臟器轉移情況是評估胰腺癌預后的重要指標[15]；糖蛋白抗原CA19-9和CA242水平也是胰腺癌預后的影響因素，有助于評估預后[16]；胰腺癌患者的R0切除（切緣無癌細胞）、病理學分期及淋巴結轉移情況是胰腺癌患者預后的主要影響因素[17]。對老年胰腺癌患者的研究[18]還表明，根治性手術、全身化療和清胰化積中藥治療是老年胰腺癌患者長期生存的保護因素，Ⅲ期老年胰腺癌患者可行化療結合清胰化積中藥治療，Ⅳ期患者則應以中藥及最佳對癥支持治療為主。Kwak等[19]對胰腺癌手術切除的早期死亡率進行研究后發現，改善患者的術前狀況和手術技巧能提高患者的早期生存率。
本組單因素分析結果顯示，與胰腺癌預后有關的因素包括性別、遠處轉移、淋巴結轉移、TNM分期及胰周侵犯。為了進一步探討臨床病理學因素對預后的影響，筆者將單因素分析中具有統計學意義的因素和臨床上認為對預后有影響的因素均納入Cox比例風險回歸模型進行多因素分析，結果顯示，遠處轉移、TNM分期及胰周侵犯均是胰腺癌預后的獨立影響因素，存在遠處轉移、TNM分期越晚及存在胰周侵犯者的預后較差；而年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤直徑、病理學類型、分化程度、淋巴結轉移、首發癥狀、術前黃疸持續時間、術中出血量、糖尿病史、腫瘤家族史及術后放化療均與預后無關，這與其他研究[20-22]結果基本一致。然而，相關研究[23]表明，有10年以上糖尿病史患者發生胰腺癌的風險會增加50%，且預后較差，這與本組資料結果不一致，可能與不同地區的飲食習慣存在差別有關。
晚期胰腺癌容易侵犯周圍臟器及血管，即胰周侵犯。胰周侵犯范圍包括胃、結腸、十二指腸、脾臟、膽總管、腸系膜上動脈（SMA）、腹腔干（CA）、肝動脈（HA）、腸系膜上靜脈（SMV）、門靜脈主干（PV）等。本組多因素分析結果表明，胰周侵犯是胰腺癌預后的獨立影響因素。判斷胰周侵犯的范圍對胰腺癌的根治手術具有指導性作用。目前，馬娜等[24]發現，64層MSCT血管造影結合血管生成素-2 （Ang-2）的表達情況能很好地評價胰腺癌的胰周血管侵犯情況。此外，胰腺癌TNM分期是胰腺癌治療方案的選擇依據，進展期胰腺癌如果不存在淋巴結轉移、遠處轉移及胰周侵犯，通常行根治性切除手術，以提高患者的生活質量，改善患者的預后。
綜上所述，TNM分期、遠處轉移及胰周侵犯是胰腺癌預后的獨立影響因素。多年來，手術治療仍然是臨床根治胰腺癌的唯一手段。只有根治性切除腫瘤，才能使患者獲得較長的生存時間。在進行根治性手術切除的基礎上，胰腺癌的多學科診治（MDT）已成為臨床上改善預后的較好方法[25]，即結合患者年齡、一般狀況、臨床癥狀、血清學及影像學檢查結果，完成診斷及鑒別診斷，評估病灶的可切除性。在胰腺癌的臨床診治過程中，在確定TNM分期、是否有遠處轉移及胰周侵犯后，應該及時調整治療方案，為患者謀求最長的生存時間。因此，完善早期篩查手段、提高早期診斷率、提高手術根治率及加強多學科討論，都能成為改善胰腺癌預后的重要手段。
胰腺癌是一種惡性程度高、預后差的消化道腫瘤，其5年生存率不足5%，在歐美地區，其位居癌癥相關死因的第4位[1]。胰腺癌的早期癥狀不明顯，且無法確診，大部分發現時已進入晚期，因此對胰腺癌的早期診斷顯得尤為重要。發現胰腺癌時，僅有20%的患者適合手術，行手術治療患者的中位生存時間為12.6個月，未行手術切除患者的中位生存時間為3.5個月[2]。為探索胰腺癌預后的影響因素，筆者應用單因素和多因素分析方法，回顧性分析了2010年1月至2014年12月期間蘭州大學第一醫院收治的、經病理學檢查確診為胰腺癌的71例患者的臨床病理學資料，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
本組71例胰腺癌患者均行根治性胰十二指腸切除術，且具有完整的病理學資料及隨訪資料，排除非原發于胰腺的轉移癌患者。所有患者均聯合影像學、組織病理學以及腫瘤標志物檢測確診為胰腺癌，術前均未接受放化療及生物治療。本組患者的臨床病理學特征見表 1。
表1
71例患者的臨床病理學資料
1.2 隨訪
采用電話和短信方式對71例胰腺癌患者進行隨訪。生存時間按月計算，即以手術日期為起點的實際存活月數。隨訪期間死于胰腺癌者為完全數據，隨訪截止時仍生存和失訪病例按截尾數據處理。
1.3 統計學方法
采用SPSS 20.0統計軟件進行分析。生存曲線繪制采用Kaplan-Meier方法，生存曲線比較采用log-rank檢驗（單因素分析）；生存分析的多因素分析采用Cox比例風險回歸模型，將單因素分析時有統計學意義及臨床上認為影響預后的變量均納入多因素分析。檢驗水準α=0.050。
2 結果
本組有60例患者獲訪，隨訪率達84.5%；隨訪時間為5～36個月，中位數為16個月；其1、2及3年累積生存率分別為60.6%、23.9%及1.4%（圖 1）。
圖1
示獲訪患者的生存曲線
2.1 胰腺癌預后影響因素的單因素分析結果
單因素分析結果顯示，性別（P=0.043）、淋巴結轉移（P=0.002）、遠處轉移（P=0.000）、TNM分期（P=0.000） 及胰周侵犯（P=0.000） 均與胰腺癌的預后有關，女性患者、存在淋巴結轉移、存在遠處轉移、TNM分期越晚及存在胰周侵犯者的預后較差；而年齡、腫瘤部位、腫瘤直徑、病理學類型、分化程度、首發癥狀、術前黃疸持續時間、術中出血量、糖尿病史、腫瘤家族史及術后放化療均與預后無關（P>0.050），見表 2。
表2
71例胰腺癌患者預后影響因素的單因素分析結果
2.2 胰腺癌預后影響因素的Cox比例風險回歸模型結果
Cox比例風險回歸模型結果顯示：遠處轉移（P=0.047）、TNM分期（P=0.002）及胰周侵犯（P=0.016）均是胰腺癌預后的影響因素（表 3），存在遠處轉移、TNM分期越晚及存在胰周侵犯者的預后較差（圖 2～4）；而年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤直徑、病理學類型、分化程度、淋巴結轉移、首發癥狀、術前黃疸持續時間、術中出血量、糖尿病史、腫瘤家族史及術后放化療均與預后無關（P>0.050）。
表3
71例胰腺癌患者預后影響因素的Cox比例風險回歸模型結果
圖2
示存在遠處轉移和無遠處轉移患者的生存曲線 ? ?圖 3 示不同TNM分期患者的生存曲線 ? ?圖 4 示存在胰周侵犯和無胰周侵犯患者的生存曲線
3 討論
3.1 胰腺癌的早期診斷
胰腺癌好發于胰頭部，胰腺導管腺癌是最常見的病理學類型[5]。本組胰腺癌患者腫瘤部位在胰頭者占71.8% （51/71），為腺癌者占88.7% （63/71）。研究[6]表明，早期胰腺癌無特殊癥狀、難以發現，有85%的胰腺癌患者發現時已經屬于晚期，且發現后因胰周侵犯或遠處轉移而導致難以行根治性切除，因此胰腺癌的早期診斷顯得尤為重要，對預后有重要影響。早期胰腺癌的診斷標準是：腫瘤直徑小于2 cm，局限于胰腺實質內，無胰周侵犯及遠處轉移[7]。在胰腺癌的早期診斷中，目前臨床上應用較為廣泛的主要是CA19-9水平檢測結合影像學檢查。血清腫瘤標志物的檢測是胰腺癌早期診斷的常規方法之一，在過去20年，通過對胰腺癌的研究，發現了很多生物標志物，包括糖蛋白抗原CA242、CA724、CA50和CA195系列，以及多種分化抗原、癌胚抗原、同工酶、激素、組織特異性抗原、黏蛋白、糖蛋白、糖脂、多胺等[8]。盡管這些標志物的敏感度和特異度都達到了70%以上，但效果都不如CA19-9 [9]，因此對特異性及敏感性高的腫瘤標志物的探索仍然是大家共同努力的目標。胰腺癌的首選診斷方法是B超檢查。B超檢查具有方便、簡潔、無創、經濟等特點，但B超檢查的準確性與檢查者的經驗密切相關，而且受腸道氣體的干擾較大。近年來，螺旋CT （MSCT）、內鏡逆行胰膽管造影（ERCP）、磁共振胰膽管成像（MRCP）及超聲內鏡（EUS）檢查也成為比較受歡迎的胰腺癌的早期診斷方式。目前國外新的影像學檢查手段如胰管超聲及胰管鏡也逐漸應用于胰腺癌的早期診斷中。
3.2 胰腺癌的預后及其影響因素
胰腺癌的死亡率較高。多中心研究[10]表明，胰腺癌患者的1年生存率低于20%，5年生存率低于5%；有80%以上的胰腺癌患者確診時即已發生廣泛轉移，患者均死于癌灶惡性生長、轉移及浸潤。由于有80%的胰腺癌患者確診時已經處于進展期或晚期，因此大部分患者得不到及時治療，導致胰腺癌的預后極差。本組患者的1、2及3年累積生存率分別為60.6%、23.9%及1.4%。
國內外對胰腺癌的預后及其影響因素的研究較多。于琦等[11]回顧性分析了155例胰腺癌患者的臨床資料，發現胰腺被膜侵犯、手術方式和綜合治療為影響胰腺癌預后的影響因素，腫瘤直徑和綜合治療是胰體尾部癌預后的影響因素；在根治性手術的基礎上進行綜合治療是目前改善胰腺癌預后最好的方法。洪國斌等[12]回顧性分析了102例中晚期胰腺癌患者的臨床資料，結果表明，臨床分期和化療方式可作為判斷中晚期胰腺癌預后的指標。另有研究者[13]發現，早期發現和根治性手術是改善胰腺癌預后最關鍵的因素，而TNM分期是判斷預后的最可靠的依據。也有研究者[14]得出結論，腫瘤位置、腫瘤分期和治療方式是胰腺癌預后的影響因素，腫瘤位于胰頭頸部，分期早，行手術、經動脈介入化療、化療、膽汁引流及多種方法綜合治療患者的生存時間顯著延長。此外，有研究表明，淋巴結轉移、TNM分期和遠隔臟器轉移情況是評估胰腺癌預后的重要指標[15]；糖蛋白抗原CA19-9和CA242水平也是胰腺癌預后的影響因素，有助于評估預后[16]；胰腺癌患者的R0切除（切緣無癌細胞）、病理學分期及淋巴結轉移情況是胰腺癌患者預后的主要影響因素[17]。對老年胰腺癌患者的研究[18]還表明，根治性手術、全身化療和清胰化積中藥治療是老年胰腺癌患者長期生存的保護因素，Ⅲ期老年胰腺癌患者可行化療結合清胰化積中藥治療，Ⅳ期患者則應以中藥及最佳對癥支持治療為主。Kwak等[19]對胰腺癌手術切除的早期死亡率進行研究后發現，改善患者的術前狀況和手術技巧能提高患者的早期生存率。
本組單因素分析結果顯示，與胰腺癌預后有關的因素包括性別、遠處轉移、淋巴結轉移、TNM分期及胰周侵犯。為了進一步探討臨床病理學因素對預后的影響，筆者將單因素分析中具有統計學意義的因素和臨床上認為對預后有影響的因素均納入Cox比例風險回歸模型進行多因素分析，結果顯示，遠處轉移、TNM分期及胰周侵犯均是胰腺癌預后的獨立影響因素，存在遠處轉移、TNM分期越晚及存在胰周侵犯者的預后較差；而年齡、性別、腫瘤部位、腫瘤直徑、病理學類型、分化程度、淋巴結轉移、首發癥狀、術前黃疸持續時間、術中出血量、糖尿病史、腫瘤家族史及術后放化療均與預后無關，這與其他研究[20-22]結果基本一致。然而，相關研究[23]表明，有10年以上糖尿病史患者發生胰腺癌的風險會增加50%，且預后較差，這與本組資料結果不一致，可能與不同地區的飲食習慣存在差別有關。
晚期胰腺癌容易侵犯周圍臟器及血管，即胰周侵犯。胰周侵犯范圍包括胃、結腸、十二指腸、脾臟、膽總管、腸系膜上動脈（SMA）、腹腔干（CA）、肝動脈（HA）、腸系膜上靜脈（SMV）、門靜脈主干（PV）等。本組多因素分析結果表明，胰周侵犯是胰腺癌預后的獨立影響因素。判斷胰周侵犯的范圍對胰腺癌的根治手術具有指導性作用。目前，馬娜等[24]發現，64層MSCT血管造影結合血管生成素-2 （Ang-2）的表達情況能很好地評價胰腺癌的胰周血管侵犯情況。此外，胰腺癌TNM分期是胰腺癌治療方案的選擇依據，進展期胰腺癌如果不存在淋巴結轉移、遠處轉移及胰周侵犯，通常行根治性切除手術，以提高患者的生活質量，改善患者的預后。
綜上所述，TNM分期、遠處轉移及胰周侵犯是胰腺癌預后的獨立影響因素。多年來，手術治療仍然是臨床根治胰腺癌的唯一手段。只有根治性切除腫瘤，才能使患者獲得較長的生存時間。在進行根治性手術切除的基礎上，胰腺癌的多學科診治（MDT）已成為臨床上改善預后的較好方法[25]，即結合患者年齡、一般狀況、臨床癥狀、血清學及影像學檢查結果，完成診斷及鑒別診斷，評估病灶的可切除性。在胰腺癌的臨床診治過程中，在確定TNM分期、是否有遠處轉移及胰周侵犯后，應該及時調整治療方案，為患者謀求最長的生存時間。因此，完善早期篩查手段、提高早期診斷率、提高手術根治率及加強多學科討論，都能成為改善胰腺癌預后的重要手段。
