引用本文： 頡永樂, 劉健, 杜毅君, 蘇文濤, 卿楠, 辛宏偉. 間斷性血液灌流和連續性血液濾過治療膿毒癥的療效比較. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(7): 863-866. doi: 10.7507/1007-9424.20150225 復制
血液灌流（hemoperfusion，HP）通過吸附作用清除部分炎癥因子，能在一定程度上抑制炎癥反應；連續性靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）同時具有對流和吸附作用，在清除部分炎癥因子的同時，還有維持內環境穩定的作用。CVVH或CVVH聯合HP治療膿毒癥的研究較多，但在相同常規治療條件下，單獨行HP或CVVH治療膿毒癥的對照研究鮮有報道。本研究從臨床和實驗室指標兩方面對單獨行HP和CVVH治療的效果進行了觀察，報道如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
1.1.1 病例來源
選取2012年8月至2014年6月期間天水市第一人民醫院ICU收治的67例革蘭陰性膿毒癥患者作為研究對象，男44例，女23例；年齡（51.7±14.1）歲（18～79歲）；急性重癥胰腺炎31例，胃腸穿孔伴腹膜炎15例，重癥肺炎11例，腹腔感染10例。診斷均符合2012年國際嚴重膿毒癥及膿毒癥性休克診療指南[1]關于膿毒癥的診斷標準。
1.1.2 排除標準
①革蘭陽性菌所致膿毒癥；②病毒及其他病原體感染；③免疫缺陷性疾病；④妊娠；⑤活動性出血、惡性腫瘤；⑥其他發病前固有嚴重臟器功能不全。
1.1.3 分組
入選患者嚴格按抽簽法隨機分為常規治療組（24例）、HP治療組（18例）及CVVH治療組（25例），3組患者年齡及入院時心率（HR）、平均動脈壓（MAP）、APACHEⅡ評分、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和內毒素（endotoxin，ET）水平比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表 1，具有可比性。
表1
3組患者入院時臨床資料比較
1.2 方法
1.2.1 常規治療
67例患者均給予常規藥物治療，即按膿毒癥診療指南，包括容量復蘇、給予血管活性藥物、廣譜抗生素、營養支持、呼吸支持、鎮靜鎮痛藥物、控制血糖及預防應激性潰瘍藥物應用等。
1.2.2 HP治療
HP治療組在常規治療基礎上，應用JF-800A血液灌流機（珠海健帆生物科技股份有限公司）進行HP治療。股靜脈留置單針雙槍導管（美國ARROW，REF CS-12122-F型），樹脂灌流器為珠海健帆生物科技股份有限公司HA330灌流器，抗凝劑為肝素（首劑0.5 mg/kg，隨后以10～15 mg/h維持），血液流速為180 mL/min。HP治療時間：2.5 h/次，1次/12 h，連續治療3 d。
1.2.3 CVVH治療
CVVH治療組在常規治療基礎上加行CVVH治療，應用PRISMA床旁血濾機（瑞典金寶），其配套的有AN69磺化聚丙烯腈膜管路，置換液為碳酸氫鹽置換液，血流量為180 mL/min，置換液流量為35 mL/（kg?h）。根據患者具體情況不同，選擇使用肝素或枸櫞酸體外抗凝的方法。25例患者均不間斷行CVVH治療72 h以上〔（98.9±23.4）h〕。
1.3 觀測指標及方法
1.3.1 HR、MAP及APACHEⅡ評分
觀察3組患者治療前（即入院時）及治療后24、48及72 h時的HR、MAP及APACHEⅡ評分。
1.3.2 ET、PCT及CRP水平測定
分別檢測3組患者治療前（即入院時）及治療后24、48及72 h時的ET、PCT及CRP水平。ET水平檢測采用動態濁度法，鱟試劑購自廈門鱟試劑實驗廠，同時購買除熱原試管、吸頭及其他配套用品，嚴格按照規程操作，同時做陰陽性對照，所有檢測均由一人完成；PCT水平檢測使用廣州萬孚WF-0901/1型免疫熒光分析儀及配套試劑和校準品；CRP水平檢測使用美國Beckman Immage 800 全自動特定蛋白分析儀及其配套試劑檢測。
1.4 統計學方法
應用SPSS 13.0統計軟件進行數據處理。計量數據以均數±標準差（
2 結果
2.1 3組患者治療后各時相HR、MAP及APACHE Ⅱ評分觀察結果
結果見表 2。由表 2可見，治療后24 h，HP組和CVVH組的HR、MAP及APACHEⅡ評分均較常規治療組有明顯改善，差異均有統計學意義（P<0.05）；而CVVH組又較HP組改善明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后48 h，3項臨床指標的改善，在HP組和常規治療組間差異無統計學意義（P>0.05），CVVH組較常規治療組有明顯改善（P<0.05），其中CVVH組的APACHEⅡ評分較HP組也有明顯降低（P<0.05）。治療后72 h，CVVH組相較HP組及常規治療組3項臨床指標都有明顯改善（P<0.05），但HP組和常規治療組間差異無統計學意義（P>0.05）。
表2
3組患者治療后各時相HR、MAP及APACHEⅡ評分觀察結果(2.2 3組患者治療后各時相CRP、PCT及ET檢測結果
結果見表 3。由表 3可見，HP組只在治療后24 h，CRP、PCT和ET水平與常規治療組比較明顯下降（P<0.05），但治療后48及72 h與常規治療組比較差異均無統計學意義（P>0.05）。CVVH組在治療后24、48及72 h，CRP、PCT和ET水平均較常規治療組明顯降低，其差異有統計學意義（P<0.05）；而且，CVVH組在治療后48及72 h，與HP組相比上述3項指標也明顯降低，其差異有統計學意義（P<0.05）。
表3
3組患者治療前后各時相CRP、PCT及ET檢測結果(3 討論
膿毒癥發生、發展及其發病機理極其復雜，常由多種因素參與。目前有學者[2]認為，失控的免疫炎癥反應可能是其最重要的發病機理，表現為一系列炎癥介質的級聯“瀑布樣”釋放，使細胞因子過度產生，促進宿主的炎癥反應過程，從而引起組織損傷和器官功能障礙。鑒于膿毒性休克與各種細胞因子和炎癥介質的釋放失控有關，把這些因子從血液中清除出去不失為可行的治療措施。近年來已有不少學者[3-5]采用CVVH血液凈化技術來治療膿毒癥和膿毒性休克，并取得了明顯療效。
針對大分子物質的炎癥因子，血液灌流的吸附作用是清除體內炎癥介質的有效手段之一，已有研究者將其用于治療膿毒癥和多臟器功能障礙綜合征：2006年Tsuchida等[6]報道使用Lixelle柱進行HP治療膿毒癥患者，能使血中TNF-α、IL-6、IL-10及IL-1Ra明顯下降，并使患者血壓上升，脫離休克狀態；Kunitomo等[7]報道，應用一種新吸附柱將吸附多粘菌株B以共價鍵交聯在聚苯乙烯纖維上，膿毒血癥患者的全血吸附2 h后可清除內毒素。另外，眾多國內外研究[8-11]也同樣發現應用多粘菌素B包被纖維柱、PMX-DHP、HA330型血液灌流器等多種血液吸附方法，能不同程度降低CRP、IL-6和IL-10細胞因子水平，阻止炎癥反應，改善膿毒癥的臨床癥狀，降低死亡率。
國內HP和CVVH聯合治療膿毒癥的研究較多，而單獨行HP和CVVH的臨床對照研究較少。本研究從臨床和實驗室指標兩方面對單獨行HP或CVVH治療的效果進行了觀察。臨床指標是以APACHEⅡ評分為主，另外還包括HR及MAP，這是臨床最常用、最能直接反應病情的3項指標。APACHEⅡ評分是目前國際上應用最廣泛且較權威的一種評分方法，臨床證實APACHEⅡ分值與ICU患者病死率密切相關，對病死率的預測有較高的準確度。CRP及PCT是臨床最常用的感染相關炎癥因子，在膿毒癥診斷中可作為預警和預后判斷的指標，有一定的臨床指導意義[12-16]。ET是存在于革蘭陰性菌細胞壁外膜的脂多糖成分，具有廣泛而復雜的生物學效應，主要是通過激活機體單核-吞噬細胞系統過度釋放細胞因子而發揮作用。膿毒癥時血中細菌或病灶釋放出大量ET至血液，對全身反應綜合癥（SIRS）、膿毒癥和多臟器功能不全（MODS）的發生和發展具有促進作用[17]。研究[18-21]表明，通過HP吸附可降低ET、CRP及PCT的濃度，從而控制膿毒癥病情。本組病例在治療24 h后，3項臨床指標觀察結果提示，CVVH治療組及HP治療組患者的病情改善明顯，尤以CVVH組最顯著；3項炎癥因子檢測結果顯示，CVVH治療組及HP治療組相較于常規治療組也有明顯降低。但在隨后的48及72 h，上述各項指標在HP治療組和常規治療組2組間的差異無統計學意義；而CVVH組的病情改善程度仍大于HP治療組和常規治療組，且3項炎癥因子水平仍低于HP治療組和常規治療組（P<0.05）。
血液灌流和血液濾過都能清除炎癥因子，從清除機理方面，血液灌流吸附大分子物質效率更高，但從本研究結果來看，無論從臨床指標和三種炎癥因子的改善方面，HP治療組都沒有顯示出更好的效果，而CVVH治療組在治療后24、48及72 h，3個時間點的效果都較另外2組明顯。分析其原因可能為：①膿毒癥炎癥反應是由眾多因素介導的病理過程，僅僅幾個炎癥因子的濃度變化，不能反應膿毒癥這樣復雜疾病的嚴重程度；②CVVH能較快地調整電解質和酸堿平衡，通過調節液體出入量保證治療及營養液的供給，改變機體的液體分布，減少組織代謝產物蓄積，進而維持內環境的穩定，相比HP簡單的炎癥因子清除可能更加重要；③血液中炎癥介質與組織間存在交換，且炎癥介質在不同組織的濃度不同，故血清中炎癥介質水平并不能反映它們在局部的真正水平；④一些重癥感染者處于免疫抑制狀態，其外周血炎癥介質水平并不高；⑤由于炎癥因子的釋放是多次或持續的，所以CVVH相比HP治療可更有效地清除炎癥介質。另外，本研究樣本數量較少、沒有探究本組病例的遠期預后情況，都是影響效果評價的重要因素。總之，膿毒癥炎癥反應是由眾多因素介導的病理過程，清除部分炎癥因子也只能部分抑制炎癥反應。
血液灌流（hemoperfusion，HP）通過吸附作用清除部分炎癥因子，能在一定程度上抑制炎癥反應；連續性靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno-venous hemofiltration，CVVH）同時具有對流和吸附作用，在清除部分炎癥因子的同時，還有維持內環境穩定的作用。CVVH或CVVH聯合HP治療膿毒癥的研究較多，但在相同常規治療條件下，單獨行HP或CVVH治療膿毒癥的對照研究鮮有報道。本研究從臨床和實驗室指標兩方面對單獨行HP和CVVH治療的效果進行了觀察，報道如下。
1 資料與方法
1.1 研究對象
1.1.1 病例來源
選取2012年8月至2014年6月期間天水市第一人民醫院ICU收治的67例革蘭陰性膿毒癥患者作為研究對象，男44例，女23例；年齡（51.7±14.1）歲（18～79歲）；急性重癥胰腺炎31例，胃腸穿孔伴腹膜炎15例，重癥肺炎11例，腹腔感染10例。診斷均符合2012年國際嚴重膿毒癥及膿毒癥性休克診療指南[1]關于膿毒癥的診斷標準。
1.1.2 排除標準
①革蘭陽性菌所致膿毒癥；②病毒及其他病原體感染；③免疫缺陷性疾病；④妊娠；⑤活動性出血、惡性腫瘤；⑥其他發病前固有嚴重臟器功能不全。
1.1.3 分組
入選患者嚴格按抽簽法隨機分為常規治療組（24例）、HP治療組（18例）及CVVH治療組（25例），3組患者年齡及入院時心率（HR）、平均動脈壓（MAP）、APACHEⅡ評分、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C反應蛋白（C-reactive protein，CRP）和內毒素（endotoxin，ET）水平比較差異均無統計學意義（P>0.05），見表 1，具有可比性。
表1
3組患者入院時臨床資料比較
1.2 方法
1.2.1 常規治療
67例患者均給予常規藥物治療，即按膿毒癥診療指南，包括容量復蘇、給予血管活性藥物、廣譜抗生素、營養支持、呼吸支持、鎮靜鎮痛藥物、控制血糖及預防應激性潰瘍藥物應用等。
1.2.2 HP治療
HP治療組在常規治療基礎上，應用JF-800A血液灌流機（珠海健帆生物科技股份有限公司）進行HP治療。股靜脈留置單針雙槍導管（美國ARROW，REF CS-12122-F型），樹脂灌流器為珠海健帆生物科技股份有限公司HA330灌流器，抗凝劑為肝素（首劑0.5 mg/kg，隨后以10～15 mg/h維持），血液流速為180 mL/min。HP治療時間：2.5 h/次，1次/12 h，連續治療3 d。
1.2.3 CVVH治療
CVVH治療組在常規治療基礎上加行CVVH治療，應用PRISMA床旁血濾機（瑞典金寶），其配套的有AN69磺化聚丙烯腈膜管路，置換液為碳酸氫鹽置換液，血流量為180 mL/min，置換液流量為35 mL/（kg?h）。根據患者具體情況不同，選擇使用肝素或枸櫞酸體外抗凝的方法。25例患者均不間斷行CVVH治療72 h以上〔（98.9±23.4）h〕。
1.3 觀測指標及方法
1.3.1 HR、MAP及APACHEⅡ評分
觀察3組患者治療前（即入院時）及治療后24、48及72 h時的HR、MAP及APACHEⅡ評分。
1.3.2 ET、PCT及CRP水平測定
分別檢測3組患者治療前（即入院時）及治療后24、48及72 h時的ET、PCT及CRP水平。ET水平檢測采用動態濁度法，鱟試劑購自廈門鱟試劑實驗廠，同時購買除熱原試管、吸頭及其他配套用品，嚴格按照規程操作，同時做陰陽性對照，所有檢測均由一人完成；PCT水平檢測使用廣州萬孚WF-0901/1型免疫熒光分析儀及配套試劑和校準品；CRP水平檢測使用美國Beckman Immage 800 全自動特定蛋白分析儀及其配套試劑檢測。
1.4 統計學方法
應用SPSS 13.0統計軟件進行數據處理。計量數據以均數±標準差（
2 結果
2.1 3組患者治療后各時相HR、MAP及APACHE Ⅱ評分觀察結果
結果見表 2。由表 2可見，治療后24 h，HP組和CVVH組的HR、MAP及APACHEⅡ評分均較常規治療組有明顯改善，差異均有統計學意義（P<0.05）；而CVVH組又較HP組改善明顯，差異有統計學意義（P<0.05）。治療后48 h，3項臨床指標的改善，在HP組和常規治療組間差異無統計學意義（P>0.05），CVVH組較常規治療組有明顯改善（P<0.05），其中CVVH組的APACHEⅡ評分較HP組也有明顯降低（P<0.05）。治療后72 h，CVVH組相較HP組及常規治療組3項臨床指標都有明顯改善（P<0.05），但HP組和常規治療組間差異無統計學意義（P>0.05）。
表2
3組患者治療后各時相HR、MAP及APACHEⅡ評分觀察結果(2.2 3組患者治療后各時相CRP、PCT及ET檢測結果
結果見表 3。由表 3可見，HP組只在治療后24 h，CRP、PCT和ET水平與常規治療組比較明顯下降（P<0.05），但治療后48及72 h與常規治療組比較差異均無統計學意義（P>0.05）。CVVH組在治療后24、48及72 h，CRP、PCT和ET水平均較常規治療組明顯降低，其差異有統計學意義（P<0.05）；而且，CVVH組在治療后48及72 h，與HP組相比上述3項指標也明顯降低，其差異有統計學意義（P<0.05）。
表3
3組患者治療前后各時相CRP、PCT及ET檢測結果(3 討論
膿毒癥發生、發展及其發病機理極其復雜，常由多種因素參與。目前有學者[2]認為，失控的免疫炎癥反應可能是其最重要的發病機理，表現為一系列炎癥介質的級聯“瀑布樣”釋放，使細胞因子過度產生，促進宿主的炎癥反應過程，從而引起組織損傷和器官功能障礙。鑒于膿毒性休克與各種細胞因子和炎癥介質的釋放失控有關，把這些因子從血液中清除出去不失為可行的治療措施。近年來已有不少學者[3-5]采用CVVH血液凈化技術來治療膿毒癥和膿毒性休克，并取得了明顯療效。
針對大分子物質的炎癥因子，血液灌流的吸附作用是清除體內炎癥介質的有效手段之一，已有研究者將其用于治療膿毒癥和多臟器功能障礙綜合征：2006年Tsuchida等[6]報道使用Lixelle柱進行HP治療膿毒癥患者，能使血中TNF-α、IL-6、IL-10及IL-1Ra明顯下降，并使患者血壓上升，脫離休克狀態；Kunitomo等[7]報道，應用一種新吸附柱將吸附多粘菌株B以共價鍵交聯在聚苯乙烯纖維上，膿毒血癥患者的全血吸附2 h后可清除內毒素。另外，眾多國內外研究[8-11]也同樣發現應用多粘菌素B包被纖維柱、PMX-DHP、HA330型血液灌流器等多種血液吸附方法，能不同程度降低CRP、IL-6和IL-10細胞因子水平，阻止炎癥反應，改善膿毒癥的臨床癥狀，降低死亡率。
國內HP和CVVH聯合治療膿毒癥的研究較多，而單獨行HP和CVVH的臨床對照研究較少。本研究從臨床和實驗室指標兩方面對單獨行HP或CVVH治療的效果進行了觀察。臨床指標是以APACHEⅡ評分為主，另外還包括HR及MAP，這是臨床最常用、最能直接反應病情的3項指標。APACHEⅡ評分是目前國際上應用最廣泛且較權威的一種評分方法，臨床證實APACHEⅡ分值與ICU患者病死率密切相關，對病死率的預測有較高的準確度。CRP及PCT是臨床最常用的感染相關炎癥因子，在膿毒癥診斷中可作為預警和預后判斷的指標，有一定的臨床指導意義[12-16]。ET是存在于革蘭陰性菌細胞壁外膜的脂多糖成分，具有廣泛而復雜的生物學效應，主要是通過激活機體單核-吞噬細胞系統過度釋放細胞因子而發揮作用。膿毒癥時血中細菌或病灶釋放出大量ET至血液，對全身反應綜合癥（SIRS）、膿毒癥和多臟器功能不全（MODS）的發生和發展具有促進作用[17]。研究[18-21]表明，通過HP吸附可降低ET、CRP及PCT的濃度，從而控制膿毒癥病情。本組病例在治療24 h后，3項臨床指標觀察結果提示，CVVH治療組及HP治療組患者的病情改善明顯，尤以CVVH組最顯著；3項炎癥因子檢測結果顯示，CVVH治療組及HP治療組相較于常規治療組也有明顯降低。但在隨后的48及72 h，上述各項指標在HP治療組和常規治療組2組間的差異無統計學意義；而CVVH組的病情改善程度仍大于HP治療組和常規治療組，且3項炎癥因子水平仍低于HP治療組和常規治療組（P<0.05）。
血液灌流和血液濾過都能清除炎癥因子，從清除機理方面，血液灌流吸附大分子物質效率更高，但從本研究結果來看，無論從臨床指標和三種炎癥因子的改善方面，HP治療組都沒有顯示出更好的效果，而CVVH治療組在治療后24、48及72 h，3個時間點的效果都較另外2組明顯。分析其原因可能為：①膿毒癥炎癥反應是由眾多因素介導的病理過程，僅僅幾個炎癥因子的濃度變化，不能反應膿毒癥這樣復雜疾病的嚴重程度；②CVVH能較快地調整電解質和酸堿平衡，通過調節液體出入量保證治療及營養液的供給，改變機體的液體分布，減少組織代謝產物蓄積，進而維持內環境的穩定，相比HP簡單的炎癥因子清除可能更加重要；③血液中炎癥介質與組織間存在交換，且炎癥介質在不同組織的濃度不同，故血清中炎癥介質水平并不能反映它們在局部的真正水平；④一些重癥感染者處于免疫抑制狀態，其外周血炎癥介質水平并不高；⑤由于炎癥因子的釋放是多次或持續的，所以CVVH相比HP治療可更有效地清除炎癥介質。另外，本研究樣本數量較少、沒有探究本組病例的遠期預后情況，都是影響效果評價的重要因素。總之，膿毒癥炎癥反應是由眾多因素介導的病理過程，清除部分炎癥因子也只能部分抑制炎癥反應。
