引用本文： 吳華強, 郭強, 胡偉明. 多重耐藥菌感染對急性壞死性胰腺炎患者的影響. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(7): 836-839. doi: 10.7507/1007-9424.20150216 復制
急性胰腺炎是一種常見急腹癥，其臨床結局隨疾病不同的發展而截然不同[1-2]。其中大部分患者為輕型及中型，其臨床結局較好，通常不會出現病死[3-4]。而重型患者則預后較差，其死亡率可達80%[5]。早期器官衰竭以及后期胰腺壞死組織感染被認為是重型患者的兩個重要死因[6]，有40%~70%的壞死性胰腺炎患者伴有感染[7-8]。因此，診斷及防治胰腺壞死組織感染對急性胰腺炎患者具有重要的意義。
多重耐藥菌感染在重癥急性胰腺炎患者中較為常見，且其發生率近年有上升趨勢[9]。然而，對于胰腺壞死組織多重耐藥菌感染患者的臨床特征及其臨床結局還缺乏相關資料。因此，本研究擬通過回顧性分析伴有胰腺壞死組織感染者的臨床特征及結局來評價多重耐藥菌感染對急性胰腺炎病程的影響。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選取四川大學華西醫院2009年1月至2012年6月期間所收治的壞死性胰腺炎伴感染且年齡大于18歲的患者134例作為研究對象。
1.1.1 納入標準
本組急性胰腺炎的診斷根據最新亞特蘭大分級標準[3]。臨床上符合以下3項特征中2項者則可診斷為急性胰腺炎：①與急性胰腺炎符合的腹痛（急性、突發、持續、劇烈的上腹部疼痛，常向背部放射）；②血清淀粉酶和（或）脂肪酶活性至少大于正常上限的3倍；③增強CT/MRI或腹部超聲檢查呈急性胰腺炎影像學改變。壞死性胰腺炎診斷依靠入院后復查腹部增強CT的表現。胰腺壞死組織感染的診斷則依靠壞死性胰腺炎術中所取胰周積液的培養結果。
1.1.2 排除標準
于外院行手術治療后轉入筆者所在醫院；入院前合并胰腺以外其他部位感染。
1.2 治療策略及分組
所有患者均預防性給予抗生素治療，用藥時間根據患者感染癥狀及其表現決定。所使用的抗生素包括三代頭孢類，奎諾酮類及碳青霉烯類。所有患者均先采取保守治療，出現感染表現后再考慮手術治療。手術方式包括經皮穿刺引流術、腹膜后微創引流術或開腹引流術。根據所取胰周積液的培養及藥敏結果將患者分為多重耐藥組及非多重耐藥組。多重耐藥組包括耐萬古霉素腸球菌屬、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐三代頭孢及β-內酰胺的腸桿菌或其他對三類或三類以上抗生素同時耐藥的病菌感染；多重感染為同時感染兩種或兩種以上病原菌。
1.3 資料收集及結局指標
收集納入研究病例的性別、年齡、 病因學、入院時APACHEⅡ評分、入院時CRP檢查結果、病原學資料等一般資料以及住院時間、ICU住院時間等資料；臨床結局指標包括死亡率、住院時間、ICU住院率和ICU住院時間。
1.4 統計學方法
統計分析采用SPSS 18.0軟件進行。基本資料中連續變量不符合正態分布，故采用中位數（M）表示，組間比較采用秩和檢驗；分類變量采用數量（百分比）表示，各組間比較采用行×列表χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料
本研究共納入134例患者，其中多重耐藥組78例，非多重耐藥組56例；男83例，女51例；年齡22～74歲，平均48歲。2組患者的一般資料見表 1。由表 1可見，多重耐藥組的外院轉入者比例較非耐藥組高（P=0.002），多重感染者比例和發生器官衰竭者比例也較非耐藥組高（P=0.008，P=0.012）；2組患者在病因學、入院時APACHEⅡ評分及C-反應蛋白（CRP）、首次手術方式、抗生素使用時間以及真菌性感染者比例方面的差異均無統計學意義（P>0.05）。
表1
2組患者的一般資料比較
2.2 細菌培養及耐藥情況
納入本研究患者的細菌培養結果顯示：最常見的病原菌為大腸埃希菌和屎腸球菌，共有43例患者感染大腸埃希菌和37例患者感染屎腸球菌，其余較常見的病原菌為鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、D群鏈球菌和白色念珠菌（表 2）。共有38例患者為多重感染。
表2
134例患者細菌培養的病原菌構成情況
多重耐藥組耐三代頭孢及β-內酰胺的腸桿菌最多，有39例（50.0%）；耐萬古霉素腸球菌屬7例（9.0%）；耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌各1例（1.3%）；對三類或三類以上的抗生素同時耐藥的病菌感染30例（38.4%）。
2.3 2組患者的臨床結局指標比較
本研究納入的134例患者的總死亡率為18.7%（25/134）。2組患者的臨床結局指標比較結果見表 3。由表 3可見，2組患者的死亡率及總住院時間比較差異無統計學意義（P>0.05）；但多重耐藥組患者ICU住院者比例及住ICU時間較非耐藥組高或長（P=0.010，P<0.001）。
表3
2組患者臨床結局指標比較結果
3 討論
抗生素耐藥在醫院獲得性感染中較為常見，然而有關壞死性胰腺炎多重耐藥致病菌感染的相關研究較少。Gloor等[10]的研究發現，胰腺壞死組織多重耐藥菌感染發生率約為10%。有研究[9]表明，多重耐藥菌感染在重癥胰腺炎患者中的比例越來越高。在本研究中，多重耐藥菌感染的比例為58.2% （78/134）。
關于胰腺壞死組織感染的途徑有許多假說：通過血液循環途徑的血源性；淋巴循環的淋巴源性；結腸透壁性移位的結腸源性；通過膽管系統的膽源性；還有通過十二指腸進入主胰管的十二指腸源性[11]。而腸道細菌移位的假說是最被認可的假說[12-13]。本研究中，所培養的病原菌大部分為腸道來源的病原菌，這也為這個假說提供了依據。
有研究[9, 14]表明，多重耐藥菌產生可能是抗生素的濫用造成的，且抗生素使用時間越長，多重耐藥發生的可能越大。 本研究結果發現，多重耐藥組外院轉入比例較非耐藥組高（38.5%比10.7%，P=0.002）。這可能與基層醫院使用抗生素不規范有關。另外，伴器官衰竭者比例及多重感染者比例多重耐藥組比非耐藥組高（57.7%比35.7%，P=0.012；37.2%比16.1%，P=0.008）。這可能是因為這些患者抗生素使用的時間往往較長。有關重癥急性胰腺炎是否應該預防性使用抗生素仍有爭議。動物實驗[15]表明，預防性使用抗生素對預后有好處，而在Meta分析中，重癥急性胰腺炎患者預防性使用抗生素對患者死亡率無影響[16-18]。而最新的急性胰腺炎治療指南[19]也指出，目前不推薦預防性使用抗生素預防感染。但其他如早期液體復蘇及腸內營養則被證明有積極的作用[20-24]。
從臨床結局指標來看，多重耐藥組患者死亡率（20.5%比14.3%）及住院時間（78 d比55 d）與非耐藥組比較差異無統計學意義；但多重耐藥組患者ICU住院者比例較非耐藥組高（48.7%比26.8%，P=0.01），且多重耐藥組患者住ICU時間較非耐藥組長（20 d比3 d，P<0.001）。我們的前期研究[25]結果表明，感染與器官衰竭相比，其對于死亡率的作用較小。另外，可能由于手術治療的及時，感染的壞死組織的清除極大地緩解了病原菌感染對患者的影響。因此，多重耐藥菌感染對患者預后無明顯影響，但其對患者ICU住院比例及住ICU時間的影響不能忽視。
總的來說，雖然受限于系單中心回顧性研究，但本研究仍然揭示了胰腺壞死組織多重耐藥菌感染患者的臨床特征及其在急性胰腺炎病程中的影響。多重耐藥菌感染在壞死性胰腺炎患者尤其是轉入患者當中的發生率是相當高的，且其對患者ICU住院者比例及住ICU時間的影響不能忽視。未來關于急性胰腺炎患者抗生素的使用指征及時間值得深入研究。
急性胰腺炎是一種常見急腹癥，其臨床結局隨疾病不同的發展而截然不同[1-2]。其中大部分患者為輕型及中型，其臨床結局較好，通常不會出現病死[3-4]。而重型患者則預后較差，其死亡率可達80%[5]。早期器官衰竭以及后期胰腺壞死組織感染被認為是重型患者的兩個重要死因[6]，有40%~70%的壞死性胰腺炎患者伴有感染[7-8]。因此，診斷及防治胰腺壞死組織感染對急性胰腺炎患者具有重要的意義。
多重耐藥菌感染在重癥急性胰腺炎患者中較為常見，且其發生率近年有上升趨勢[9]。然而，對于胰腺壞死組織多重耐藥菌感染患者的臨床特征及其臨床結局還缺乏相關資料。因此，本研究擬通過回顧性分析伴有胰腺壞死組織感染者的臨床特征及結局來評價多重耐藥菌感染對急性胰腺炎病程的影響。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選取四川大學華西醫院2009年1月至2012年6月期間所收治的壞死性胰腺炎伴感染且年齡大于18歲的患者134例作為研究對象。
1.1.1 納入標準
本組急性胰腺炎的診斷根據最新亞特蘭大分級標準[3]。臨床上符合以下3項特征中2項者則可診斷為急性胰腺炎：①與急性胰腺炎符合的腹痛（急性、突發、持續、劇烈的上腹部疼痛，常向背部放射）；②血清淀粉酶和（或）脂肪酶活性至少大于正常上限的3倍；③增強CT/MRI或腹部超聲檢查呈急性胰腺炎影像學改變。壞死性胰腺炎診斷依靠入院后復查腹部增強CT的表現。胰腺壞死組織感染的診斷則依靠壞死性胰腺炎術中所取胰周積液的培養結果。
1.1.2 排除標準
于外院行手術治療后轉入筆者所在醫院；入院前合并胰腺以外其他部位感染。
1.2 治療策略及分組
所有患者均預防性給予抗生素治療，用藥時間根據患者感染癥狀及其表現決定。所使用的抗生素包括三代頭孢類，奎諾酮類及碳青霉烯類。所有患者均先采取保守治療，出現感染表現后再考慮手術治療。手術方式包括經皮穿刺引流術、腹膜后微創引流術或開腹引流術。根據所取胰周積液的培養及藥敏結果將患者分為多重耐藥組及非多重耐藥組。多重耐藥組包括耐萬古霉素腸球菌屬、耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌、耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐三代頭孢及β-內酰胺的腸桿菌或其他對三類或三類以上抗生素同時耐藥的病菌感染；多重感染為同時感染兩種或兩種以上病原菌。
1.3 資料收集及結局指標
收集納入研究病例的性別、年齡、 病因學、入院時APACHEⅡ評分、入院時CRP檢查結果、病原學資料等一般資料以及住院時間、ICU住院時間等資料；臨床結局指標包括死亡率、住院時間、ICU住院率和ICU住院時間。
1.4 統計學方法
統計分析采用SPSS 18.0軟件進行。基本資料中連續變量不符合正態分布，故采用中位數（M）表示，組間比較采用秩和檢驗；分類變量采用數量（百分比）表示，各組間比較采用行×列表χ2檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 一般資料
本研究共納入134例患者，其中多重耐藥組78例，非多重耐藥組56例；男83例，女51例；年齡22～74歲，平均48歲。2組患者的一般資料見表 1。由表 1可見，多重耐藥組的外院轉入者比例較非耐藥組高（P=0.002），多重感染者比例和發生器官衰竭者比例也較非耐藥組高（P=0.008，P=0.012）；2組患者在病因學、入院時APACHEⅡ評分及C-反應蛋白（CRP）、首次手術方式、抗生素使用時間以及真菌性感染者比例方面的差異均無統計學意義（P>0.05）。
表1
2組患者的一般資料比較
2.2 細菌培養及耐藥情況
納入本研究患者的細菌培養結果顯示：最常見的病原菌為大腸埃希菌和屎腸球菌，共有43例患者感染大腸埃希菌和37例患者感染屎腸球菌，其余較常見的病原菌為鮑曼不動桿菌、肺炎克雷伯菌、D群鏈球菌和白色念珠菌（表 2）。共有38例患者為多重感染。
表2
134例患者細菌培養的病原菌構成情況
多重耐藥組耐三代頭孢及β-內酰胺的腸桿菌最多，有39例（50.0%）；耐萬古霉素腸球菌屬7例（9.0%）；耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌各1例（1.3%）；對三類或三類以上的抗生素同時耐藥的病菌感染30例（38.4%）。
2.3 2組患者的臨床結局指標比較
本研究納入的134例患者的總死亡率為18.7%（25/134）。2組患者的臨床結局指標比較結果見表 3。由表 3可見，2組患者的死亡率及總住院時間比較差異無統計學意義（P>0.05）；但多重耐藥組患者ICU住院者比例及住ICU時間較非耐藥組高或長（P=0.010，P<0.001）。
表3
2組患者臨床結局指標比較結果
3 討論
抗生素耐藥在醫院獲得性感染中較為常見，然而有關壞死性胰腺炎多重耐藥致病菌感染的相關研究較少。Gloor等[10]的研究發現，胰腺壞死組織多重耐藥菌感染發生率約為10%。有研究[9]表明，多重耐藥菌感染在重癥胰腺炎患者中的比例越來越高。在本研究中，多重耐藥菌感染的比例為58.2% （78/134）。
關于胰腺壞死組織感染的途徑有許多假說：通過血液循環途徑的血源性；淋巴循環的淋巴源性；結腸透壁性移位的結腸源性；通過膽管系統的膽源性；還有通過十二指腸進入主胰管的十二指腸源性[11]。而腸道細菌移位的假說是最被認可的假說[12-13]。本研究中，所培養的病原菌大部分為腸道來源的病原菌，這也為這個假說提供了依據。
有研究[9, 14]表明，多重耐藥菌產生可能是抗生素的濫用造成的，且抗生素使用時間越長，多重耐藥發生的可能越大。 本研究結果發現，多重耐藥組外院轉入比例較非耐藥組高（38.5%比10.7%，P=0.002）。這可能與基層醫院使用抗生素不規范有關。另外，伴器官衰竭者比例及多重感染者比例多重耐藥組比非耐藥組高（57.7%比35.7%，P=0.012；37.2%比16.1%，P=0.008）。這可能是因為這些患者抗生素使用的時間往往較長。有關重癥急性胰腺炎是否應該預防性使用抗生素仍有爭議。動物實驗[15]表明，預防性使用抗生素對預后有好處，而在Meta分析中，重癥急性胰腺炎患者預防性使用抗生素對患者死亡率無影響[16-18]。而最新的急性胰腺炎治療指南[19]也指出，目前不推薦預防性使用抗生素預防感染。但其他如早期液體復蘇及腸內營養則被證明有積極的作用[20-24]。
從臨床結局指標來看，多重耐藥組患者死亡率（20.5%比14.3%）及住院時間（78 d比55 d）與非耐藥組比較差異無統計學意義；但多重耐藥組患者ICU住院者比例較非耐藥組高（48.7%比26.8%，P=0.01），且多重耐藥組患者住ICU時間較非耐藥組長（20 d比3 d，P<0.001）。我們的前期研究[25]結果表明，感染與器官衰竭相比，其對于死亡率的作用較小。另外，可能由于手術治療的及時，感染的壞死組織的清除極大地緩解了病原菌感染對患者的影響。因此，多重耐藥菌感染對患者預后無明顯影響，但其對患者ICU住院比例及住ICU時間的影響不能忽視。
總的來說，雖然受限于系單中心回顧性研究，但本研究仍然揭示了胰腺壞死組織多重耐藥菌感染患者的臨床特征及其在急性胰腺炎病程中的影響。多重耐藥菌感染在壞死性胰腺炎患者尤其是轉入患者當中的發生率是相當高的，且其對患者ICU住院者比例及住ICU時間的影響不能忽視。未來關于急性胰腺炎患者抗生素的使用指征及時間值得深入研究。
