引用本文： 楊中元, 王曦, 李茵, 李秋梨, 陳樹偉, 張詮, 郭朱明. 甲狀腺癌靶向治療進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(7): 803-809. doi: 10.7507/1007-9424.20150209 復制
1 背景
甲狀腺癌為最常見的內分泌系統腫瘤，近30年在全世界范圍內其發病率快速上升，是發病率上升最快的實體腫瘤之一。美國統計2014年甲狀腺癌預計新發病例63 000例，約為2009年（37 200例）的1.7倍,同時亦預計在2019年美國惡性腫瘤發病率中甲狀腺癌將上升到第3位[1]。在國內，甲狀腺癌的發生率同樣逐年上升。2012年中國腫瘤登記年報示全國腫瘤登記地區的甲狀腺癌發病率為6.6/10萬，世界人口調整發病率為4.8/10萬，稍高于全球平均水平（4.0/10萬）[2]。北京市的甲狀腺癌發病率從2003年的3.19/10萬人上升到2013年15.74/10萬，增加了393.42%，已成為北京市增長最快的惡性腫瘤[3]。2011年的廣州市城區甲狀腺癌發病率為9.13/10萬，比2000年的2.99/10萬上升了204.73% [4]。
甲狀腺癌主要分為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）、髓樣癌（medulla thyroid carcinoma，MTC）和未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）。分化型甲狀腺癌的傳統治療方法包括根治性手術、內分泌治療及放射性碘治療（主要針對侵襲性、轉移性DTC患者），大部分患者通過上述的治療都能獲得良好的療效，因此DTC的十年疾病相關生存率達到了約85% [5]。但仍有約5%的DTC患者出現遠處轉移并對放射性碘不吸收，這部分患者因為缺少有效的治療方法，其10年生存率只有10% [6]。髓樣癌約占甲狀腺癌的5%，手術切除是唯一有可能達到根治的治療方案，放射性碘治療和內分泌治療均對MTC無效，化療亦不敏感。在診斷MTC時有60%～80%的患者已有頸部或遠處轉移，其中只有約一半的患者在手術后能達到根治腫瘤的效果[7]，故MTC的5年生存率低于50% [8]。甲狀腺未分化癌是甲狀腺癌中惡性程度最高的亞型，目前對于ATC的治療并沒有標準的方案，臨床上常予以手術、放療和化療結合的綜合治療。盡管如此，ATC的中位生存期仍然少于6個月[9]。
雖然大部分甲狀腺癌患者通過傳統的規范化治療方案處理后獲得了良好的效果，但對于侵襲性強及晚期甲狀腺癌仍缺少有效的治療手段。近年來，隨著對甲狀腺癌分子生物學機理研究的發展，分子靶點治療有望成為晚期甲狀腺癌治療的發展方向之一。多項分子靶向藥物治療晚期甲狀腺癌的藥物臨床試驗觀察獲得令人鼓舞的結果，到目前為止已經有4種小分子酪氨酸激酶抑制劑正式進入臨床使用，使許多晚期甲狀腺癌患者獲益。
2 甲狀腺癌相關的分子機理及通路
2.1 酪氨酸激酶受體（receptor tyrosine kinase，RTK）
RTK能影響一些重要基因（如BRAF、RAS和RET）的突變，還可作用于血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）等，通過刺激生長因子過表達或激活細胞內信號途徑，使細胞轉化增殖，促進腫瘤發生和發展。這些受體主要分成以下若干家族：①表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR），包括EGFR、HER2、HER3、HER4等，此類受體的高表達常見于上皮細胞腫瘤。②血小板衍生的生長因子受體（PDGFR），包括PDGFRa、PDGFR3、克隆刺激因子（CSF-1a）、c-Kit等，在血液系統和神經系統腫瘤中常見高表達。③血管內皮細胞生長因子受體（VEGFR），是血管生成的重要正性調節因子。④纖維細胞生長因子受體（FGFR），包括FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4，在血管生成方面起重要作用。⑤胰島素樣生長因子受體（IGF-R），在血液腫瘤中常見高表達。
2.2 酪氨酸激酶受體信號轉導途徑
約70%的甲狀腺癌通過RET/PTC-RAS-RAF-MEK/ERK-MAPK信號傳導通路的激活導致甲狀腺癌的發生和發展。上述路徑的重要功能為向細胞核傳遞有絲分裂的信號,調節細胞增殖與分化。
2.2.1 VEGF靶向途徑
腫瘤的生長及轉移都依賴于腫瘤新生血管的形成，其在腫瘤的演化過程中發揮著重要作用。在眾多的血管生長因子中，VEGF是內皮細胞特異的有絲分裂原，它可與RTK特異性結合，通過受體磷酸化，引起一系列的信號傳導，釋放多種細胞因子與生長因子，促進內皮細胞增殖，增強其遷移與侵襲性，同時亦增加血管通透性，促進骨髓源血管祖細胞（包括內皮細胞和外周細胞）的趨化與歸巢[10]，最終導致腫瘤血管生成與血流量增加。甲狀腺惡性腫瘤中常見高水平的VEGF表達。VEGF的靶向藥物治療主要是通過競爭性抑制血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），阻斷VEGF與受體結合，從而阻斷下游的一系列生物效應如細胞增殖、遷移，血管生成，從而抑制腫瘤細胞的增殖和侵襲。
2.2.2 原癌基因（rearranged during transfection，RET）靶向途徑
原癌基因RET定位于10號染色體10q11.2，全長約60 kb，含21個外顯子，編碼一種跨膜的酪氨酸蛋白激酶受體，對多種細胞增殖分化均有重大的意義。在甲狀腺乳頭狀癌中RET原癌基因主要依靠基因重排而激活。現已發現十余種RET/PTC基因重排形式[11-13]，其中在甲狀腺乳頭狀癌中主要有3種方式，分別為RET/PTC1、RET/PTC2和RET/PTC3，RET/PTC1及RET/PTC3重排基因約占所有重組基因的90%，且RET/PTC1更為多見。RET原癌基因發生重排后其編碼的酪氨酸蛋白激酶功能區發生持續性激活，并通過下游信號傳導，使正常細胞發生惡變。此外，RET基因特異位點的點突變可以增強RET蛋白的轉化能力，激發酪氨酸激酶自主磷酸化，導致甲狀腺濾泡旁細胞增生過度，從而形成髓樣癌。RET靶向藥物治療機理，主要在RET/PTC-RAS-RAF-MEK/ERK-絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號轉導通路中，阻斷了RET基因的錯誤修復融合，阻止重排基因在甲狀腺濾泡細胞中激活，使細胞不能過度增殖；或者通過阻止RET基因本身特異位點突變，抑制RET蛋白的轉化，從而抑制酪氨酸激酶自動磷酸化，抑制甲狀腺濾泡旁細胞形成甲狀腺髓樣癌。
2.2.3 B-RAF基因靶向途徑
B-RAF基因是MAPK信號轉導通路中的重要一員，腫瘤細胞的增殖、分化和凋亡都受其調控。B-RAF蛋白的功能是傳遞來自細胞膜的信號，正常情況下只在傳遞信號時才保持活性狀態。但是，突變后的B-RAF卻一直保持著活性狀態，而引起細胞異常。在甲狀腺癌中，B-RAF基因突變是最常見也是最具特異性的變異（占乳頭狀癌的44%，未分化癌的24%），主要是在第15外顯子1799 位點上T→A轉換（T1799A），即密碼子600位的纈氨酸變為谷氨酸（V600E）[11, 14]。B-RAF基因的靶向藥物治療機理，主要是作用于B-RAF基因后抑制RAF/MEK/ERK通路，從而抑制細胞增殖及腫瘤生長。
2.2.4 EGFR靶向途徑
表皮生長因子受體是位于人類7號染色體短臂上的原癌基因C-erbB-1（HER-1）的表達產物，定位于細胞膜上。表皮生長因子（epid-ermal growth factor，EGF）與EGFR結合后，主要通過RAS-RAF-MEK/ERK和PI3K/AKt這兩條途徑將信號傳遞至細胞核，然后引起核內基因轉錄水平的增加，從而使細胞增殖。EGFR信號傳導的異常可以導致多種腫瘤的發生。EGFR靶向藥物如吉非替尼的治療機理，主要通過阻止EGF刺激EGFR的自動磷酸化，或者通過阻止EGFR介導的下游信號轉導，最終達到抑制腫瘤生長、轉移和血管生成的效果。
2.2.5 RAS基因靶向途徑
RAS基因是在1964年從大鼠肉瘤急性反轉錄病毒中分離出來的，該基因在真核細胞的生長過程中起著重要的作用。RAS基因家族由K-RAS、H-RAS和N-RAS組成，基因家族成員同源性達85%。其中K-RAS基因在細胞信號傳導通路中處于中樞地位，與細胞的增殖和凋亡都有著密切的關系。RAS基因轉變為致癌基因主要是因密碼子的點突變造成的，特別是以N-RAS和H-RAS在第61個密碼子的突變和K-RAS在第12/13個密碼子的突變最為常見。突變的RAS蛋白激活PI3K/AKT或MAPK通路，使細胞增生信號的調控發生改變。RAS突變存在于10.0%～15.0%的甲狀腺乳頭狀癌中，40.0%～50.0%的甲狀腺濾泡癌中，35.0%的低分化癌中和50.0%的未分化癌中。此外，在20.0%～40.0%的甲狀腺濾泡狀腺瘤中也存在RAS突變，但尚不清楚這是否為甲狀腺濾泡癌侵襲前期的表現。
2.3 配對盒基因8（paired box gene 8，PAX8）/過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator activated receptor，PPAR）γ基因靶向途徑
Kroll等[15]首次報道了5例人類甲狀腺濾泡癌細胞染色體易位畸變t (2；3) (q13；p25)，導致甲狀腺特異性轉錄因子(PAX8)基因的DNA結合區域與配體應答性核內受體型轉錄因子(PPARγ)基因的A到F區域的融合，表達為一種包括PAX8的前8個外顯子及全長PPARγ在內的融合蛋白。PAX8/PPARγ的重排見于30.0%～40.0%的甲狀腺濾泡癌中及5.0%的嗜酸性細胞癌中[16]。
3 藥物介紹
近10余年來，多種分子靶向藥物被開發，并進行一系列針對治療晚期甲狀腺癌的臨床研究，其中小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）顯示了較大的潛力，并已經有4種TKI被美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于治療晚期甲狀腺癌。除此以外，還有一批TKI新藥在進行Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期的藥物臨床試驗（表 1）。
表1
甲狀腺癌相關的分子靶向藥物匯總
3.1 已被FDA批準應用于甲狀腺癌治療的靶向藥物
3.1.1 索拉非尼（Sorafenib）
索拉非尼是首個口服的多靶點多激酶抑制劑，能同時抑制包括B-RAF、VEGFR、RET及c-Kit多個靶點。一方面通過抑制RAF信號傳導通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面抑制VEGFR，阻斷腫瘤新生血管生成，間接抑制腫瘤生長。其首要開發目標為轉移性腎細胞癌和對標準療法沒有響應或不能耐受的胃腸道基質腫瘤和肝癌。鑒于甲狀腺癌發生發展過程中B-RAF、VEGFR和RET均起到重要的調節作用，一系列關于索拉非尼治療甲狀腺癌的臨床試驗也逐漸開展并取得令人振奮的成果。在多個研究治療晚期DTC的Ⅱ期臨床試驗結果均發現索拉非尼可顯著延長中位無進展生存期（progression free survival，PFS），部分緩解率（partial response，PR）在14.3%～27.5%之間[17]。在此基礎上，一項國際多中心研究“索拉非尼與安慰劑比較在治療局部進展/轉移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌治療中的有效性和安全性的Ⅲ期隨機、雙盲臨床研究”（DECISION）[18]在2009年開展，其中包括筆者所在單位在內的8個國內研究中心亦參與其中。研究共納入了416例患者，207例進入試驗組服用索拉非尼，209例進入對照組服用安慰劑。結果顯示，與安慰劑對比，索拉非尼將中位PFS提高了5個月：10.8個月比5.8 個月（HR=0.587，95%CI為0.454～0.758，P<0.000 1）；試驗組的PR率亦高于對照組（12.2%比0.5%），其中位部分緩解時間達10.2個月（95%CI為7.4～16.6）；試驗數據最終顯示2組的總生存率（overall survival，OS）并沒有明顯差異，可能與對照組大部分患者出現疾病進展后服用開放標簽的索拉非尼有關。DECISION還分析了甲狀腺癌標本中BRAF和RAS基因突變的情況,發現試驗組中野生型BRAF和RAS的患者與對照組相比均有明顯的療效，證明是否突變并不能預測索拉非尼的療效。
2013年11月FDA正式批準索拉非尼用于治療晚期碘難治性分化型甲狀腺癌，是第一個用于治療此類疾病的靶向藥物。索拉非尼還可應用于腎細胞癌和肝細胞癌的靶向治療，但在治療分化型甲狀腺癌時不良反應要比治療前兩者時嚴重，并常常因此限制了藥物用量。索拉非尼的常見不良反應包括手足綜合征（hand foot syndrome，HFS）、皮疹、腹瀉、乏力、厭食、體質量下降、高血壓、關節痛等。在DECISION研究[18]中服用索拉非尼后最常見的不良反應為手足綜合征（76%），其中20.3%評為3級，但并未出現4級不良反應。HFS常出現在治療開始后的6周內[19]，總發生率與累計暴露劑量呈正相關關系[20]，但隨治療時間延長而下降[21]。腹瀉（69%）是第二常見的不良反應，且在年輕和治療時間長的患者中更多見，其中只有5.3%評為3級，0.5%為4級。其他常見的不良作用包括脫發（67%）、皮疹（50%）、乏力（50%）、厭食、體質量下降（47%）、高血壓（41%）、厭食（32%）、黏膜炎（23%）、低鈣血癥（19%）、關節痛（14%）等。
在DECISION研究[18]中還發現了服用索拉非尼可引起部分實驗室檢查結果的變化，有19%的患者出現低鈣血癥，其中有5.8%為3級和3.4%為4級不良反應。另外，索拉非尼還可導致肝臟轉氨酶和血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）的升高[18]，其中有41%患者出現TSH不同程度的升高。所以在服用索拉非尼過程中建議每月均監測一次TSH以保證達到內分泌治療的目標。雖然大多數不良反應均為1級或2級，但卻有64.3%的患者需要減少索拉非尼劑量，并最終有18.8%患者因為不良反應而退出試驗，上述兩者與之前的Ⅱ期試驗結果均相似[17]。DECISION研究[18]中還應用了EQ-5D問卷和FACT-G兩個量表評估及比較受試者的生活質量。結果顯示,雖然試驗組內不同治療劑量下患者生活質量下降的差別很小，但是試驗組的平均生活質量較對照組有明顯下降。兩組之間生活質量的區別最早可在接受治療的第2周期開始出現。
3.1.2 凡德尼布（Vandetanib）
凡德尼布的治療靶點主要包括RET、VEGFR和EGFR，其在2011年4月被FDA批準為首個用于治療不能手術的晚期甲狀腺髓樣癌的口服多靶點多激酶抑制劑。一項關于凡德尼布治療MTC的國際多中心、隨機、安慰劑對照、雙盲Ⅲ期試驗（ZETA）[22]共納入了331例晚期MTC患者，結果顯示：試驗組的中位PFS比對照組延長了約11個月（30.5個月比 19.3個月）；疾病控制率亦比對照組提高了16%（87% 比 71%）；降鈣素及CEA的PR（較基線水平下降超過50%）率在試驗組中要明顯高于對照組（69%比3%，52%比2%）；且試驗組發生腫瘤疼痛惡化的時間亦明顯延后。凡德尼布的不良反應與其他TKI大致相同，最常見的為腹瀉（57%），手足綜合征（53%）。3級和4級不良反應發生率共為57%，其中常見的有腹瀉（11%）、高血壓（9%）、QT間期延長（8%）等。凡德尼布相關的嚴重不良反應包括QT間期延長、高血壓、間質性肺病、缺血性心腦血管事件、可逆性白質腦病綜合征和出血傾向。如果患者出現上述癥狀或體征需停止治療。
3.1.3 樂伐替尼（Lenvatinib）
樂伐替尼是口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑,主要治療靶點包括VEGFR、FGFR、PDGFR、RET和KIT信號通路。一項關于樂伐替尼治療分化型甲狀腺癌的隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心Ⅲ期臨床研究（SELECT）[23]從21個國家共納入了392例患者，入組條件可接受曾行其他酪氨酸激酶抑制劑治療史。該研究中試驗組的疾病控制率約為65%，其中CR率約為1%，PR率約為42%,而對照組的疾病控制率只有約2%。數據顯示與安慰劑對照組相比，樂伐替尼試驗組的中位PFS顯著延長14.7個月，是目前在TKI治療甲狀腺癌的對照臨床試驗中觀察到最好的結果[22-26]。對比之下，索拉非尼在DECISION研究中只能延長試驗組的PFS約5個月[18]。樂伐替尼可延長PFS的療效在所有接受治療的患者中均可觀察到，包括曾接受過TKI治療的患者、BRAF或RAS野生型或產生突變的患者。試驗組的患者與對照組出現病情進展（progressive disease，PD）后交叉入組接受樂伐替尼治療的患者之間的中位PFS存在8.2個月的差距，這可能與后者需再次出現PD時才能接受樂伐替尼治療有關。在試驗組中骨轉移患者出現PD的比例要遠低于對照組，這說明樂伐替尼對難治的骨轉移灶亦有療效。該試驗的不足之處與索拉非尼的DECISION研究一樣，因為接受安慰劑治療的大部分患者都交叉入組接受了樂伐替尼的治療，可能導致樂伐替尼是否延長OS的數據未能獲得。另外患者的生活質量信息亦未行評估。
正因ZETA研究令人鼓舞的試驗結果及數據，樂伐替尼于2015年2月被FDA批準用于治療晚期放射性碘難治性甲狀腺癌，成為最新的治療DTC的分子靶向藥物。樂伐替尼較其他靶向藥物有更突出的療效可能與其能特異性地抑制FGFR有關[27]，其療效優于其他TKI的機理尚需進一步研究。
樂伐替尼相關的不良反應發生率為97.3%，其中75.9%被評價為3級及以上的不良反應，常見的有高血壓、尿蛋白等，與其他TKI的不良反應亦大致相似。大部分不良反應均可通過標準干預或調整試驗藥物劑量來控制。試驗組中約41.8%的患者出現治療相關的3級及以上的高血壓，其中約有19.9%患者通過減少試驗藥物劑量或正確干預可繼續治療，而最終因高血壓導致停止治療的僅有1.1%。由于樂伐替尼不良反應而停藥的比例共有14.2%的患者，中位治療持續時間為 13.8個月。試驗組中致死性不良反應多于安慰劑組，但特異性的致死性副反應未觀察到。
3.1.4 卡博替尼（Cabozantinib）
卡博替尼是口服的多激酶的小分子抑制劑，于2012年11月被FDA批準用于治療晚期甲狀腺髓樣癌。它可抑制RET、MET、VEGFR和KIT，這些靶點的激活都被證實參與了MTC的發生和發展。卡博替尼的半衰期較長〔(91.3±33.3) h〕，故每日只需服藥1次。對于其他方法（包括其他靶向藥物如凡德尼布）治療失效的患者仍能起效[28-29]。部分患者常因有RET特殊位點的突變導致某種靶向藥物治療失效，如RET的V804突變會產生對凡德尼布的抗藥性[30]，但卡博替尼目前尚未發現有此類情況出現。
關于卡博替尼最大的一個Ⅲ期隨機、安慰劑對照、多中心研究（EXAM）[31]共納入了330例晚期MTC患者，入組條件可接受曾行其他酪氨酸激酶抑制劑治療史。結果顯示：與安慰劑相比，卡博替尼將患者的PFS從4.0個月提高到11.2個月（HR=0.28），1年疾病無進展率亦從7.2%上升到47.3%；試驗組的總控制率達28%，而對照組為0；試驗中因為卡博替尼的不良反應使79%的患者需要藥物減量，并且有16%的患者終止治療退出試驗； 3級和4級不良反應的發生率分別為69%和33%，其中最常見的為腹瀉（15.9%）和手足綜合征（12.6%）。除TKI常見的不良反應外，卡博替尼還可能導致出血傾向及胃腸道瘺管或穿孔。上述兩者的發生率都在3%左右，因此需要對服用卡博替尼的患者進行定期體檢、監測，以排除或及早發現出血癥狀。若患者需要手術治療，建議術前需至少停服卡博替尼28 d以避免術后出血等并發癥的發生。但與凡德尼布相比，卡博替尼的不良反應不包括QT間期延長。
3.2 尚未完成Ⅲ期臨床試驗的TKI藥物
目前共有10余種TKI藥物治療正在進行或已完成Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，有部分藥物表現出了治療晚期甲狀腺癌的潛力，可能為將來晚期甲狀腺癌的靶向治療提供新的選擇。
3.2.1 舒尼替尼（Sunitinib）
舒尼替尼的主要治療靶點包括PDGFR、EGFR、FLT-3、CSF-1R、kit和RET。2010年發表了一項Ⅱ期臨床試驗[24]，納入了28例DTC患者和7例MTC患者，結果顯示：有1例CR（3%），10例PR(28%)和16例SD(46%)，患者的中位PFS為12.8個月。舒尼替尼最常見的不良反應包括中性粒細胞減少（34%）、手足綜合征（17%）和腹瀉（17%）。
3.2.2 阿西替尼（Axitinib）
阿西替尼的主要治療靶點包括VEGFR、PDGFR和c-Kit，且尤其對VEGER-2有較強的抑制作用[32]。一項Ⅱ期試驗結果[26]在2014年發表，該試驗納入了52例晚期DTC或MTC患者，其中有18例達到PR（35%），有18例達到SD并持續16周以上；數據顯示中位PFS為16.1個月，OS為27.2個月，受試者的生活質量在阿西替尼治療過程中并無明顯下降。該研究結果顯示了阿西替尼有潛力成為晚期甲狀腺癌治療的一個選擇。
3.2.3 司美替尼（Selumetinib）
司美替尼為口服的小分子分裂原活化抑制劑。一項關于司美替尼治療晚期碘難治性甲狀腺乳頭狀癌的多中心的Ⅱ期臨床試驗納入了39例患者，其中有1例PR（3%），21例SD（54%）和11例PD（28%），總中位PFS為32周；其中有BRAFV600E突變的患者的中位PFS比野生型的患者更長（33周比11周）[33]。雖然上述研究結果不夠理想，但有學者發現司美替尼在甲狀腺癌的小鼠模型中可以增加放射性碘的攝入，Ho等[34]發表了文章闡述了他們的研究結果，研究里的20例晚期碘難治性甲狀腺癌患者在給予司美替尼治療后，有12例甲狀腺癌可重新吸收放射性碘，其中4例有BRAF突變，5例有NRAS突變，該結果提示，司美替尼對于有BRAF突變的患者具有較好的療效，同時也可增加其放射性碘的吸收性。
3.2.4 其他
除了上述藥物外，還有安羅替尼、帕唑帕尼（Pazopanib）、莫替沙尼（Motesanib）、吉非替尼（Gefitinib）、伊馬替尼（Imatinib）等藥物在Ⅱ期藥物試驗中也表現出對甲狀腺癌有一定的治療作用。其中，筆者所在醫院科室參加了安羅替尼治療晚期甲狀腺髓樣癌國內多中心Ⅱ期藥物試驗，并獲得較好的治療效果。
4 藥物的選擇及給藥時間
對于晚期甲狀腺癌，靶向藥物治療是長期性的治療，且藥物價格昂貴，不良反應較多，容易影響患者的生活質量。上述的Ⅲ期試驗數據均顯示試驗組和安慰劑對照組的中位OS無明顯區別，一定程度上說明了治療開始時間的遲早并不影響最終療效，但過早治療卻會降低患者的生活質量，增加其經濟負擔。因此，在臨床工作中需要權衡各方面因素，在合適的時間給予干預及治療，盡可能給患者帶來最大的獲益。
另外，由于上述介紹的TKI都是多激酶抑制劑，常見的治療靶點包括VEGF、FGFR、PDGFR、B-RAF、RET、c-Kit等多個位點。各種靶向藥物之間既有部分重疊相同的靶點，同時亦各有特異的靶點，因此每種靶向藥物會有不同的適應證、禁忌證、療效及不良反應。我們可以根據患者的基本情況及腫瘤特征綜合考慮來選擇最適合的藥物。
對于治療晚期碘難治性DTC的TKI，建議選擇索拉菲尼或樂伐替尼治療。根據Ⅲ期臨床試驗結果，樂伐替尼試驗組的中位PFS顯著延長14.7個月，是目前在TKI治療DTC的對照臨床試驗中觀察到最好的結果。
對于治療晚期MTC的TKI，目前經FDA批準的有凡德尼布和卡博替尼，根據上述兩藥的Ⅲ期臨床試驗結果[22, 31]，凡德尼布治療較安慰劑延長的中位PFS（30.5個月，比對照組延長了11.2個月）要長于卡博替尼治療組（11.2個月，比對照組延長了7.2個月），但由于兩個實驗設計對照組的標準不同，所以并不能簡單對比PFS來評估兩藥的療效。有文獻[35]通過試驗組的中位PFS與對照組的中位PFS的比率來評估兩藥的療效，結果顯示卡博替尼（2.80倍）的療效要優于凡他尼布（1.58倍）。另外，卡博替尼因為沒有凡德尼布可延長QT間隔的不良反應，故更適用于有心血管疾病、心律不齊病史的患者。
一項體外試驗[36]比較了4種TKI（阿西替尼、舒尼替尼、卡博替尼和凡德尼布）治療MTC的療效，發現卡博替尼更適用于MEN2A型的MTC，而凡德尼布則適用于MEN2B型的MTC。具體機理尚不清楚，可能與卡博替尼和凡德尼布在抑制VEGFR和RET通路時作用不盡相同，且卡博替尼不能抑制EGFR有關。
曾接受過TKI治療后再次PD的患者仍然推薦使用二線TKI治療。甲狀腺癌的生成及發展涉及到多條細胞通路及多個靶點，因各種靶向藥物的靶點不盡相同，TKI只能通過其靶點抑制所在的通路，讓腫瘤細胞停止增長，隨著治療時間的延長，其他細胞通路可被激活促使腫瘤發展，使腫瘤細胞出現耐藥性。在SELECT研究中發現，對于初次接受TKI治療和曾接受TKI治療的患者,樂伐替尼都能明顯延長中位PFS（18.7個月比 15.1個月）[23]，卡博替尼亦被證實了對曾接受過TKI治療的患者同樣有效[28-29]。這些數據說明了由于各種TKI之間靶點的差異避免了交叉耐藥性的產生。于是有學者開始研究一線TKI治療后PD的患者予以二線靶向藥物治療，患者是否可繼續獲益。Dadu等[37]回顧性分析了經索拉非尼治療后PD的60例患者，研究有無使用二線TKI治療對患者生存情況的影響。其數據顯示：使用二線TKI治療可明顯延長患者的OS（63個月比24個月），但二線治療中使用不同TKI的患者之間的OS并沒有明顯差異，說明了挽救性的二線TKI治療仍然可讓患者獲益。
TKI除了自身有抗腫瘤作用外，還可與其他治療方法起到協同作用治療腫瘤。如司美替尼可使甲狀腺癌細胞重新獲得碘吸收性，可聯合放射性碘治療治療晚期碘難治性DTC患者；如帕唑帕尼聯合紫杉醇后用于治療甲狀腺未分化癌時，可互相提高抗腫瘤效應。
對于有肝臟基礎疾病的患者慎用舒尼替尼和帕唑帕尼，有出血或胃腸道穿孔風險的患者慎用卡博替尼和凡德尼布。
有關治療晚期甲狀腺時TKI的選擇標準，還需進一步研究甲狀腺癌發生及發展的機理，探討可否通過對甲狀腺癌組織進行基因水平的檢測，篩查出基因突變位點，從而指導臨床對靶向藥物的選擇。
5 結語
對于晚期甲狀腺髓樣癌、碘難治性分化型甲狀腺癌和未分化癌，其有效治療手段少，腫瘤發展迅速，預后較差。近年來，隨著靶向藥物的不斷研發，使晚期甲狀腺癌的治療充滿了光明前景。目前經FDA批準用于治療晚期甲狀腺癌的有4種靶向藥物（索拉非尼、樂伐替尼、凡德尼布和卡博替尼），療效均得到肯定，尤其能明顯延長中位PFS。但因在Ⅲ期試驗中存在安慰劑組患者出現PD后可交叉入組服用試驗藥物，導致未能有效比較試驗組和對照組的總體OS。對于晚期碘難治性DTC推薦選擇索拉菲尼或樂伐替尼，晚期MTC可選凡德尼布和卡博替尼，治療ATC的靶向藥物目前尚無明顯的進展，其治療靶點亦需進一步研究。若行一線TKI治療后出現PD的患者建議更改為二線的靶向藥物繼續治療，可明顯延長OS，且目前數據提示二線藥物的選擇與療效無關。另外，目前的靶向藥物試驗中普遍部分緩解率仍然較低，完全緩解幾乎沒有。上述結果要求我們需研發更多有效的新藥，或探索各種靶向藥物間有效的協同應用，以及靶向藥物與其他治療手段的聯合應用。
1 背景
甲狀腺癌為最常見的內分泌系統腫瘤，近30年在全世界范圍內其發病率快速上升，是發病率上升最快的實體腫瘤之一。美國統計2014年甲狀腺癌預計新發病例63 000例，約為2009年（37 200例）的1.7倍,同時亦預計在2019年美國惡性腫瘤發病率中甲狀腺癌將上升到第3位[1]。在國內，甲狀腺癌的發生率同樣逐年上升。2012年中國腫瘤登記年報示全國腫瘤登記地區的甲狀腺癌發病率為6.6/10萬，世界人口調整發病率為4.8/10萬，稍高于全球平均水平（4.0/10萬）[2]。北京市的甲狀腺癌發病率從2003年的3.19/10萬人上升到2013年15.74/10萬，增加了393.42%，已成為北京市增長最快的惡性腫瘤[3]。2011年的廣州市城區甲狀腺癌發病率為9.13/10萬，比2000年的2.99/10萬上升了204.73% [4]。
甲狀腺癌主要分為分化型甲狀腺癌（differentiated thyroid carcinoma，DTC）、髓樣癌（medulla thyroid carcinoma，MTC）和未分化癌（anaplastic thyroid carcinoma，ATC）。分化型甲狀腺癌的傳統治療方法包括根治性手術、內分泌治療及放射性碘治療（主要針對侵襲性、轉移性DTC患者），大部分患者通過上述的治療都能獲得良好的療效，因此DTC的十年疾病相關生存率達到了約85% [5]。但仍有約5%的DTC患者出現遠處轉移并對放射性碘不吸收，這部分患者因為缺少有效的治療方法，其10年生存率只有10% [6]。髓樣癌約占甲狀腺癌的5%，手術切除是唯一有可能達到根治的治療方案，放射性碘治療和內分泌治療均對MTC無效，化療亦不敏感。在診斷MTC時有60%～80%的患者已有頸部或遠處轉移，其中只有約一半的患者在手術后能達到根治腫瘤的效果[7]，故MTC的5年生存率低于50% [8]。甲狀腺未分化癌是甲狀腺癌中惡性程度最高的亞型，目前對于ATC的治療并沒有標準的方案，臨床上常予以手術、放療和化療結合的綜合治療。盡管如此，ATC的中位生存期仍然少于6個月[9]。
雖然大部分甲狀腺癌患者通過傳統的規范化治療方案處理后獲得了良好的效果，但對于侵襲性強及晚期甲狀腺癌仍缺少有效的治療手段。近年來，隨著對甲狀腺癌分子生物學機理研究的發展，分子靶點治療有望成為晚期甲狀腺癌治療的發展方向之一。多項分子靶向藥物治療晚期甲狀腺癌的藥物臨床試驗觀察獲得令人鼓舞的結果，到目前為止已經有4種小分子酪氨酸激酶抑制劑正式進入臨床使用，使許多晚期甲狀腺癌患者獲益。
2 甲狀腺癌相關的分子機理及通路
2.1 酪氨酸激酶受體（receptor tyrosine kinase，RTK）
RTK能影響一些重要基因（如BRAF、RAS和RET）的突變，還可作用于血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）等，通過刺激生長因子過表達或激活細胞內信號途徑，使細胞轉化增殖，促進腫瘤發生和發展。這些受體主要分成以下若干家族：①表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR），包括EGFR、HER2、HER3、HER4等，此類受體的高表達常見于上皮細胞腫瘤。②血小板衍生的生長因子受體（PDGFR），包括PDGFRa、PDGFR3、克隆刺激因子（CSF-1a）、c-Kit等，在血液系統和神經系統腫瘤中常見高表達。③血管內皮細胞生長因子受體（VEGFR），是血管生成的重要正性調節因子。④纖維細胞生長因子受體（FGFR），包括FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4，在血管生成方面起重要作用。⑤胰島素樣生長因子受體（IGF-R），在血液腫瘤中常見高表達。
2.2 酪氨酸激酶受體信號轉導途徑
約70%的甲狀腺癌通過RET/PTC-RAS-RAF-MEK/ERK-MAPK信號傳導通路的激活導致甲狀腺癌的發生和發展。上述路徑的重要功能為向細胞核傳遞有絲分裂的信號,調節細胞增殖與分化。
2.2.1 VEGF靶向途徑
腫瘤的生長及轉移都依賴于腫瘤新生血管的形成，其在腫瘤的演化過程中發揮著重要作用。在眾多的血管生長因子中，VEGF是內皮細胞特異的有絲分裂原，它可與RTK特異性結合，通過受體磷酸化，引起一系列的信號傳導，釋放多種細胞因子與生長因子，促進內皮細胞增殖，增強其遷移與侵襲性，同時亦增加血管通透性，促進骨髓源血管祖細胞（包括內皮細胞和外周細胞）的趨化與歸巢[10]，最終導致腫瘤血管生成與血流量增加。甲狀腺惡性腫瘤中常見高水平的VEGF表達。VEGF的靶向藥物治療主要是通過競爭性抑制血管內皮生長因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），阻斷VEGF與受體結合，從而阻斷下游的一系列生物效應如細胞增殖、遷移，血管生成，從而抑制腫瘤細胞的增殖和侵襲。
2.2.2 原癌基因（rearranged during transfection，RET）靶向途徑
原癌基因RET定位于10號染色體10q11.2，全長約60 kb，含21個外顯子，編碼一種跨膜的酪氨酸蛋白激酶受體，對多種細胞增殖分化均有重大的意義。在甲狀腺乳頭狀癌中RET原癌基因主要依靠基因重排而激活。現已發現十余種RET/PTC基因重排形式[11-13]，其中在甲狀腺乳頭狀癌中主要有3種方式，分別為RET/PTC1、RET/PTC2和RET/PTC3，RET/PTC1及RET/PTC3重排基因約占所有重組基因的90%，且RET/PTC1更為多見。RET原癌基因發生重排后其編碼的酪氨酸蛋白激酶功能區發生持續性激活，并通過下游信號傳導，使正常細胞發生惡變。此外，RET基因特異位點的點突變可以增強RET蛋白的轉化能力，激發酪氨酸激酶自主磷酸化，導致甲狀腺濾泡旁細胞增生過度，從而形成髓樣癌。RET靶向藥物治療機理，主要在RET/PTC-RAS-RAF-MEK/ERK-絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號轉導通路中，阻斷了RET基因的錯誤修復融合，阻止重排基因在甲狀腺濾泡細胞中激活，使細胞不能過度增殖；或者通過阻止RET基因本身特異位點突變，抑制RET蛋白的轉化，從而抑制酪氨酸激酶自動磷酸化，抑制甲狀腺濾泡旁細胞形成甲狀腺髓樣癌。
2.2.3 B-RAF基因靶向途徑
B-RAF基因是MAPK信號轉導通路中的重要一員，腫瘤細胞的增殖、分化和凋亡都受其調控。B-RAF蛋白的功能是傳遞來自細胞膜的信號，正常情況下只在傳遞信號時才保持活性狀態。但是，突變后的B-RAF卻一直保持著活性狀態，而引起細胞異常。在甲狀腺癌中，B-RAF基因突變是最常見也是最具特異性的變異（占乳頭狀癌的44%，未分化癌的24%），主要是在第15外顯子1799 位點上T→A轉換（T1799A），即密碼子600位的纈氨酸變為谷氨酸（V600E）[11, 14]。B-RAF基因的靶向藥物治療機理，主要是作用于B-RAF基因后抑制RAF/MEK/ERK通路，從而抑制細胞增殖及腫瘤生長。
2.2.4 EGFR靶向途徑
表皮生長因子受體是位于人類7號染色體短臂上的原癌基因C-erbB-1（HER-1）的表達產物，定位于細胞膜上。表皮生長因子（epid-ermal growth factor，EGF）與EGFR結合后，主要通過RAS-RAF-MEK/ERK和PI3K/AKt這兩條途徑將信號傳遞至細胞核，然后引起核內基因轉錄水平的增加，從而使細胞增殖。EGFR信號傳導的異常可以導致多種腫瘤的發生。EGFR靶向藥物如吉非替尼的治療機理，主要通過阻止EGF刺激EGFR的自動磷酸化，或者通過阻止EGFR介導的下游信號轉導，最終達到抑制腫瘤生長、轉移和血管生成的效果。
2.2.5 RAS基因靶向途徑
RAS基因是在1964年從大鼠肉瘤急性反轉錄病毒中分離出來的，該基因在真核細胞的生長過程中起著重要的作用。RAS基因家族由K-RAS、H-RAS和N-RAS組成，基因家族成員同源性達85%。其中K-RAS基因在細胞信號傳導通路中處于中樞地位，與細胞的增殖和凋亡都有著密切的關系。RAS基因轉變為致癌基因主要是因密碼子的點突變造成的，特別是以N-RAS和H-RAS在第61個密碼子的突變和K-RAS在第12/13個密碼子的突變最為常見。突變的RAS蛋白激活PI3K/AKT或MAPK通路，使細胞增生信號的調控發生改變。RAS突變存在于10.0%～15.0%的甲狀腺乳頭狀癌中，40.0%～50.0%的甲狀腺濾泡癌中，35.0%的低分化癌中和50.0%的未分化癌中。此外，在20.0%～40.0%的甲狀腺濾泡狀腺瘤中也存在RAS突變，但尚不清楚這是否為甲狀腺濾泡癌侵襲前期的表現。
2.3 配對盒基因8（paired box gene 8，PAX8）/過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferator activated receptor，PPAR）γ基因靶向途徑
Kroll等[15]首次報道了5例人類甲狀腺濾泡癌細胞染色體易位畸變t (2；3) (q13；p25)，導致甲狀腺特異性轉錄因子(PAX8)基因的DNA結合區域與配體應答性核內受體型轉錄因子(PPARγ)基因的A到F區域的融合，表達為一種包括PAX8的前8個外顯子及全長PPARγ在內的融合蛋白。PAX8/PPARγ的重排見于30.0%～40.0%的甲狀腺濾泡癌中及5.0%的嗜酸性細胞癌中[16]。
3 藥物介紹
近10余年來，多種分子靶向藥物被開發，并進行一系列針對治療晚期甲狀腺癌的臨床研究，其中小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）顯示了較大的潛力，并已經有4種TKI被美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準用于治療晚期甲狀腺癌。除此以外，還有一批TKI新藥在進行Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期的藥物臨床試驗（表 1）。
表1
甲狀腺癌相關的分子靶向藥物匯總
3.1 已被FDA批準應用于甲狀腺癌治療的靶向藥物
3.1.1 索拉非尼（Sorafenib）
索拉非尼是首個口服的多靶點多激酶抑制劑，能同時抑制包括B-RAF、VEGFR、RET及c-Kit多個靶點。一方面通過抑制RAF信號傳導通路，直接抑制腫瘤生長；另一方面抑制VEGFR，阻斷腫瘤新生血管生成，間接抑制腫瘤生長。其首要開發目標為轉移性腎細胞癌和對標準療法沒有響應或不能耐受的胃腸道基質腫瘤和肝癌。鑒于甲狀腺癌發生發展過程中B-RAF、VEGFR和RET均起到重要的調節作用，一系列關于索拉非尼治療甲狀腺癌的臨床試驗也逐漸開展并取得令人振奮的成果。在多個研究治療晚期DTC的Ⅱ期臨床試驗結果均發現索拉非尼可顯著延長中位無進展生存期（progression free survival，PFS），部分緩解率（partial response，PR）在14.3%～27.5%之間[17]。在此基礎上，一項國際多中心研究“索拉非尼與安慰劑比較在治療局部進展/轉移性放射性碘難治性分化型甲狀腺癌治療中的有效性和安全性的Ⅲ期隨機、雙盲臨床研究”（DECISION）[18]在2009年開展，其中包括筆者所在單位在內的8個國內研究中心亦參與其中。研究共納入了416例患者，207例進入試驗組服用索拉非尼，209例進入對照組服用安慰劑。結果顯示，與安慰劑對比，索拉非尼將中位PFS提高了5個月：10.8個月比5.8 個月（HR=0.587，95%CI為0.454～0.758，P<0.000 1）；試驗組的PR率亦高于對照組（12.2%比0.5%），其中位部分緩解時間達10.2個月（95%CI為7.4～16.6）；試驗數據最終顯示2組的總生存率（overall survival，OS）并沒有明顯差異，可能與對照組大部分患者出現疾病進展后服用開放標簽的索拉非尼有關。DECISION還分析了甲狀腺癌標本中BRAF和RAS基因突變的情況,發現試驗組中野生型BRAF和RAS的患者與對照組相比均有明顯的療效，證明是否突變并不能預測索拉非尼的療效。
2013年11月FDA正式批準索拉非尼用于治療晚期碘難治性分化型甲狀腺癌，是第一個用于治療此類疾病的靶向藥物。索拉非尼還可應用于腎細胞癌和肝細胞癌的靶向治療，但在治療分化型甲狀腺癌時不良反應要比治療前兩者時嚴重，并常常因此限制了藥物用量。索拉非尼的常見不良反應包括手足綜合征（hand foot syndrome，HFS）、皮疹、腹瀉、乏力、厭食、體質量下降、高血壓、關節痛等。在DECISION研究[18]中服用索拉非尼后最常見的不良反應為手足綜合征（76%），其中20.3%評為3級，但并未出現4級不良反應。HFS常出現在治療開始后的6周內[19]，總發生率與累計暴露劑量呈正相關關系[20]，但隨治療時間延長而下降[21]。腹瀉（69%）是第二常見的不良反應，且在年輕和治療時間長的患者中更多見，其中只有5.3%評為3級，0.5%為4級。其他常見的不良作用包括脫發（67%）、皮疹（50%）、乏力（50%）、厭食、體質量下降（47%）、高血壓（41%）、厭食（32%）、黏膜炎（23%）、低鈣血癥（19%）、關節痛（14%）等。
在DECISION研究[18]中還發現了服用索拉非尼可引起部分實驗室檢查結果的變化，有19%的患者出現低鈣血癥，其中有5.8%為3級和3.4%為4級不良反應。另外，索拉非尼還可導致肝臟轉氨酶和血清促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）的升高[18]，其中有41%患者出現TSH不同程度的升高。所以在服用索拉非尼過程中建議每月均監測一次TSH以保證達到內分泌治療的目標。雖然大多數不良反應均為1級或2級，但卻有64.3%的患者需要減少索拉非尼劑量，并最終有18.8%患者因為不良反應而退出試驗，上述兩者與之前的Ⅱ期試驗結果均相似[17]。DECISION研究[18]中還應用了EQ-5D問卷和FACT-G兩個量表評估及比較受試者的生活質量。結果顯示,雖然試驗組內不同治療劑量下患者生活質量下降的差別很小，但是試驗組的平均生活質量較對照組有明顯下降。兩組之間生活質量的區別最早可在接受治療的第2周期開始出現。
3.1.2 凡德尼布（Vandetanib）
凡德尼布的治療靶點主要包括RET、VEGFR和EGFR，其在2011年4月被FDA批準為首個用于治療不能手術的晚期甲狀腺髓樣癌的口服多靶點多激酶抑制劑。一項關于凡德尼布治療MTC的國際多中心、隨機、安慰劑對照、雙盲Ⅲ期試驗（ZETA）[22]共納入了331例晚期MTC患者，結果顯示：試驗組的中位PFS比對照組延長了約11個月（30.5個月比 19.3個月）；疾病控制率亦比對照組提高了16%（87% 比 71%）；降鈣素及CEA的PR（較基線水平下降超過50%）率在試驗組中要明顯高于對照組（69%比3%，52%比2%）；且試驗組發生腫瘤疼痛惡化的時間亦明顯延后。凡德尼布的不良反應與其他TKI大致相同，最常見的為腹瀉（57%），手足綜合征（53%）。3級和4級不良反應發生率共為57%，其中常見的有腹瀉（11%）、高血壓（9%）、QT間期延長（8%）等。凡德尼布相關的嚴重不良反應包括QT間期延長、高血壓、間質性肺病、缺血性心腦血管事件、可逆性白質腦病綜合征和出血傾向。如果患者出現上述癥狀或體征需停止治療。
3.1.3 樂伐替尼（Lenvatinib）
樂伐替尼是口服的多靶點酪氨酸激酶抑制劑,主要治療靶點包括VEGFR、FGFR、PDGFR、RET和KIT信號通路。一項關于樂伐替尼治療分化型甲狀腺癌的隨機、雙盲、安慰劑對照的國際多中心Ⅲ期臨床研究（SELECT）[23]從21個國家共納入了392例患者，入組條件可接受曾行其他酪氨酸激酶抑制劑治療史。該研究中試驗組的疾病控制率約為65%，其中CR率約為1%，PR率約為42%,而對照組的疾病控制率只有約2%。數據顯示與安慰劑對照組相比，樂伐替尼試驗組的中位PFS顯著延長14.7個月，是目前在TKI治療甲狀腺癌的對照臨床試驗中觀察到最好的結果[22-26]。對比之下，索拉非尼在DECISION研究中只能延長試驗組的PFS約5個月[18]。樂伐替尼可延長PFS的療效在所有接受治療的患者中均可觀察到，包括曾接受過TKI治療的患者、BRAF或RAS野生型或產生突變的患者。試驗組的患者與對照組出現病情進展（progressive disease，PD）后交叉入組接受樂伐替尼治療的患者之間的中位PFS存在8.2個月的差距，這可能與后者需再次出現PD時才能接受樂伐替尼治療有關。在試驗組中骨轉移患者出現PD的比例要遠低于對照組，這說明樂伐替尼對難治的骨轉移灶亦有療效。該試驗的不足之處與索拉非尼的DECISION研究一樣，因為接受安慰劑治療的大部分患者都交叉入組接受了樂伐替尼的治療，可能導致樂伐替尼是否延長OS的數據未能獲得。另外患者的生活質量信息亦未行評估。
正因ZETA研究令人鼓舞的試驗結果及數據，樂伐替尼于2015年2月被FDA批準用于治療晚期放射性碘難治性甲狀腺癌，成為最新的治療DTC的分子靶向藥物。樂伐替尼較其他靶向藥物有更突出的療效可能與其能特異性地抑制FGFR有關[27]，其療效優于其他TKI的機理尚需進一步研究。
樂伐替尼相關的不良反應發生率為97.3%，其中75.9%被評價為3級及以上的不良反應，常見的有高血壓、尿蛋白等，與其他TKI的不良反應亦大致相似。大部分不良反應均可通過標準干預或調整試驗藥物劑量來控制。試驗組中約41.8%的患者出現治療相關的3級及以上的高血壓，其中約有19.9%患者通過減少試驗藥物劑量或正確干預可繼續治療，而最終因高血壓導致停止治療的僅有1.1%。由于樂伐替尼不良反應而停藥的比例共有14.2%的患者，中位治療持續時間為 13.8個月。試驗組中致死性不良反應多于安慰劑組，但特異性的致死性副反應未觀察到。
3.1.4 卡博替尼（Cabozantinib）
卡博替尼是口服的多激酶的小分子抑制劑，于2012年11月被FDA批準用于治療晚期甲狀腺髓樣癌。它可抑制RET、MET、VEGFR和KIT，這些靶點的激活都被證實參與了MTC的發生和發展。卡博替尼的半衰期較長〔(91.3±33.3) h〕，故每日只需服藥1次。對于其他方法（包括其他靶向藥物如凡德尼布）治療失效的患者仍能起效[28-29]。部分患者常因有RET特殊位點的突變導致某種靶向藥物治療失效，如RET的V804突變會產生對凡德尼布的抗藥性[30]，但卡博替尼目前尚未發現有此類情況出現。
關于卡博替尼最大的一個Ⅲ期隨機、安慰劑對照、多中心研究（EXAM）[31]共納入了330例晚期MTC患者，入組條件可接受曾行其他酪氨酸激酶抑制劑治療史。結果顯示：與安慰劑相比，卡博替尼將患者的PFS從4.0個月提高到11.2個月（HR=0.28），1年疾病無進展率亦從7.2%上升到47.3%；試驗組的總控制率達28%，而對照組為0；試驗中因為卡博替尼的不良反應使79%的患者需要藥物減量，并且有16%的患者終止治療退出試驗； 3級和4級不良反應的發生率分別為69%和33%，其中最常見的為腹瀉（15.9%）和手足綜合征（12.6%）。除TKI常見的不良反應外，卡博替尼還可能導致出血傾向及胃腸道瘺管或穿孔。上述兩者的發生率都在3%左右，因此需要對服用卡博替尼的患者進行定期體檢、監測，以排除或及早發現出血癥狀。若患者需要手術治療，建議術前需至少停服卡博替尼28 d以避免術后出血等并發癥的發生。但與凡德尼布相比，卡博替尼的不良反應不包括QT間期延長。
3.2 尚未完成Ⅲ期臨床試驗的TKI藥物
目前共有10余種TKI藥物治療正在進行或已完成Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗，有部分藥物表現出了治療晚期甲狀腺癌的潛力，可能為將來晚期甲狀腺癌的靶向治療提供新的選擇。
3.2.1 舒尼替尼（Sunitinib）
舒尼替尼的主要治療靶點包括PDGFR、EGFR、FLT-3、CSF-1R、kit和RET。2010年發表了一項Ⅱ期臨床試驗[24]，納入了28例DTC患者和7例MTC患者，結果顯示：有1例CR（3%），10例PR(28%)和16例SD(46%)，患者的中位PFS為12.8個月。舒尼替尼最常見的不良反應包括中性粒細胞減少（34%）、手足綜合征（17%）和腹瀉（17%）。
3.2.2 阿西替尼（Axitinib）
阿西替尼的主要治療靶點包括VEGFR、PDGFR和c-Kit，且尤其對VEGER-2有較強的抑制作用[32]。一項Ⅱ期試驗結果[26]在2014年發表，該試驗納入了52例晚期DTC或MTC患者，其中有18例達到PR（35%），有18例達到SD并持續16周以上；數據顯示中位PFS為16.1個月，OS為27.2個月，受試者的生活質量在阿西替尼治療過程中并無明顯下降。該研究結果顯示了阿西替尼有潛力成為晚期甲狀腺癌治療的一個選擇。
3.2.3 司美替尼（Selumetinib）
司美替尼為口服的小分子分裂原活化抑制劑。一項關于司美替尼治療晚期碘難治性甲狀腺乳頭狀癌的多中心的Ⅱ期臨床試驗納入了39例患者，其中有1例PR（3%），21例SD（54%）和11例PD（28%），總中位PFS為32周；其中有BRAFV600E突變的患者的中位PFS比野生型的患者更長（33周比11周）[33]。雖然上述研究結果不夠理想，但有學者發現司美替尼在甲狀腺癌的小鼠模型中可以增加放射性碘的攝入，Ho等[34]發表了文章闡述了他們的研究結果，研究里的20例晚期碘難治性甲狀腺癌患者在給予司美替尼治療后，有12例甲狀腺癌可重新吸收放射性碘，其中4例有BRAF突變，5例有NRAS突變，該結果提示，司美替尼對于有BRAF突變的患者具有較好的療效，同時也可增加其放射性碘的吸收性。
3.2.4 其他
除了上述藥物外，還有安羅替尼、帕唑帕尼（Pazopanib）、莫替沙尼（Motesanib）、吉非替尼（Gefitinib）、伊馬替尼（Imatinib）等藥物在Ⅱ期藥物試驗中也表現出對甲狀腺癌有一定的治療作用。其中，筆者所在醫院科室參加了安羅替尼治療晚期甲狀腺髓樣癌國內多中心Ⅱ期藥物試驗，并獲得較好的治療效果。
4 藥物的選擇及給藥時間
對于晚期甲狀腺癌，靶向藥物治療是長期性的治療，且藥物價格昂貴，不良反應較多，容易影響患者的生活質量。上述的Ⅲ期試驗數據均顯示試驗組和安慰劑對照組的中位OS無明顯區別，一定程度上說明了治療開始時間的遲早并不影響最終療效，但過早治療卻會降低患者的生活質量，增加其經濟負擔。因此，在臨床工作中需要權衡各方面因素，在合適的時間給予干預及治療，盡可能給患者帶來最大的獲益。
另外，由于上述介紹的TKI都是多激酶抑制劑，常見的治療靶點包括VEGF、FGFR、PDGFR、B-RAF、RET、c-Kit等多個位點。各種靶向藥物之間既有部分重疊相同的靶點，同時亦各有特異的靶點，因此每種靶向藥物會有不同的適應證、禁忌證、療效及不良反應。我們可以根據患者的基本情況及腫瘤特征綜合考慮來選擇最適合的藥物。
對于治療晚期碘難治性DTC的TKI，建議選擇索拉菲尼或樂伐替尼治療。根據Ⅲ期臨床試驗結果，樂伐替尼試驗組的中位PFS顯著延長14.7個月，是目前在TKI治療DTC的對照臨床試驗中觀察到最好的結果。
對于治療晚期MTC的TKI，目前經FDA批準的有凡德尼布和卡博替尼，根據上述兩藥的Ⅲ期臨床試驗結果[22, 31]，凡德尼布治療較安慰劑延長的中位PFS（30.5個月，比對照組延長了11.2個月）要長于卡博替尼治療組（11.2個月，比對照組延長了7.2個月），但由于兩個實驗設計對照組的標準不同，所以并不能簡單對比PFS來評估兩藥的療效。有文獻[35]通過試驗組的中位PFS與對照組的中位PFS的比率來評估兩藥的療效，結果顯示卡博替尼（2.80倍）的療效要優于凡他尼布（1.58倍）。另外，卡博替尼因為沒有凡德尼布可延長QT間隔的不良反應，故更適用于有心血管疾病、心律不齊病史的患者。
一項體外試驗[36]比較了4種TKI（阿西替尼、舒尼替尼、卡博替尼和凡德尼布）治療MTC的療效，發現卡博替尼更適用于MEN2A型的MTC，而凡德尼布則適用于MEN2B型的MTC。具體機理尚不清楚，可能與卡博替尼和凡德尼布在抑制VEGFR和RET通路時作用不盡相同，且卡博替尼不能抑制EGFR有關。
曾接受過TKI治療后再次PD的患者仍然推薦使用二線TKI治療。甲狀腺癌的生成及發展涉及到多條細胞通路及多個靶點，因各種靶向藥物的靶點不盡相同，TKI只能通過其靶點抑制所在的通路，讓腫瘤細胞停止增長，隨著治療時間的延長，其他細胞通路可被激活促使腫瘤發展，使腫瘤細胞出現耐藥性。在SELECT研究中發現，對于初次接受TKI治療和曾接受TKI治療的患者,樂伐替尼都能明顯延長中位PFS（18.7個月比 15.1個月）[23]，卡博替尼亦被證實了對曾接受過TKI治療的患者同樣有效[28-29]。這些數據說明了由于各種TKI之間靶點的差異避免了交叉耐藥性的產生。于是有學者開始研究一線TKI治療后PD的患者予以二線靶向藥物治療，患者是否可繼續獲益。Dadu等[37]回顧性分析了經索拉非尼治療后PD的60例患者，研究有無使用二線TKI治療對患者生存情況的影響。其數據顯示：使用二線TKI治療可明顯延長患者的OS（63個月比24個月），但二線治療中使用不同TKI的患者之間的OS并沒有明顯差異，說明了挽救性的二線TKI治療仍然可讓患者獲益。
TKI除了自身有抗腫瘤作用外，還可與其他治療方法起到協同作用治療腫瘤。如司美替尼可使甲狀腺癌細胞重新獲得碘吸收性，可聯合放射性碘治療治療晚期碘難治性DTC患者；如帕唑帕尼聯合紫杉醇后用于治療甲狀腺未分化癌時，可互相提高抗腫瘤效應。
對于有肝臟基礎疾病的患者慎用舒尼替尼和帕唑帕尼，有出血或胃腸道穿孔風險的患者慎用卡博替尼和凡德尼布。
有關治療晚期甲狀腺時TKI的選擇標準，還需進一步研究甲狀腺癌發生及發展的機理，探討可否通過對甲狀腺癌組織進行基因水平的檢測，篩查出基因突變位點，從而指導臨床對靶向藥物的選擇。
5 結語
對于晚期甲狀腺髓樣癌、碘難治性分化型甲狀腺癌和未分化癌，其有效治療手段少，腫瘤發展迅速，預后較差。近年來，隨著靶向藥物的不斷研發，使晚期甲狀腺癌的治療充滿了光明前景。目前經FDA批準用于治療晚期甲狀腺癌的有4種靶向藥物（索拉非尼、樂伐替尼、凡德尼布和卡博替尼），療效均得到肯定，尤其能明顯延長中位PFS。但因在Ⅲ期試驗中存在安慰劑組患者出現PD后可交叉入組服用試驗藥物，導致未能有效比較試驗組和對照組的總體OS。對于晚期碘難治性DTC推薦選擇索拉菲尼或樂伐替尼，晚期MTC可選凡德尼布和卡博替尼，治療ATC的靶向藥物目前尚無明顯的進展，其治療靶點亦需進一步研究。若行一線TKI治療后出現PD的患者建議更改為二線的靶向藥物繼續治療，可明顯延長OS，且目前數據提示二線藥物的選擇與療效無關。另外，目前的靶向藥物試驗中普遍部分緩解率仍然較低，完全緩解幾乎沒有。上述結果要求我們需研發更多有效的新藥，或探索各種靶向藥物間有效的協同應用，以及靶向藥物與其他治療手段的聯合應用。
