引用本文： 程若川. 分化型甲狀腺癌術后RAI治療的分歧與共識. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(7): 779-783. doi: 10.7507/1007-9424.20150204 復制
甲狀腺癌根據組織形態結構、侵襲性、基因表達等不同病理學特征分為4個亞型：乳頭狀癌（PTC），濾泡型癌（FTC），未分化癌（ATC）和髓樣癌（MTC）。在過去的30年里，甲狀腺癌的發病率在全球范圍內持續增長。然而，同時期內甲狀腺癌的死亡率卻無明顯變化[1]。分化型甲狀腺癌（DTC）包括PTC和FTC，占所有甲狀腺癌的90%以上[2]。對DTC的治療，根據不同的疾病分期，通常為手術切除聯合放射碘（RAI）治療以及甲狀腺激素抑制與替代治療。然而，對不同分期的疾病，這些治療方法的選擇性使用以及使用程度一直存在爭議[3]。筆者現就RAI治療的優缺點進行闡述；對比目前RAI治療在不同醫院及地區的使用情況，并對目前使用情況進行分析。
1 RAI的歷史與現狀
RAI對患者的首次使用在1942年，用于Graves病的治療。從1946年RAI用于治療DTC開始，RAI已成為了目前DTC治療的一個重要部分[4]。根據美國甲狀腺協會（ATA）指南[5]，基于各患者不同的疾病風險分期，在甲狀腺全切除術后使用RAI的基本目的可能為：①清除殘余甲狀腺治療（清甲治療），有助于最初分期以及復發監測；②輔助治療，通過破壞可疑的但未經證實的轉移灶，降低復發風險和疾病特異性死亡率；③RAI治療，治療已知的持續存在的病灶。RAI使用于清甲治療時，有4個有利目的。首先，增加隨后的血清甲狀腺球蛋白（Tg）檢測的意義，眾所周知，碘131能夠有效破壞全部或者幾乎全部的殘余的正常甲狀腺組織，因此能提高在隨后的復發監測中作為腫瘤標志物使用的血清Tg水平的有效性。其次，通過去除剩余的正常甲狀腺組織，在隨后的局部復發和（或）遠處轉移的監測中，RAI能夠提高全身碘掃描的敏感程度。另外，對于需要RAI治療的患者，清除殘余甲狀腺組織能夠使治療效果最大化。第4，清甲治療后的全身碘掃描，有助于識別在清甲治療之前的全身碘掃描未能識別的新增病灶；或者當治療之前未進行全身碘掃描時，清甲治療后的全身碘掃描將有助于發現新增病灶。RAI的另一益處在于輔助治療。通過消除可能存在的那些額外未知的極微小病灶或局部/遠端轉移病灶，RAI有可能降低復發率并且增加治愈的可能性。對于在術后使用RAI治療已知的局部轉移，還存有爭議。依據ATA指南，如果組織病理學提示腫瘤生長已延伸至邊緣，出現局部浸潤，并且/或出現淋巴結轉移，RAI的治療優勢可能更大；并且疾病風險越高，RAI治療的潛在優勢越大[4]。
1994年，Mazzaferri等[6]對RAI的治療優勢進行了研究。該研究開始于1970年，為當時唯一的前瞻性隨機臨床研究，也成為了關于RAI治療優勢的里程碑。為確定RAI的治療效果，該研究對在美國空軍醫院或俄亥俄州立大學醫院接受治療的1 355例PTC和FTC患者進行了跟蹤研究，平均追蹤時間為15.7年，42% （568例）的患者追蹤時間為20年，14% （185例）的患者為30年。經過長期的追蹤，該研究發現，對于甲狀腺癌，盡管患者的復發風險因素不盡相同，但是初次手術以及藥物治療具有重要的長期效果，且這些效果不受患者年齡及組織學診斷的影響。在該研究中，盡管30年的死亡率只有8% （部分原因為患者相對年輕），但30年復發率卻高達29%。在甲狀腺近全切除術后進行碘131治療并聯合甲狀腺激素治療，30年的復發率及死亡率均明顯下降。
甲狀腺癌的復發可分為局部復發（LR）：即出現在殘余甲狀腺內或被切除的甲狀腺部位的復發；頸淋巴結轉移復發（RLR）：出現在中央組淋巴結或側方淋巴結的復發；遠處轉移復發（MD）：遠處轉移。盡管完全切除甲狀腺組織能夠預防LR，但是目前對于LR的標準療法還是RAI。對于LR，外科手術能夠提供的治療效果僅限于某些特別案例，即只有當RAI不能進行單獨而完整的治療時，才建議行外科手術切除[7]。
2 療效與使用爭議
RAI的療效取決于患者的治療前準備、腫瘤特異性特征、病灶部位以及RAI的劑量。ATA指南[5]認為，對年齡大于45歲且腫瘤直徑大于4 cm，以及出現明顯的甲狀腺外生長或遠處轉移的任何年齡患者，RAI的治療效果已得到證實。另外，目前認為RAI治療對T1a腫瘤無效。對于其他患者，能夠證明RAI療效的數據則互相沖突、矛盾或者證據缺乏[8]。美國國家癌癥數據庫關于1990～2008年期間189 219例DTC患者的治療資料表明，大約1/4～1/3的高危患者未接受RAI治療，盡管目前一致認為這些患者應接受RAI治療；而另一方面，幾乎相同比例的本不該接受RAI治療的低危患者卻接受了治療[9]。除去疾病的風險分期，一項美國的研究[10]表明RAI治療的不確定性同樣存在于不同地區之間：為評估RAI的使用與不同地區之間的關系，Haymart等對美國986家醫院的85 948例患者進行了定群研究。該研究發現，基于醫院所處地理位置的不同，接受RAI治療的低危組患者比例為28%～47%，中危組為57％～76%，高危組為60%～76%，表明了RAI的使用在不同地區的醫院中存在明顯差別。這些近期研究表明，即使在發表權威國際指南（ATA）的美國也同樣存在RAI治療選擇上的混亂情況。
3 RAI差異性使用的原因
3.1 各指南的不一致性
DTC患者的遠期預后良好，因此關于最佳手術范圍以及RAI治療的合理使用一直存在爭議[11]。在首版指南后，僅3年時間ATA推出了2009年版ATA指南，該指南收集了更多高質量的研究結果以及科學證據，代表了甲狀腺疾病治療的重要提升[12]。ATA指南[5]、ETA指南（European Thyroid Association） [13]以及LATS指南（Latin American Thyroid Society） [14]是目前使用的3個基本指南，在3個指南中都使用了TNM分期；然而，每個指南都提出了另外的分期系統，以便更好地評估復發風險。在這些額外的風險評估方法中，各指南之間出現了一些差別。與ATA指南不同，ETA指南和LATS指南將局限于甲狀腺內的PTMC（T1aN0M0）定義為極低危組，而ATA指南中沒有極低危組。3個指南都對低危組進行了定義，在LATS和ETA指南中，低危組為局限于甲狀腺內、直徑在1～4 cm的腫瘤（無侵襲性組織學表現、甲狀腺外生長、血管侵犯及淋巴結轉移）；而在ATA指南中，局限于甲狀腺內的（無侵略性組織學表現、甲狀腺外生長、血管侵犯及淋巴結轉移）任何直徑大小的腫瘤均為低危組。3個指南將遠處轉移及明顯的殘余病灶歸入高危組；此外，ETA和LATS將所有的N1腫瘤也歸入了高危組，然而，N1腫瘤在ATA指南中被確定為中危組。甲狀腺外生長、血管侵犯及侵襲性組織學特征在LATS指南中被認為高危特征，而在ATA指南中被定為中危特征[15]。因此，盡管這些推薦使用的指南大致相同，但在評估復發風險和疾病的頑固性時，這些存在的差異將導致明顯不同的評估結果，并引起RAI使用的廣泛不確定性[16]。
除去這些差別，分期系統本身的問題是與各指南相關的另一原因。對DTC患者，風險評估為包括RAI在內的術后循證管理提供了基本信息。ATA和ETA指南均認可了AJCC/UICC評估系統對DTC患者的使用，然而該系統旨在預測死亡率而非復發率。在2009年版的ATA指南中加入了新的評估體系，該體系在病理學TNM分期及其他信息的基礎上將復發風險分為高、中、低3個級別[17]。然而，指南中的B12部分對術后分期進行了詳細討論，說明了在初次治療后，應首先評估治療效果，再進行風險因素評估，且風險因素評估應在術后2～3年內反復進行。然而，目前所用的評估體系中的復發風險和死亡風險并未隨時間而發生變化[18]。
3.2 對RAI選擇性使用的不確定也導致了其使用的廣泛差異
除去以上討論的3個指南，NCCN指南是目前針對DTC管理廣泛使用的另一標準。根據NCCN指南（2013年第2版） [19]，當以下任何一項出現時，推薦選擇性使用RAI：①原發腫瘤直徑在1～4 cm（FTC為2～4 cm）；②高風險組織學特征；③血管侵犯；④頸部淋巴結轉移；⑤小范圍的甲狀腺外生長；⑥多病灶；⑦術后Tg水平異常。這樣的指南建議為臨床醫生留下了很大的選擇范圍，并且針對這些建議還同時存在很多爭議。多個在日本進行的實驗對無瘤生存期（disease-free survival，DFS）、復發率和呈陽性的淋巴結的位置與數量之間的相關性進行了研究[20-22]。有研究[23]表明，只有當滿足以下任一條件時，N1b患者的DFS才明顯低于N1a：①呈陽性的淋巴結直徑大于3 cm；②側方淋巴結出現5枚或者更多的陽性淋巴結；③出現結節外生長。然而，由于日本對DTC不同的治療方式（很少使用甲狀腺全切除以及RAI），這些研究結果未被ATA和ETA指南采納。但是，最近一項來自荷蘭的實驗[24]證實了日本的研究結果：在該實驗中（n=402），T1～T2N0患者為低危組，其他為高危組；所有患者均接受了甲狀腺全切/近全切除并聯合RAI治療，RAI劑量是唯一變量。經過平均49個月（10～240月）的隨訪后，該研究認為發生轉移的淋巴結的位置對復發率、復發時間及DFS有明顯影響；出現側方淋巴結轉移的患者的復發率明顯高于僅發生中央組淋巴結轉移的患者。盡管該研究的樣本量較小，但很有意義。
此外，術后Tg水平也是另一爭論焦點。根據NCCN指南，當患者術后Tg水平異常時，建議選擇性使用RAI，然而ATA指南卻并未對術后Tg水平進行說明。紐約的一項定群研究（n=751） [25]表明了術后Tg水平與復發風險之間或許存在關聯：在該研究中，使用術后Tg水平評估手術切除的完整性，并根據Tg水平選擇應接受RAI治療的患者，其研究結果表明，對于術后Tg水平極低的低危組和中危組患者，不使用RAI并不會引起復發率上升。
3.3 RAI的副作用也是導致RAI差異性使用的原因
除去證明RAI療效的數據，關于其副作用的數據在不斷累積，已被證實的副作用包括增加血液系統腫瘤的發生風險和對于非靶器官的損傷。根據NCI （National Cancer Institute） [26]以及SEER (Epidemiology and End Results) [27]的數據，在1973～2007年之間，共有14 589例DTC患者接受了RAI治療，其中3 223例患者出現了繼發于RAI的惡性腫瘤。因此，對某些患者，當RAI副作用大于療效時，應避免使用RAI；另外，對預后良好的患者，如果RAI治療無法再改善其預后，則應避免使用。盡管RAI的副作用明顯小于外照射的副作用，但當決定是否進行RAI治療時，還是應當對其療效與副作用進行權衡[28-29]。
3.4 關于RAI對降低復發率與死亡率的研究結果互相沖突
Sacks等[30]對1966～2008年之間發表的79篇研究結果進行了聯機醫學文獻檢索與分析，這些研究旨在對比RAI對DTC的治療效果：大多數的研究認為，即使在對疾病分期/風險這一變量進行調整后，RAI治療并不能夠降低死亡率或者延長帶瘤生存期；對于在術后使用RAI是否能夠降低復發率，在對疾病分期/風險這一變量進行調整后，大約一半的研究結果認為術后使用RAI能夠降低復發率，而另一半研究則認為不能；但是這79篇研究報告本身也有許多局限：①對于甲狀腺癌以及甲狀腺癌各亞型的發病率，不同人種及地區之間存在差別，而這些研究均沒有對此進行分析。②對于“低危組”與“高危組”的定義，不同研究之間未達成一致，因此，很難將這些研究結果進行互相對比。③甲狀腺癌的預后良好，在初次手術及后續治療后需要很長時間才能監測到復發或死亡，因此，各研究追蹤時間的長短對研究結果構成了影響，并且造成了各研究結果不盡相同。④隨醫療水平的發展，對術后復發監測的技術也在不斷改進，近期的研究通常使用更為敏感的Tg檢測以及高分辨率超生進行復發監測，而早期的研究往往單一使用敏感度稍差的全身掃描。以上這些局限導致了很難對這79項研究結果進行對比。
3.5 RAI治療的成功率也是導致該問題的原因
盡管術后RAI治療的效果仍然存在爭議，但對高危患者，其療效是明顯的，并且患者風險分期越高，療效越明顯。但并非風險分期越高，治療成功率越大。最近一項定群研究[31]指出，RAI治療的成功率與患者年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤包膜侵襲、甲狀腺包膜侵犯、腫瘤病灶數量、淋巴管/血管侵犯、頸部淋巴結轉移、頸部超聲下組織殘余、甲狀腺閃爍掃描中殘余焦點數量以及RAI治療前TSH、Tg、ATG水平和RAI治療劑量之間并無明顯關系。RAI治療的成功率獨立于這些變量。
3.6 醫生的個人偏好
最近的一項調查研究[32-33]，對影響醫生是否推薦術后RAI治療的因素進行了分析，該研究包括了來自251家醫院的903名醫生。該研究認為，最重要的影響因素為：疾病程度、手術的完整性、患者對RAI治療的個人意愿以及患者年齡。除此之外，最初的決策者的特點以及甲狀腺外科醫生對積極治療的偏好均能導致更多的RAI治療對低危組患者的使用。更有意義的是，相較于經驗豐富的醫生，低年資醫生更容易受到自己及患者對死亡擔心的影響。另一方面，對不推薦RAI治療的醫生，甲狀腺腫瘤生長緩慢以及初次手術的高成功率也許是原因之一[34]。
4 小結
考慮到互相沖突的數據以及影響RAI治療的各種因素，很難平衡RAI治療的最佳程度。成功的外科治療和正確的風險分期是找到這一平衡的兩個關鍵因素。梅約醫學中心長期對甲狀腺癌手術治療的效果進行分析、記錄。根據其記錄資料，對甲狀腺癌的治療，歷史上共有兩個重要的治療趨勢的改變。第1個是發生在1940～1969年期間的從甲狀腺單側葉切除到雙側全切的手術方式的改變，這一治療趨勢同時明顯降低了高危組與低危組患者的復發率，以及高危組患者的疾病特異性死亡率。第2個在初始治療中的重要改變首先發生在1976年前后，第2次發生在1980年。在這兩個時期，甲狀腺全切后RAI的使用率分別上升了23%和29%。然而，此次改變對治療結果（疾病特異性死亡率、腫瘤復發率）并無明顯影響。與僅接受手術治療的患者相比，在術后接受RAI治療的患者（包括出現和未出現頸部淋巴結轉移的患者）的復發率與死亡率并未明顯降低[35]。梅約醫學中心的這些數據明確表明了，除低風險的甲狀腺乳頭狀微小癌（PTMC）患者外，外科手術是DTC的主要治療方法。另外，其他研究[36]也表明了大多數的低風險患者，甚至某些高風險患者（pT3）或頸部淋巴結轉移患者，即使未進行RAI治療，復發率及死亡率仍然很低。除此之外，盡管外科手術在治療殘余病灶及轉移病灶時存有局限，并且存在引起甲狀旁腺功能減退、喉返神經損傷以及頸部其他神經血管損傷的風險[37]，但它為疾病的正確分期提供了重要信息。對PTC患者而言，由于死亡率很低，用死亡率衡量治療效果并無重要意義。建立在外科病理學基礎上的正確的疾病分期能夠較好地預測復發率，因此RAI的治療決策應該以正確的疾病分期為指導[38]。
對于正確的疾病分期，詳細的病理學報告以及動態評估是關鍵。詳細的病理學報告除原發腫瘤大小、是否出現頸部淋巴結轉移及甲狀腺外侵犯外，還應對每一表型進行細分，并對血管浸潤程度、陽性淋巴結的數量及大小、甲狀腺外侵犯程度、是否有包膜、對局部組織的侵犯、腫瘤邊緣情況以及細胞有絲分裂指數進行詳細描述[39]。動態評估，尤其術后分期，應在初次手術后反復進行。初次的疾病分期是由臨床病理學特征決定的，而這些特征通常在初次治療及診斷后短期內得出，因此患者的TNM分期并未隨時間發生改變。然而，隨著疾病的臨床進展以及對治療的反應，疾病的復發風險應隨時間發生改變。因此，動態評估能夠使RAI的使用相適于患者的疾病復發風險。最后，值得強調的是，經過手術及左旋甲狀腺素治療后，DTC患者有很高的“治愈”可能。
甲狀腺癌根據組織形態結構、侵襲性、基因表達等不同病理學特征分為4個亞型：乳頭狀癌（PTC），濾泡型癌（FTC），未分化癌（ATC）和髓樣癌（MTC）。在過去的30年里，甲狀腺癌的發病率在全球范圍內持續增長。然而，同時期內甲狀腺癌的死亡率卻無明顯變化[1]。分化型甲狀腺癌（DTC）包括PTC和FTC，占所有甲狀腺癌的90%以上[2]。對DTC的治療，根據不同的疾病分期，通常為手術切除聯合放射碘（RAI）治療以及甲狀腺激素抑制與替代治療。然而，對不同分期的疾病，這些治療方法的選擇性使用以及使用程度一直存在爭議[3]。筆者現就RAI治療的優缺點進行闡述；對比目前RAI治療在不同醫院及地區的使用情況，并對目前使用情況進行分析。
1 RAI的歷史與現狀
RAI對患者的首次使用在1942年，用于Graves病的治療。從1946年RAI用于治療DTC開始，RAI已成為了目前DTC治療的一個重要部分[4]。根據美國甲狀腺協會（ATA）指南[5]，基于各患者不同的疾病風險分期，在甲狀腺全切除術后使用RAI的基本目的可能為：①清除殘余甲狀腺治療（清甲治療），有助于最初分期以及復發監測；②輔助治療，通過破壞可疑的但未經證實的轉移灶，降低復發風險和疾病特異性死亡率；③RAI治療，治療已知的持續存在的病灶。RAI使用于清甲治療時，有4個有利目的。首先，增加隨后的血清甲狀腺球蛋白（Tg）檢測的意義，眾所周知，碘131能夠有效破壞全部或者幾乎全部的殘余的正常甲狀腺組織，因此能提高在隨后的復發監測中作為腫瘤標志物使用的血清Tg水平的有效性。其次，通過去除剩余的正常甲狀腺組織，在隨后的局部復發和（或）遠處轉移的監測中，RAI能夠提高全身碘掃描的敏感程度。另外，對于需要RAI治療的患者，清除殘余甲狀腺組織能夠使治療效果最大化。第4，清甲治療后的全身碘掃描，有助于識別在清甲治療之前的全身碘掃描未能識別的新增病灶；或者當治療之前未進行全身碘掃描時，清甲治療后的全身碘掃描將有助于發現新增病灶。RAI的另一益處在于輔助治療。通過消除可能存在的那些額外未知的極微小病灶或局部/遠端轉移病灶，RAI有可能降低復發率并且增加治愈的可能性。對于在術后使用RAI治療已知的局部轉移，還存有爭議。依據ATA指南，如果組織病理學提示腫瘤生長已延伸至邊緣，出現局部浸潤，并且/或出現淋巴結轉移，RAI的治療優勢可能更大；并且疾病風險越高，RAI治療的潛在優勢越大[4]。
1994年，Mazzaferri等[6]對RAI的治療優勢進行了研究。該研究開始于1970年，為當時唯一的前瞻性隨機臨床研究，也成為了關于RAI治療優勢的里程碑。為確定RAI的治療效果，該研究對在美國空軍醫院或俄亥俄州立大學醫院接受治療的1 355例PTC和FTC患者進行了跟蹤研究，平均追蹤時間為15.7年，42% （568例）的患者追蹤時間為20年，14% （185例）的患者為30年。經過長期的追蹤，該研究發現，對于甲狀腺癌，盡管患者的復發風險因素不盡相同，但是初次手術以及藥物治療具有重要的長期效果，且這些效果不受患者年齡及組織學診斷的影響。在該研究中，盡管30年的死亡率只有8% （部分原因為患者相對年輕），但30年復發率卻高達29%。在甲狀腺近全切除術后進行碘131治療并聯合甲狀腺激素治療，30年的復發率及死亡率均明顯下降。
甲狀腺癌的復發可分為局部復發（LR）：即出現在殘余甲狀腺內或被切除的甲狀腺部位的復發；頸淋巴結轉移復發（RLR）：出現在中央組淋巴結或側方淋巴結的復發；遠處轉移復發（MD）：遠處轉移。盡管完全切除甲狀腺組織能夠預防LR，但是目前對于LR的標準療法還是RAI。對于LR，外科手術能夠提供的治療效果僅限于某些特別案例，即只有當RAI不能進行單獨而完整的治療時，才建議行外科手術切除[7]。
2 療效與使用爭議
RAI的療效取決于患者的治療前準備、腫瘤特異性特征、病灶部位以及RAI的劑量。ATA指南[5]認為，對年齡大于45歲且腫瘤直徑大于4 cm，以及出現明顯的甲狀腺外生長或遠處轉移的任何年齡患者，RAI的治療效果已得到證實。另外，目前認為RAI治療對T1a腫瘤無效。對于其他患者，能夠證明RAI療效的數據則互相沖突、矛盾或者證據缺乏[8]。美國國家癌癥數據庫關于1990～2008年期間189 219例DTC患者的治療資料表明，大約1/4～1/3的高危患者未接受RAI治療，盡管目前一致認為這些患者應接受RAI治療；而另一方面，幾乎相同比例的本不該接受RAI治療的低危患者卻接受了治療[9]。除去疾病的風險分期，一項美國的研究[10]表明RAI治療的不確定性同樣存在于不同地區之間：為評估RAI的使用與不同地區之間的關系，Haymart等對美國986家醫院的85 948例患者進行了定群研究。該研究發現，基于醫院所處地理位置的不同，接受RAI治療的低危組患者比例為28%～47%，中危組為57％～76%，高危組為60%～76%，表明了RAI的使用在不同地區的醫院中存在明顯差別。這些近期研究表明，即使在發表權威國際指南（ATA）的美國也同樣存在RAI治療選擇上的混亂情況。
3 RAI差異性使用的原因
3.1 各指南的不一致性
DTC患者的遠期預后良好，因此關于最佳手術范圍以及RAI治療的合理使用一直存在爭議[11]。在首版指南后，僅3年時間ATA推出了2009年版ATA指南，該指南收集了更多高質量的研究結果以及科學證據，代表了甲狀腺疾病治療的重要提升[12]。ATA指南[5]、ETA指南（European Thyroid Association） [13]以及LATS指南（Latin American Thyroid Society） [14]是目前使用的3個基本指南，在3個指南中都使用了TNM分期；然而，每個指南都提出了另外的分期系統，以便更好地評估復發風險。在這些額外的風險評估方法中，各指南之間出現了一些差別。與ATA指南不同，ETA指南和LATS指南將局限于甲狀腺內的PTMC（T1aN0M0）定義為極低危組，而ATA指南中沒有極低危組。3個指南都對低危組進行了定義，在LATS和ETA指南中，低危組為局限于甲狀腺內、直徑在1～4 cm的腫瘤（無侵襲性組織學表現、甲狀腺外生長、血管侵犯及淋巴結轉移）；而在ATA指南中，局限于甲狀腺內的（無侵略性組織學表現、甲狀腺外生長、血管侵犯及淋巴結轉移）任何直徑大小的腫瘤均為低危組。3個指南將遠處轉移及明顯的殘余病灶歸入高危組；此外，ETA和LATS將所有的N1腫瘤也歸入了高危組，然而，N1腫瘤在ATA指南中被確定為中危組。甲狀腺外生長、血管侵犯及侵襲性組織學特征在LATS指南中被認為高危特征，而在ATA指南中被定為中危特征[15]。因此，盡管這些推薦使用的指南大致相同，但在評估復發風險和疾病的頑固性時，這些存在的差異將導致明顯不同的評估結果，并引起RAI使用的廣泛不確定性[16]。
除去這些差別，分期系統本身的問題是與各指南相關的另一原因。對DTC患者，風險評估為包括RAI在內的術后循證管理提供了基本信息。ATA和ETA指南均認可了AJCC/UICC評估系統對DTC患者的使用，然而該系統旨在預測死亡率而非復發率。在2009年版的ATA指南中加入了新的評估體系，該體系在病理學TNM分期及其他信息的基礎上將復發風險分為高、中、低3個級別[17]。然而，指南中的B12部分對術后分期進行了詳細討論，說明了在初次治療后，應首先評估治療效果，再進行風險因素評估，且風險因素評估應在術后2～3年內反復進行。然而，目前所用的評估體系中的復發風險和死亡風險并未隨時間而發生變化[18]。
3.2 對RAI選擇性使用的不確定也導致了其使用的廣泛差異
除去以上討論的3個指南，NCCN指南是目前針對DTC管理廣泛使用的另一標準。根據NCCN指南（2013年第2版） [19]，當以下任何一項出現時，推薦選擇性使用RAI：①原發腫瘤直徑在1～4 cm（FTC為2～4 cm）；②高風險組織學特征；③血管侵犯；④頸部淋巴結轉移；⑤小范圍的甲狀腺外生長；⑥多病灶；⑦術后Tg水平異常。這樣的指南建議為臨床醫生留下了很大的選擇范圍，并且針對這些建議還同時存在很多爭議。多個在日本進行的實驗對無瘤生存期（disease-free survival，DFS）、復發率和呈陽性的淋巴結的位置與數量之間的相關性進行了研究[20-22]。有研究[23]表明，只有當滿足以下任一條件時，N1b患者的DFS才明顯低于N1a：①呈陽性的淋巴結直徑大于3 cm；②側方淋巴結出現5枚或者更多的陽性淋巴結；③出現結節外生長。然而，由于日本對DTC不同的治療方式（很少使用甲狀腺全切除以及RAI），這些研究結果未被ATA和ETA指南采納。但是，最近一項來自荷蘭的實驗[24]證實了日本的研究結果：在該實驗中（n=402），T1～T2N0患者為低危組，其他為高危組；所有患者均接受了甲狀腺全切/近全切除并聯合RAI治療，RAI劑量是唯一變量。經過平均49個月（10～240月）的隨訪后，該研究認為發生轉移的淋巴結的位置對復發率、復發時間及DFS有明顯影響；出現側方淋巴結轉移的患者的復發率明顯高于僅發生中央組淋巴結轉移的患者。盡管該研究的樣本量較小，但很有意義。
此外，術后Tg水平也是另一爭論焦點。根據NCCN指南，當患者術后Tg水平異常時，建議選擇性使用RAI，然而ATA指南卻并未對術后Tg水平進行說明。紐約的一項定群研究（n=751） [25]表明了術后Tg水平與復發風險之間或許存在關聯：在該研究中，使用術后Tg水平評估手術切除的完整性，并根據Tg水平選擇應接受RAI治療的患者，其研究結果表明，對于術后Tg水平極低的低危組和中危組患者，不使用RAI并不會引起復發率上升。
3.3 RAI的副作用也是導致RAI差異性使用的原因
除去證明RAI療效的數據，關于其副作用的數據在不斷累積，已被證實的副作用包括增加血液系統腫瘤的發生風險和對于非靶器官的損傷。根據NCI （National Cancer Institute） [26]以及SEER (Epidemiology and End Results) [27]的數據，在1973～2007年之間，共有14 589例DTC患者接受了RAI治療，其中3 223例患者出現了繼發于RAI的惡性腫瘤。因此，對某些患者，當RAI副作用大于療效時，應避免使用RAI；另外，對預后良好的患者，如果RAI治療無法再改善其預后，則應避免使用。盡管RAI的副作用明顯小于外照射的副作用，但當決定是否進行RAI治療時，還是應當對其療效與副作用進行權衡[28-29]。
3.4 關于RAI對降低復發率與死亡率的研究結果互相沖突
Sacks等[30]對1966～2008年之間發表的79篇研究結果進行了聯機醫學文獻檢索與分析，這些研究旨在對比RAI對DTC的治療效果：大多數的研究認為，即使在對疾病分期/風險這一變量進行調整后，RAI治療并不能夠降低死亡率或者延長帶瘤生存期；對于在術后使用RAI是否能夠降低復發率，在對疾病分期/風險這一變量進行調整后，大約一半的研究結果認為術后使用RAI能夠降低復發率，而另一半研究則認為不能；但是這79篇研究報告本身也有許多局限：①對于甲狀腺癌以及甲狀腺癌各亞型的發病率，不同人種及地區之間存在差別，而這些研究均沒有對此進行分析。②對于“低危組”與“高危組”的定義，不同研究之間未達成一致，因此，很難將這些研究結果進行互相對比。③甲狀腺癌的預后良好，在初次手術及后續治療后需要很長時間才能監測到復發或死亡，因此，各研究追蹤時間的長短對研究結果構成了影響，并且造成了各研究結果不盡相同。④隨醫療水平的發展，對術后復發監測的技術也在不斷改進，近期的研究通常使用更為敏感的Tg檢測以及高分辨率超生進行復發監測，而早期的研究往往單一使用敏感度稍差的全身掃描。以上這些局限導致了很難對這79項研究結果進行對比。
3.5 RAI治療的成功率也是導致該問題的原因
盡管術后RAI治療的效果仍然存在爭議，但對高危患者，其療效是明顯的，并且患者風險分期越高，療效越明顯。但并非風險分期越高，治療成功率越大。最近一項定群研究[31]指出，RAI治療的成功率與患者年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤包膜侵襲、甲狀腺包膜侵犯、腫瘤病灶數量、淋巴管/血管侵犯、頸部淋巴結轉移、頸部超聲下組織殘余、甲狀腺閃爍掃描中殘余焦點數量以及RAI治療前TSH、Tg、ATG水平和RAI治療劑量之間并無明顯關系。RAI治療的成功率獨立于這些變量。
3.6 醫生的個人偏好
最近的一項調查研究[32-33]，對影響醫生是否推薦術后RAI治療的因素進行了分析，該研究包括了來自251家醫院的903名醫生。該研究認為，最重要的影響因素為：疾病程度、手術的完整性、患者對RAI治療的個人意愿以及患者年齡。除此之外，最初的決策者的特點以及甲狀腺外科醫生對積極治療的偏好均能導致更多的RAI治療對低危組患者的使用。更有意義的是，相較于經驗豐富的醫生，低年資醫生更容易受到自己及患者對死亡擔心的影響。另一方面，對不推薦RAI治療的醫生，甲狀腺腫瘤生長緩慢以及初次手術的高成功率也許是原因之一[34]。
4 小結
考慮到互相沖突的數據以及影響RAI治療的各種因素，很難平衡RAI治療的最佳程度。成功的外科治療和正確的風險分期是找到這一平衡的兩個關鍵因素。梅約醫學中心長期對甲狀腺癌手術治療的效果進行分析、記錄。根據其記錄資料，對甲狀腺癌的治療，歷史上共有兩個重要的治療趨勢的改變。第1個是發生在1940～1969年期間的從甲狀腺單側葉切除到雙側全切的手術方式的改變，這一治療趨勢同時明顯降低了高危組與低危組患者的復發率，以及高危組患者的疾病特異性死亡率。第2個在初始治療中的重要改變首先發生在1976年前后，第2次發生在1980年。在這兩個時期，甲狀腺全切后RAI的使用率分別上升了23%和29%。然而，此次改變對治療結果（疾病特異性死亡率、腫瘤復發率）并無明顯影響。與僅接受手術治療的患者相比，在術后接受RAI治療的患者（包括出現和未出現頸部淋巴結轉移的患者）的復發率與死亡率并未明顯降低[35]。梅約醫學中心的這些數據明確表明了，除低風險的甲狀腺乳頭狀微小癌（PTMC）患者外，外科手術是DTC的主要治療方法。另外，其他研究[36]也表明了大多數的低風險患者，甚至某些高風險患者（pT3）或頸部淋巴結轉移患者，即使未進行RAI治療，復發率及死亡率仍然很低。除此之外，盡管外科手術在治療殘余病灶及轉移病灶時存有局限，并且存在引起甲狀旁腺功能減退、喉返神經損傷以及頸部其他神經血管損傷的風險[37]，但它為疾病的正確分期提供了重要信息。對PTC患者而言，由于死亡率很低，用死亡率衡量治療效果并無重要意義。建立在外科病理學基礎上的正確的疾病分期能夠較好地預測復發率，因此RAI的治療決策應該以正確的疾病分期為指導[38]。
對于正確的疾病分期，詳細的病理學報告以及動態評估是關鍵。詳細的病理學報告除原發腫瘤大小、是否出現頸部淋巴結轉移及甲狀腺外侵犯外，還應對每一表型進行細分，并對血管浸潤程度、陽性淋巴結的數量及大小、甲狀腺外侵犯程度、是否有包膜、對局部組織的侵犯、腫瘤邊緣情況以及細胞有絲分裂指數進行詳細描述[39]。動態評估，尤其術后分期，應在初次手術后反復進行。初次的疾病分期是由臨床病理學特征決定的，而這些特征通常在初次治療及診斷后短期內得出，因此患者的TNM分期并未隨時間發生改變。然而，隨著疾病的臨床進展以及對治療的反應，疾病的復發風險應隨時間發生改變。因此，動態評估能夠使RAI的使用相適于患者的疾病復發風險。最后，值得強調的是，經過手術及左旋甲狀腺素治療后，DTC患者有很高的“治愈”可能。