引用本文： 趙海劍, 沈歷宗. 胃黏膜腸上皮化生的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(6): 767-771. doi: 10.7507/1007-9424.20150199 復制
近年來，盡管胃癌的發病率有所降低，但其仍居惡性腫瘤發病率的第四位及惡性腫瘤死亡率的第二位[1]。早期胃癌的5年生存率超過90%，但早期胃癌僅占所有胃癌病例的12.87% [2-3]。胃癌的發病機理目前仍不明確，目前多數學者認可Correa [4]提出的胃癌發生模式：慢性非萎縮性胃炎→慢性萎縮性胃炎→胃黏膜腸上皮化生（gastric intestinal metaplasia，GIM）→不典型增生→黏膜內癌→浸潤性癌。GIM被認為是一種胃癌前病變[5]，其在胃癌發生的研究中越來越受到重視，但具體發生機理仍不明確。現筆者就GIM的研究進展作一綜述。
1 GIM的概念及分型
GIM是指由于胃黏膜長期慢性炎性損傷導致的胃正常上皮細胞被腸型上皮細胞取代，進而出現杯狀細胞、潘氏細胞及吸收上皮細胞的一種病理形態學改變[6-7]。GIM最重要的組織學特征是出現杯狀細胞，在胃黏膜組織中杯狀細胞的出現往往預示著腸上皮化生（intestinal metaplasia，IM）的出現[8-9]。
GIM通常分為完全型及不完全型，或Ⅰ型、Ⅱ型及Ⅲ型：完全型GIM又稱Ⅰ型GIM，表現為吸收上皮具有完整刷狀緣和杯狀細胞，可能具有潘氏細胞[10]，其特點是杯狀細胞散在分布于柱狀吸收細胞之間，分泌唾液黏蛋白。不完全型GIM的特點是杯狀細胞分布于柱狀黏液細胞之間，類似于胃小凹或結腸細胞，缺乏刷狀緣。不完全GIM又可以分為Ⅱ型及Ⅲ型GIM：Ⅱ型GIM含有唾液黏蛋白分泌細胞及潘氏細胞，能分泌唾液黏蛋白及一種中性黏蛋白混合物；Ⅲ型GIM含有分泌硫黏蛋白的柱狀細胞，而缺乏潘氏細胞，表達硫黏蛋白[10-11]。
對于GIM的發生機理，有研究[12]提出了假說：正常的上皮細胞失去進一步分化的能力，導致了干細胞增殖，重新啟動分化機理，分化出不同類型的細胞；同樣，胃腺上皮分化能力的缺失導致了胃干細胞增殖，進而分化出具有一定腸表型的細胞。同一種腸化上皮細胞可以同時表達不同類型的黏蛋白[10]，而在胃鏡活檢標本中可以觀察到Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ型GIM同時存在的現象[13]，提示在不同表型的GIM中存在一種漸進的過程，如Ⅰ型GIM可以轉化為Ⅲ型[14]，但其具體的轉化機理目前尚不明確。
2 GIM的流行病學特征及危險因素
2012年的一項薈萃分析[7]結果顯示，每4例進行上消化道內鏡檢查的幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H. pylori）陽性患者中即有1例發生GIM。幽門螺桿菌感染是慢性胃炎的主要原因，長期幽門螺桿菌感染可引起胃黏膜萎縮及不典型增生，幽門螺桿菌感染者中GIM的發生率顯著提高，被認為是GIM發生的獨立危險因素[15]。但在一些地區，盡管幽門螺桿菌感染率較高，但其發生癌前病變及胃癌的比率卻較低，提示有其他因素參與了GIM的發生[16]。
研究[17]顯示，胃的各個部位發生GIM的概率并不相同，GIM更容易發生于胃小彎側，尤其是一些轉換區域，如胃體和胃竇的交接部位。與胃其他部位相比，胃角切跡的GIM發生率更高，GIM通常原發于胃角切跡，進而擴展到胃竇及胃體[18]。胃角切跡潰瘍亦被認為是GIM發生的獨立危險因素[15]。
膽汁酸反流被認為是食管腫瘤發生的一種重要的危險因素，與反流性食管炎、食管鱗狀上皮細胞增生及Barrett癌有關。膽汁酸可以抑制黏膜細胞中NO酶的活性，從而降低NO含量及抑制細胞鈉-氫交換，導致細胞內pH值下降及DNA損傷，誘發細胞突變，從而導致腫瘤發生[19]。日本的一項研究[20]表明，膽汁酸可以破壞胃黏膜屏障，胃液的pH值越低，膽汁酸對胃黏膜的破壞程度越大，無論有無幽門螺桿菌感染，胃內高濃度的膽汁酸均可影響GIM的發展，且高濃度膽汁酸可以刺激幽門螺桿菌陰性者發生GIM。
Almouradi等[21]的研究顯示，男性和女性GIM發生率的差異具有統計學意義，女性明顯高于男性。而de Vries等[22]則認為，男性和女性GIM發生率的差異沒有統計學意義，但中、重度GIM更多發于男性。胃癌患者直系親屬中GIM的發生率明顯升高；吸煙大于20支/d可顯著提高GIM的發生率；體質量超重也是發生GIM的危險因素[23]。GIM的發生率隨著年齡的增長而增高，年齡大于50歲是GIM發生的獨立危險因素[24]。
3 GIM與胃癌
從癌前病變至胃癌要經歷多步驟的發展過程：慢性胃炎、胃萎縮、GIM及不典型增生，最終腫瘤形成[25]。在大多數胃癌病例中，腫瘤發生的背景是慢性萎縮性胃炎及GIM，繼而發生不典型增生及原位癌，這種改變與幽門螺桿菌感染有關。幽門螺桿菌感染導致慢性活動性胃炎，主要影響胃竇部，持續的幽門螺桿菌感染促使慢性活動性胃炎發展為不同程度的慢性萎縮性胃炎。在慢性萎縮性胃炎及其相關區域，GIM非常普遍，并且GIM被認為是腸型胃癌的前驅病變，最終可以發展為胃癌[25-28]。文獻報道，GIM人群中胃癌的發生率為0～10%不等[29]，且GIM患者患胃癌的風險是正常人群的6倍[7]。
研究[30-31]表明，不完全型GIM更容易發展為低級別或高級別上皮內瘤變，不完全型GIM者患胃癌的比率明顯高于完全型GIM。與Ⅰ型GIM者或正常人群相比，Ⅲ型GIM人群患胃癌的風險提高了4～10倍[32]。但這一觀點受到了El-Zimaity等[33]的質疑，他們分析了79例GIM患者的臨床資料，其中33例為Ⅱ型GIM，34例為Ⅲ型GIM，并進行了最長時間達9年的內鏡隨訪，期間沒有一例患者發生胃不典型增生或者胃癌。Kang等[34]通過對861例GIM患者進行臨床治療后認為，GIM是胃癌發生的危險因素，但胃癌與Ⅲ型GIM之間并沒有顯著的關聯，而Ⅱ型GIM似與幽門螺桿菌陽性的胃癌有關。另有觀點[13, 33, 35]認為，不論有無GIM，萎縮性胃炎的部位及嚴重程度相對于GIM分型而言，是更重要的預言或促進胃癌發生的因素。雖然不完全型GIM與胃癌之間的關系具有統計學意義，但受到樣本量及隨訪時間的限制，以及免疫組化技術的影響，GIM分型與胃癌之間的關系尚不明確[36]。
作為癌前病變，GIM發展成胃癌可能與一些蛋白的異常表達相關。CD24過表達可影響肺癌、卵巢癌、惡性膠質瘤、結腸癌、胰腺癌等實體腫瘤細胞的增殖、黏附、遷移、侵犯和凋亡[37-38]。Wang等[39]的研究顯示，在正常胃黏膜、慢性非萎縮性胃炎、慢性萎縮性胃炎、慢性萎縮性胃炎伴IM、胃不典型增生及胃癌標本中，CD24的表達水平逐級增加。Feng等[40]研究發現，賁門癌鄰近組織中有GIM發生，且在腫瘤組織及GIM區域中，硫蛋白表達陰性，而Das-1及Ki-67蛋白表達陽性。而Dai等[41]發現，人胃動蛋白2（gastrokine-2，GKN2）在胃癌細胞株、GIM及胃癌組織中的表達下調或者缺失。GKN2過表達可以抑制胃癌細胞的增殖、遷移和侵襲，且阻斷細胞周期的G1-S循環[41]。腸干細胞標志物富余亮氨酸重復序列G蛋白偶聯受體5（LGR5）在GIM組織及不典型增生伴GIM組織中的表達明顯上調，且隨著細胞分化及腫瘤擴散，LGR5在組織中的陽性表達率增高（正常胃組織<不典型增生組織<胃癌組織<轉移癌組織）[42]，但其機理仍不清楚，需要進一步深入研究。
4 GIM的防治
在胃癌發病率較高的亞洲國家如中國、日本、韓國等，已經開展了以內鏡為基礎的監測項目，而在發病率比較低的國家，這個項目則難以實施[43]。在西方國家，對于萎縮性胃炎、GIM及不典型增生進行內鏡監測被認為是唯一可靠的手段，其不僅可以降低胃癌的發生率（如內鏡下切除異常結構），而且可以進行胃癌的早期診斷，進而延長患者的生存時間[44-45]。多數證據[43, 46]表明了GIM作為胃癌風險預測因子的有效性，對于GIM程度大于20%、不完全型GIM、一級親屬有胃癌病史及吸煙的人群，建議進行每年1次的內鏡隨訪。
對GIM的精確分型在實際臨床工作中并不可取，內鏡評價胃癌癌前病變時，GIM分型并不被推薦；對范圍較廣的萎縮性胃炎或GIM，則適宜進行3年1次的內鏡監測[17]。內鏡監測往往會導致患者情緒緊張及生活質量下降[47]，增進患者對疾病的理解和合適的溝通可以改善這種狀態。但同時對內鏡監測研究提出了進一步的要求，包括監測適合于當地條件、確認監測人群、降低不良反應率、早期診斷治療以及注重成本效益[48]。
清除幽門螺桿菌治療或者改善GIM狀態是當前研究的熱點，但目前觀點尚沒有統一。有研究[49-50]顯示，根除幽門螺桿菌的治療能夠顯著延緩或阻止GIM的進程；但更多的研究[51-53]表明，根除幽門螺桿菌的治療可以顯著緩解胃萎縮程度，但并不能顯著地改善胃竇黏膜或胃體黏膜的GIM狀態。
Moon等[54]發現，韓國接受三苯氧胺治療的乳腺癌患者術后其GIM發生率較低，故認為三苯氧胺可能消弱或妨礙了GIM的發展，其作用機理可能與炎性細胞反應性改變[55]、鈣信號通路改變[56]、神經酰胺代謝變化[57]以及壁細胞活性改變有關[58]。由于三苯氧胺的各種毒性副作用，其很難被用于臨床治療GIM。然而，個體的藥物干預可以改變GIM的進程，低毒性藥物如柳氮磺胺吡啶在未來可能被用于GIM的治療，以降低其發展為胃癌的風險[59]。
總之，GIM作為癌前病變，其發生機理目前并不明確，對GIM發展至胃癌過程中所涉及的分子機理及信號通路的研究較少，這些將成為今后研究的熱點。對中重度GIM患者進行胃鏡監測已取得共識，但由于地區、種族等存在差異性，歐洲規范難以推廣，如何依據當地GIM及胃癌發生率制定合適的內鏡監測方案，應成為今后研究的方向。對針對GIM的任何藥物的評估，不僅僅要注重GIM的改變，同樣要注意持續的壁細胞減少以及治療對免疫細胞浸潤性的影響[60]。
近年來，盡管胃癌的發病率有所降低，但其仍居惡性腫瘤發病率的第四位及惡性腫瘤死亡率的第二位[1]。早期胃癌的5年生存率超過90%，但早期胃癌僅占所有胃癌病例的12.87% [2-3]。胃癌的發病機理目前仍不明確，目前多數學者認可Correa [4]提出的胃癌發生模式：慢性非萎縮性胃炎→慢性萎縮性胃炎→胃黏膜腸上皮化生（gastric intestinal metaplasia，GIM）→不典型增生→黏膜內癌→浸潤性癌。GIM被認為是一種胃癌前病變[5]，其在胃癌發生的研究中越來越受到重視，但具體發生機理仍不明確。現筆者就GIM的研究進展作一綜述。
1 GIM的概念及分型
GIM是指由于胃黏膜長期慢性炎性損傷導致的胃正常上皮細胞被腸型上皮細胞取代，進而出現杯狀細胞、潘氏細胞及吸收上皮細胞的一種病理形態學改變[6-7]。GIM最重要的組織學特征是出現杯狀細胞，在胃黏膜組織中杯狀細胞的出現往往預示著腸上皮化生（intestinal metaplasia，IM）的出現[8-9]。
GIM通常分為完全型及不完全型，或Ⅰ型、Ⅱ型及Ⅲ型：完全型GIM又稱Ⅰ型GIM，表現為吸收上皮具有完整刷狀緣和杯狀細胞，可能具有潘氏細胞[10]，其特點是杯狀細胞散在分布于柱狀吸收細胞之間，分泌唾液黏蛋白。不完全型GIM的特點是杯狀細胞分布于柱狀黏液細胞之間，類似于胃小凹或結腸細胞，缺乏刷狀緣。不完全GIM又可以分為Ⅱ型及Ⅲ型GIM：Ⅱ型GIM含有唾液黏蛋白分泌細胞及潘氏細胞，能分泌唾液黏蛋白及一種中性黏蛋白混合物；Ⅲ型GIM含有分泌硫黏蛋白的柱狀細胞，而缺乏潘氏細胞，表達硫黏蛋白[10-11]。
對于GIM的發生機理，有研究[12]提出了假說：正常的上皮細胞失去進一步分化的能力，導致了干細胞增殖，重新啟動分化機理，分化出不同類型的細胞；同樣，胃腺上皮分化能力的缺失導致了胃干細胞增殖，進而分化出具有一定腸表型的細胞。同一種腸化上皮細胞可以同時表達不同類型的黏蛋白[10]，而在胃鏡活檢標本中可以觀察到Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ型GIM同時存在的現象[13]，提示在不同表型的GIM中存在一種漸進的過程，如Ⅰ型GIM可以轉化為Ⅲ型[14]，但其具體的轉化機理目前尚不明確。
2 GIM的流行病學特征及危險因素
2012年的一項薈萃分析[7]結果顯示，每4例進行上消化道內鏡檢查的幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，H. pylori）陽性患者中即有1例發生GIM。幽門螺桿菌感染是慢性胃炎的主要原因，長期幽門螺桿菌感染可引起胃黏膜萎縮及不典型增生，幽門螺桿菌感染者中GIM的發生率顯著提高，被認為是GIM發生的獨立危險因素[15]。但在一些地區，盡管幽門螺桿菌感染率較高，但其發生癌前病變及胃癌的比率卻較低，提示有其他因素參與了GIM的發生[16]。
研究[17]顯示，胃的各個部位發生GIM的概率并不相同，GIM更容易發生于胃小彎側，尤其是一些轉換區域，如胃體和胃竇的交接部位。與胃其他部位相比，胃角切跡的GIM發生率更高，GIM通常原發于胃角切跡，進而擴展到胃竇及胃體[18]。胃角切跡潰瘍亦被認為是GIM發生的獨立危險因素[15]。
膽汁酸反流被認為是食管腫瘤發生的一種重要的危險因素，與反流性食管炎、食管鱗狀上皮細胞增生及Barrett癌有關。膽汁酸可以抑制黏膜細胞中NO酶的活性，從而降低NO含量及抑制細胞鈉-氫交換，導致細胞內pH值下降及DNA損傷，誘發細胞突變，從而導致腫瘤發生[19]。日本的一項研究[20]表明，膽汁酸可以破壞胃黏膜屏障，胃液的pH值越低，膽汁酸對胃黏膜的破壞程度越大，無論有無幽門螺桿菌感染，胃內高濃度的膽汁酸均可影響GIM的發展，且高濃度膽汁酸可以刺激幽門螺桿菌陰性者發生GIM。
Almouradi等[21]的研究顯示，男性和女性GIM發生率的差異具有統計學意義，女性明顯高于男性。而de Vries等[22]則認為，男性和女性GIM發生率的差異沒有統計學意義，但中、重度GIM更多發于男性。胃癌患者直系親屬中GIM的發生率明顯升高；吸煙大于20支/d可顯著提高GIM的發生率；體質量超重也是發生GIM的危險因素[23]。GIM的發生率隨著年齡的增長而增高，年齡大于50歲是GIM發生的獨立危險因素[24]。
3 GIM與胃癌
從癌前病變至胃癌要經歷多步驟的發展過程：慢性胃炎、胃萎縮、GIM及不典型增生，最終腫瘤形成[25]。在大多數胃癌病例中，腫瘤發生的背景是慢性萎縮性胃炎及GIM，繼而發生不典型增生及原位癌，這種改變與幽門螺桿菌感染有關。幽門螺桿菌感染導致慢性活動性胃炎，主要影響胃竇部，持續的幽門螺桿菌感染促使慢性活動性胃炎發展為不同程度的慢性萎縮性胃炎。在慢性萎縮性胃炎及其相關區域，GIM非常普遍，并且GIM被認為是腸型胃癌的前驅病變，最終可以發展為胃癌[25-28]。文獻報道，GIM人群中胃癌的發生率為0～10%不等[29]，且GIM患者患胃癌的風險是正常人群的6倍[7]。
研究[30-31]表明，不完全型GIM更容易發展為低級別或高級別上皮內瘤變，不完全型GIM者患胃癌的比率明顯高于完全型GIM。與Ⅰ型GIM者或正常人群相比，Ⅲ型GIM人群患胃癌的風險提高了4～10倍[32]。但這一觀點受到了El-Zimaity等[33]的質疑，他們分析了79例GIM患者的臨床資料，其中33例為Ⅱ型GIM，34例為Ⅲ型GIM，并進行了最長時間達9年的內鏡隨訪，期間沒有一例患者發生胃不典型增生或者胃癌。Kang等[34]通過對861例GIM患者進行臨床治療后認為，GIM是胃癌發生的危險因素，但胃癌與Ⅲ型GIM之間并沒有顯著的關聯，而Ⅱ型GIM似與幽門螺桿菌陽性的胃癌有關。另有觀點[13, 33, 35]認為，不論有無GIM，萎縮性胃炎的部位及嚴重程度相對于GIM分型而言，是更重要的預言或促進胃癌發生的因素。雖然不完全型GIM與胃癌之間的關系具有統計學意義，但受到樣本量及隨訪時間的限制，以及免疫組化技術的影響，GIM分型與胃癌之間的關系尚不明確[36]。
作為癌前病變，GIM發展成胃癌可能與一些蛋白的異常表達相關。CD24過表達可影響肺癌、卵巢癌、惡性膠質瘤、結腸癌、胰腺癌等實體腫瘤細胞的增殖、黏附、遷移、侵犯和凋亡[37-38]。Wang等[39]的研究顯示，在正常胃黏膜、慢性非萎縮性胃炎、慢性萎縮性胃炎、慢性萎縮性胃炎伴IM、胃不典型增生及胃癌標本中，CD24的表達水平逐級增加。Feng等[40]研究發現，賁門癌鄰近組織中有GIM發生，且在腫瘤組織及GIM區域中，硫蛋白表達陰性，而Das-1及Ki-67蛋白表達陽性。而Dai等[41]發現，人胃動蛋白2（gastrokine-2，GKN2）在胃癌細胞株、GIM及胃癌組織中的表達下調或者缺失。GKN2過表達可以抑制胃癌細胞的增殖、遷移和侵襲，且阻斷細胞周期的G1-S循環[41]。腸干細胞標志物富余亮氨酸重復序列G蛋白偶聯受體5（LGR5）在GIM組織及不典型增生伴GIM組織中的表達明顯上調，且隨著細胞分化及腫瘤擴散，LGR5在組織中的陽性表達率增高（正常胃組織<不典型增生組織<胃癌組織<轉移癌組織）[42]，但其機理仍不清楚，需要進一步深入研究。
4 GIM的防治
在胃癌發病率較高的亞洲國家如中國、日本、韓國等，已經開展了以內鏡為基礎的監測項目，而在發病率比較低的國家，這個項目則難以實施[43]。在西方國家，對于萎縮性胃炎、GIM及不典型增生進行內鏡監測被認為是唯一可靠的手段，其不僅可以降低胃癌的發生率（如內鏡下切除異常結構），而且可以進行胃癌的早期診斷，進而延長患者的生存時間[44-45]。多數證據[43, 46]表明了GIM作為胃癌風險預測因子的有效性，對于GIM程度大于20%、不完全型GIM、一級親屬有胃癌病史及吸煙的人群，建議進行每年1次的內鏡隨訪。
對GIM的精確分型在實際臨床工作中并不可取，內鏡評價胃癌癌前病變時，GIM分型并不被推薦；對范圍較廣的萎縮性胃炎或GIM，則適宜進行3年1次的內鏡監測[17]。內鏡監測往往會導致患者情緒緊張及生活質量下降[47]，增進患者對疾病的理解和合適的溝通可以改善這種狀態。但同時對內鏡監測研究提出了進一步的要求，包括監測適合于當地條件、確認監測人群、降低不良反應率、早期診斷治療以及注重成本效益[48]。
清除幽門螺桿菌治療或者改善GIM狀態是當前研究的熱點，但目前觀點尚沒有統一。有研究[49-50]顯示，根除幽門螺桿菌的治療能夠顯著延緩或阻止GIM的進程；但更多的研究[51-53]表明，根除幽門螺桿菌的治療可以顯著緩解胃萎縮程度，但并不能顯著地改善胃竇黏膜或胃體黏膜的GIM狀態。
Moon等[54]發現，韓國接受三苯氧胺治療的乳腺癌患者術后其GIM發生率較低，故認為三苯氧胺可能消弱或妨礙了GIM的發展，其作用機理可能與炎性細胞反應性改變[55]、鈣信號通路改變[56]、神經酰胺代謝變化[57]以及壁細胞活性改變有關[58]。由于三苯氧胺的各種毒性副作用，其很難被用于臨床治療GIM。然而，個體的藥物干預可以改變GIM的進程，低毒性藥物如柳氮磺胺吡啶在未來可能被用于GIM的治療，以降低其發展為胃癌的風險[59]。
總之，GIM作為癌前病變，其發生機理目前并不明確，對GIM發展至胃癌過程中所涉及的分子機理及信號通路的研究較少，這些將成為今后研究的熱點。對中重度GIM患者進行胃鏡監測已取得共識，但由于地區、種族等存在差異性，歐洲規范難以推廣，如何依據當地GIM及胃癌發生率制定合適的內鏡監測方案，應成為今后研究的方向。對針對GIM的任何藥物的評估，不僅僅要注重GIM的改變，同樣要注意持續的壁細胞減少以及治療對免疫細胞浸潤性的影響[60]。