引用本文： 王紅鵬, 閔光濤, 姚南. 輔助化療對直腸癌患者預后影響的Meta分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(6): 692-699. doi: 10.7507/1007-9424.20150178 復制
直腸癌是消化道常見的惡性腫瘤之一，發病率僅次于胃癌及食管癌，居我國惡性腫瘤的第三位，其死亡率居惡性腫瘤的第五位[1]。隨著直腸癌發病率的逐年上升，且趨于年輕化，其所造成的社會負擔日益加重[2]。近年來，隨著手術技巧及多學科綜合治療模式（MDT）的規范化，直腸癌的治療效果明顯改善。總生存期及無瘤生存期仍是評價直腸癌治療效果的主要指標，其治療失敗的主要原因是其局部復發及遠處轉移。就輔助化療而言，其目的在于消除術中未發現的微小轉移灶及術后微小殘留灶（均小于0.2 mm），以期減少局部復發及遠處轉移，是對直腸癌手術的重要補充治療[3]。輔助化療藥物從半個世紀前的單一的5-氟尿嘧啶（5-FU）及其衍生物發展到今天的包括奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱、分子靶向藥物等[4]，可以看出，直腸癌的輔助化療依然是直腸癌治療中的熱點問題。1977年，Grage等[5]認為，輔助化療并不能改善結直腸癌患者的生存期；但次年Grage等[6]證實，輔助化療在提高Duke C期直腸癌患者生存期方面具有一定的作用。此后，基于不同化療方案對結直腸癌預后作用的隨機對照試驗相繼開展，但報道結果參差不齊。不爭的事實是，輔助化療可明顯改善Duke C期結腸癌患者的預后，爭議在于直腸癌術后輔助化療是否同Duke C期結腸癌一樣常規給予[7]，輔助化療對于不同分期的直腸癌是否具有相同的預后影響[8]。不同于結腸癌，輔助化療在直腸癌中的療效仍未被明確證實，更多的是因為評價其療效的研究過少，而不是因為陰性結果研究的影響[8]。本研究旨在利用Meta分析方法對有關輔助化療治療直腸癌的療效進行系統評價，以探討輔助化療對直腸癌患者預后的影響，同時進行亞組分析以探討輔助化療在Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者中的療效。
1 資料與方法
1.1 文獻納入與排除標準
1.1.1 研究設計
比較直腸癌根治術后行輔助化療與單純手術之間療效的隨機對照試驗，且報道了明確的隨訪期。
1.1.2 研究對象
所有受試對象均為根據直腸癌診斷標準、經病理學檢查確診的直腸癌患者，且無遠處轉移。
1.1.3 干預措施
輔助化療組：直腸癌根治術后行輔助化療（無論采用何種化療方案）；單純手術組：僅行單純直腸癌根治術。
1.1.4 結局指標
2、3及5年生存率，5年復發率。
1.1.5 排除標準
①明確診斷為伴有遠處轉移的直腸癌患者；②術前曾行其他輔助治療（放療、放化療等）的患者；③伴有嚴重心、肺、腦等疾病的患者；④無法從原文中獲取相關統計指標的文獻。
1.2 檢索策略
通過計算機系統檢索PubMed、Cochrane Library、EMBAS、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、數字化期刊全文數據庫（WanFang）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）等數據庫，檢索時限自建庫至2014年2月。其中英文主要檢索詞為“rectal cancer”、“adjuvant chemotherapy”、“randomized controlled trials”、“randomized trials”和“controlled trials”，中文主要檢索詞為“直腸癌”、“結直腸癌”、“輔助化療”及“隨機對照試驗”。檢索時采用主題詞檢索與自由詞檢索相結合的方式。文獻的語種限制為中文與英文。
1.3 文獻篩選和資料提取
由兩名研究人員按照納入與排除標準獨立篩選文獻，然后采用事先設計的資料提取表提取資料（如納入研究涉及結直腸癌，則僅提取直腸癌相關的資料）。如果遇到分歧，由二人經討論解決或交由第三名研究人員解決。提取的資料包括：納入研究的一般資料（文獻作者、發表時間、納入病例數、患者年齡、病理分期情況、化療方案、隨訪時間等）和納入研究的結局指標（所有直腸癌患者的2、3及5年生存率，5年復發率；Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者的5年生存率及5年復發率）。
1.4 文獻的質量評價
根據Cochrane手冊推薦的評價標準[9]對所納入的研究進行方法學質量評價，評價內容包括：①隨機序列的產生；②分配隱藏方案；③盲法；④結局數據的完整性；⑤選擇性報告偏倚；⑥其他偏倚。評價結果分為3級：是，低度風險偏倚；不清楚，中度風險偏倚；否，高度風險偏倚。
1.5 統計學方法
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。采用優勢比（odds ratio，OR）合并效應量，并估計其95%可信區間（95% CI）。采用χ2檢驗進行研究間的異質性檢驗，如不存在異質性或異質性較小（I2≤50%，P≥0.1），認為研究間具有同質性，采用固定效應模型進行分析。否則認為存在異質性（I2 > 50%，P < 0.1），則先分析異質性原因，如無臨床及方法學異質性，采用隨機效應模型進行分析，有臨床異質性時則僅進行描述性分析。同時繪制倒漏斗圖以評價發表偏倚。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
通過檢索詞及檢索策略初檢出文獻460篇，參照納入與排除標準，最終納入8篇隨機對照研究（均為英文文獻）[10-17]進行Meta分析。檢索流程圖見圖 1。
圖1
文獻檢索結果及流程圖
2.2 納入研究的基本情況和方法學質量評價結果
本Meta分析共納入8篇文獻[10-17]、共3 654例患者，其中輔助化療組1 814例，單純手術組1 840例。各個研究的樣本量為33～474例。納入研究的基本特征見表 1。各納入研究的質量均較高，其具體方法學質量評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 所有直腸癌患者的2、3及5年生存率
納入的8篇文獻[10-17]均報道了2組所有患者的2、3及5年生存率。異質性檢驗結果表明，8項研究間的異質性均無統計學意義（2年生存率：I2=0%，P=0.810；3年生存率：I2=0%，P=0.500；5年生存率：I2=0%，P=0.430），故均采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，對所有直腸癌患者而言，輔助化療組的2（OR=1.28，95% CI：1.05～1.57，P=0.020）、3（OR=1.28，95% CI：1.09～1.51，P=0.003）及5年（OR=1.21，95% CI：1.05～1.40，P=0.008）生存率均高于單純手術組，見圖 2～4。
圖2
示輔助化療組和單純手術組所有患者2年生存率比較的Meta分析結果
圖3
示輔助化療組和單純手術組所有患者3年生存率比較的Meta分析結果
圖4
示輔助化療組和單純手術組所有患者5年生存率比較的Meta分析結果
2.3.2 所有直腸癌患者的5年復發率
共有6篇文獻[11-16]報道了2組所有患者的5年復發率。異質性檢驗結果表明，6項研究間的異質性無統計學意義（I2=45%，P=0.110），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：對所有直腸癌患者而言，輔助化療組的5年復發率較單純手術組低（OR=0.61，95% CI：0.52～0.72，P < 0.000 01），見圖 5。
圖5
示輔助化療組和單純手術組所有患者5年復發率比較的Meta分析結果
2.3.3 Ⅱ期直腸癌患者的5年生存率及5年復發率
有4篇文獻[10-11, 14-15]報道了2組Ⅱ期直腸癌患者的5年生存率，有2篇文獻[11, 15]報道了2組Ⅱ期直腸癌患者的5年復發率。異質性檢驗結果表明，各研究間的異質性均無統計學意義（5年生存率：I2=0%，P=0.710；5年復發率：I2=0%，P=0.720），故均采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：對于Ⅱ期直腸癌患者而言，相對于單純手術組，輔助化療組具有較高的5年生存率（OR=1.39，95% CI：1.09～1.78，P=0.009）和較低的5年復發率（OR=0.65，95% CI：0.49～0.87，P=0.003），見圖 6和圖 7。
圖6
示輔助化療組與單純手術組Ⅱ期直腸癌患者5年生存率比較的Meta分析結果
圖7
示輔助化療組與單純手術組Ⅱ期直腸癌患者5年復發率比較的Meta分析結果
2.3.4 Ⅲ期直腸癌患者的5年生存率及5年復發率
有5篇文獻[10-12, 14-15]報道了2組Ⅲ期直腸癌患者的5年生存率。異質性檢驗結果表明，5項研究間的異質性不存在統計學意義（I2=41%，P=0.150），故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：對于Ⅲ期直腸癌患者而言，輔助化療組和單純手術組的5年生存率差異需進一步探索，P值為0.050，見圖 8。
圖8
示輔助化療組與單純手術組Ⅲ直腸癌患者5年生存率比較的Meta分析結果
共有3篇文獻[11-12, 15]報道了2組Ⅲ期直腸癌患者的5年復發率。異質性檢驗結果表明，3項研究間的異質性具有統計學意義（I2=52%，P=0.130）。分析異質性來源，發現研究間不存在臨床及方法學異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：對于Ⅲ期直腸癌患者而言，輔助化療組的5年復發率較單純手術組低（OR=0.40，95% CI：0.26～0.64），P=0.000 1），見圖 9。
圖9
示輔助化療組與單純手術組Ⅲ直腸癌患者5年復發率比較的Meta分析結果
2.4 發表偏倚評估
2組所有患者的2、3及5年生存率，以及5年復發率的倒漏斗圖結果均表明，大部分點基本位于倒漏斗的范圍內，且基本對稱于基線的兩側，故可以認為沒有顯著的發表偏倚，見圖 10。但對Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者的5年生存率和5年復發率而言，納入的研究數量較少，故未做漏斗圖以評價發表偏倚。
圖10
示輔助化療組和單純手術組所有患者的2、3及5年生存率，以及5年復發率的倒漏斗圖。10A：2年生存率；10B：3年生存率；10C：5年生存率；10D：5年復發率
3 討論
近年來，結直腸癌的發病率逐年上升，嚴重威脅著患者的生命安全[2]。隨著醫療技術的發展及新藥的研發，直腸癌的治療模式在過去的20年期間發生了很大的變化，從傳統的外科根治術發展到現在的術前術后輔助化療、放療及手術聯合的綜合治療。尤其是輔助化療的應用，使得直腸癌根治性切除率有所提高。輔助化療作為手術治療的重要補充，可進一步消除手術無法切除的微小殘留灶及微小轉移灶（均小于0.2 mm），是國內進展期直腸癌術后最常用的輔助治療手段之一。就進展期直腸癌的輔助化療來講，許多國家與機構認為可采用與結腸癌相同的化療方案，但也不乏有持懷疑態度者[6]。
國內外相當多的研究中心將直腸癌與結腸癌同時進行研究，并將相關結局指標作為一個整體來進行報道，結果顯示輔助化療與單純手術相比具有較好的療效[18]。但是作為兩種不同的惡性腫瘤，結腸癌和直腸癌的發病機理、手術方式、對化療藥物的敏感性等仍然存在很大的不同，所以將二者一并分析是不嚴謹的[19]。鑒于有關輔助化療單獨對直腸癌作用的研究較少，本研究僅納入針對直腸癌術后行輔助化療的隨機對照研究。如研究合并有結腸癌，則只針對直腸癌提取相關結局指標數據并進行分析，從而使得研究更加合理。
本研究的Meta分析結果表明：對所有直腸癌患者而言，輔助化療組的2、3及5年生存率均高于單純手術組，而5年復發率低于單純手術組；對Ⅱ期直腸癌患者而言，輔助化療組的5年生存率較高，5年復發率較低；對Ⅲ期直腸癌患者而言，輔助化療組的5年復發率較低，但其5年生存率和單純化療組的差異需進一步研究。2組Ⅲ期直腸癌患者術后5年生存率的差異不大，分析原因可能為：①納入研究的病例數較少；②患者其他基線水平不同，患者術前不同的檢測指標可對其預后造成很大影響，如白蛋白水平、淋巴細胞計數、淋巴結轉移數目等[20]；③個體針對化療藥物的耐藥性問題是術后化療失敗的主要原因之一[21]。準確的腫瘤分期是指導治療和影響預后的重要因素，其可以在術前幫助了解腫瘤的大概發展過程，對制定具體的治療方案和評估其預后均具有重要幫助。一般認為，分期越高的直腸癌患者其預后越差。英國癌癥研究中心（CRUK）[11]對1990年之前的研究進行歸納后認為，對直腸癌根治術前未行新輔助治療的Ⅱ期及Ⅲ期直腸癌患者術后給予氟尿嘧啶類抗癌藥，可以減少術后復發和轉移。法國的治療指南[22]推薦，對于Ⅲ期直腸癌患者給予以氟尿嘧啶為基礎的輔助化療，對于Ⅱ期直腸癌則不給予化療。不容樂觀的是，僅少量的研究報道了輔助化療對不同分期直腸癌患者的療效，而大多的研究并未做到這點，且容易陷入由分期造成的觀察異質性這一怪圈。對于局部病灶可切除的Ⅲ期直腸癌患者給予輔助化療可明顯改善其總生存率[23]，之后口服藥物卡培他濱的出現及XELOX方案的形成更是鞏固了這一重要結論。Ⅱ期直腸癌患者行單純手術后的預后差異較大，其5年生存率從70%到80%不等[24]。可以看出，Ⅱ期直腸癌是一個異質性很大的群體。《美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）結直腸癌治療指南》不光推薦對Ⅲ期直腸癌行輔助化療，對于那些存在高危因素，如分化較差，存在周圍神經、血管等浸潤，腫瘤穿透腸壁生長，存在腸梗阻或穿孔，檢出淋巴結數目< 12枚以及切緣陽性或不確定的Ⅱ期直腸癌，也推薦術后給予化療[25]。MOSAIC試驗[26]結果表明，對于高危的Ⅱ期直腸癌，FOLFOX方案可提高其無瘤生存率。此外，有研究者[27]推薦對于預后不良的Ⅱ期直腸癌患者給予輔助化療。臺灣的一項研究[28]也表明，對術前癌胚抗原（CEA）> 5 ng/mL、因穿孔或梗阻而行急診手術、淋巴管浸潤及T4占位的高風險Ⅱ期結直腸癌患者，接受輔助化療后的5年無瘤生存率可達87.3%。這些研究結論及指南均表明，Ⅱ期直腸癌患者接受輔助化療在改善其預后方面是有意義的，與本研究所得結論相一致。
總之，筆者認為，不論是對Ⅲ期直腸癌患者還是對Ⅱ期直腸癌患者（特別是具高危因素者），行直腸根治術后均應給予適當的輔助化療。本研究的局限之處在于所納入的病例均為依直腸癌診斷標準并經病理學確診的、且無遠處轉移的直腸癌患者，并未限定直腸癌的具體分期。另外，未分析不同化療方案對直腸癌預后的影響，亦未對輔助化療的安全性進行評價。因此，需開展更高質量的、更大樣本量的、涉及最新化療藥物的多中心隨機對照試驗，以進一步評價直腸癌術后行輔助化療的療效。同時，關于輔助化療聯合分子靶向治療、術前新輔助治療+直腸癌根治術+輔助化療以及術后輔助化療+放療的多中心隨機對照試驗也應大量開展，進而評價輔助化療在MDT中的作用。
直腸癌是消化道常見的惡性腫瘤之一，發病率僅次于胃癌及食管癌，居我國惡性腫瘤的第三位，其死亡率居惡性腫瘤的第五位[1]。隨著直腸癌發病率的逐年上升，且趨于年輕化，其所造成的社會負擔日益加重[2]。近年來，隨著手術技巧及多學科綜合治療模式（MDT）的規范化，直腸癌的治療效果明顯改善。總生存期及無瘤生存期仍是評價直腸癌治療效果的主要指標，其治療失敗的主要原因是其局部復發及遠處轉移。就輔助化療而言，其目的在于消除術中未發現的微小轉移灶及術后微小殘留灶（均小于0.2 mm），以期減少局部復發及遠處轉移，是對直腸癌手術的重要補充治療[3]。輔助化療藥物從半個世紀前的單一的5-氟尿嘧啶（5-FU）及其衍生物發展到今天的包括奧沙利鉑、伊立替康、卡培他濱、分子靶向藥物等[4]，可以看出，直腸癌的輔助化療依然是直腸癌治療中的熱點問題。1977年，Grage等[5]認為，輔助化療并不能改善結直腸癌患者的生存期；但次年Grage等[6]證實，輔助化療在提高Duke C期直腸癌患者生存期方面具有一定的作用。此后，基于不同化療方案對結直腸癌預后作用的隨機對照試驗相繼開展，但報道結果參差不齊。不爭的事實是，輔助化療可明顯改善Duke C期結腸癌患者的預后，爭議在于直腸癌術后輔助化療是否同Duke C期結腸癌一樣常規給予[7]，輔助化療對于不同分期的直腸癌是否具有相同的預后影響[8]。不同于結腸癌，輔助化療在直腸癌中的療效仍未被明確證實，更多的是因為評價其療效的研究過少，而不是因為陰性結果研究的影響[8]。本研究旨在利用Meta分析方法對有關輔助化療治療直腸癌的療效進行系統評價，以探討輔助化療對直腸癌患者預后的影響，同時進行亞組分析以探討輔助化療在Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者中的療效。
1 資料與方法
1.1 文獻納入與排除標準
1.1.1 研究設計
比較直腸癌根治術后行輔助化療與單純手術之間療效的隨機對照試驗，且報道了明確的隨訪期。
1.1.2 研究對象
所有受試對象均為根據直腸癌診斷標準、經病理學檢查確診的直腸癌患者，且無遠處轉移。
1.1.3 干預措施
輔助化療組：直腸癌根治術后行輔助化療（無論采用何種化療方案）；單純手術組：僅行單純直腸癌根治術。
1.1.4 結局指標
2、3及5年生存率，5年復發率。
1.1.5 排除標準
①明確診斷為伴有遠處轉移的直腸癌患者；②術前曾行其他輔助治療（放療、放化療等）的患者；③伴有嚴重心、肺、腦等疾病的患者；④無法從原文中獲取相關統計指標的文獻。
1.2 檢索策略
通過計算機系統檢索PubMed、Cochrane Library、EMBAS、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、中國學術期刊全文數據庫（CNKI）、數字化期刊全文數據庫（WanFang）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）等數據庫，檢索時限自建庫至2014年2月。其中英文主要檢索詞為“rectal cancer”、“adjuvant chemotherapy”、“randomized controlled trials”、“randomized trials”和“controlled trials”，中文主要檢索詞為“直腸癌”、“結直腸癌”、“輔助化療”及“隨機對照試驗”。檢索時采用主題詞檢索與自由詞檢索相結合的方式。文獻的語種限制為中文與英文。
1.3 文獻篩選和資料提取
由兩名研究人員按照納入與排除標準獨立篩選文獻，然后采用事先設計的資料提取表提取資料（如納入研究涉及結直腸癌，則僅提取直腸癌相關的資料）。如果遇到分歧，由二人經討論解決或交由第三名研究人員解決。提取的資料包括：納入研究的一般資料（文獻作者、發表時間、納入病例數、患者年齡、病理分期情況、化療方案、隨訪時間等）和納入研究的結局指標（所有直腸癌患者的2、3及5年生存率，5年復發率；Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者的5年生存率及5年復發率）。
1.4 文獻的質量評價
根據Cochrane手冊推薦的評價標準[9]對所納入的研究進行方法學質量評價，評價內容包括：①隨機序列的產生；②分配隱藏方案；③盲法；④結局數據的完整性；⑤選擇性報告偏倚；⑥其他偏倚。評價結果分為3級：是，低度風險偏倚；不清楚，中度風險偏倚；否，高度風險偏倚。
1.5 統計學方法
采用Cochrane協作網提供的RevMan 5.2軟件進行Meta分析。采用優勢比（odds ratio，OR）合并效應量，并估計其95%可信區間（95% CI）。采用χ2檢驗進行研究間的異質性檢驗，如不存在異質性或異質性較小（I2≤50%，P≥0.1），認為研究間具有同質性，采用固定效應模型進行分析。否則認為存在異質性（I2 > 50%，P < 0.1），則先分析異質性原因，如無臨床及方法學異質性，采用隨機效應模型進行分析，有臨床異質性時則僅進行描述性分析。同時繪制倒漏斗圖以評價發表偏倚。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
通過檢索詞及檢索策略初檢出文獻460篇，參照納入與排除標準，最終納入8篇隨機對照研究（均為英文文獻）[10-17]進行Meta分析。檢索流程圖見圖 1。
圖1
文獻檢索結果及流程圖
2.2 納入研究的基本情況和方法學質量評價結果
本Meta分析共納入8篇文獻[10-17]、共3 654例患者，其中輔助化療組1 814例，單純手術組1 840例。各個研究的樣本量為33～474例。納入研究的基本特征見表 1。各納入研究的質量均較高，其具體方法學質量評價結果見表 2。
表1
納入研究的基本特征
表2
納入研究的方法學質量評價
2.3 Meta分析結果
2.3.1 所有直腸癌患者的2、3及5年生存率
納入的8篇文獻[10-17]均報道了2組所有患者的2、3及5年生存率。異質性檢驗結果表明，8項研究間的異質性均無統計學意義（2年生存率：I2=0%，P=0.810；3年生存率：I2=0%，P=0.500；5年生存率：I2=0%，P=0.430），故均采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示，對所有直腸癌患者而言，輔助化療組的2（OR=1.28，95% CI：1.05～1.57，P=0.020）、3（OR=1.28，95% CI：1.09～1.51，P=0.003）及5年（OR=1.21，95% CI：1.05～1.40，P=0.008）生存率均高于單純手術組，見圖 2～4。
圖2
示輔助化療組和單純手術組所有患者2年生存率比較的Meta分析結果
圖3
示輔助化療組和單純手術組所有患者3年生存率比較的Meta分析結果
圖4
示輔助化療組和單純手術組所有患者5年生存率比較的Meta分析結果
2.3.2 所有直腸癌患者的5年復發率
共有6篇文獻[11-16]報道了2組所有患者的5年復發率。異質性檢驗結果表明，6項研究間的異質性無統計學意義（I2=45%，P=0.110），故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：對所有直腸癌患者而言，輔助化療組的5年復發率較單純手術組低（OR=0.61，95% CI：0.52～0.72，P < 0.000 01），見圖 5。
圖5
示輔助化療組和單純手術組所有患者5年復發率比較的Meta分析結果
2.3.3 Ⅱ期直腸癌患者的5年生存率及5年復發率
有4篇文獻[10-11, 14-15]報道了2組Ⅱ期直腸癌患者的5年生存率，有2篇文獻[11, 15]報道了2組Ⅱ期直腸癌患者的5年復發率。異質性檢驗結果表明，各研究間的異質性均無統計學意義（5年生存率：I2=0%，P=0.710；5年復發率：I2=0%，P=0.720），故均采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示：對于Ⅱ期直腸癌患者而言，相對于單純手術組，輔助化療組具有較高的5年生存率（OR=1.39，95% CI：1.09～1.78，P=0.009）和較低的5年復發率（OR=0.65，95% CI：0.49～0.87，P=0.003），見圖 6和圖 7。
圖6
示輔助化療組與單純手術組Ⅱ期直腸癌患者5年生存率比較的Meta分析結果
圖7
示輔助化療組與單純手術組Ⅱ期直腸癌患者5年復發率比較的Meta分析結果
2.3.4 Ⅲ期直腸癌患者的5年生存率及5年復發率
有5篇文獻[10-12, 14-15]報道了2組Ⅲ期直腸癌患者的5年生存率。異質性檢驗結果表明，5項研究間的異質性不存在統計學意義（I2=41%，P=0.150），故采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示：對于Ⅲ期直腸癌患者而言，輔助化療組和單純手術組的5年生存率差異需進一步探索，P值為0.050，見圖 8。
圖8
示輔助化療組與單純手術組Ⅲ直腸癌患者5年生存率比較的Meta分析結果
共有3篇文獻[11-12, 15]報道了2組Ⅲ期直腸癌患者的5年復發率。異質性檢驗結果表明，3項研究間的異質性具有統計學意義（I2=52%，P=0.130）。分析異質性來源，發現研究間不存在臨床及方法學異質性，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示：對于Ⅲ期直腸癌患者而言，輔助化療組的5年復發率較單純手術組低（OR=0.40，95% CI：0.26～0.64），P=0.000 1），見圖 9。
圖9
示輔助化療組與單純手術組Ⅲ直腸癌患者5年復發率比較的Meta分析結果
2.4 發表偏倚評估
2組所有患者的2、3及5年生存率，以及5年復發率的倒漏斗圖結果均表明，大部分點基本位于倒漏斗的范圍內，且基本對稱于基線的兩側，故可以認為沒有顯著的發表偏倚，見圖 10。但對Ⅱ、Ⅲ期直腸癌患者的5年生存率和5年復發率而言，納入的研究數量較少，故未做漏斗圖以評價發表偏倚。
圖10
示輔助化療組和單純手術組所有患者的2、3及5年生存率，以及5年復發率的倒漏斗圖。10A：2年生存率；10B：3年生存率；10C：5年生存率；10D：5年復發率
3 討論
近年來，結直腸癌的發病率逐年上升，嚴重威脅著患者的生命安全[2]。隨著醫療技術的發展及新藥的研發，直腸癌的治療模式在過去的20年期間發生了很大的變化，從傳統的外科根治術發展到現在的術前術后輔助化療、放療及手術聯合的綜合治療。尤其是輔助化療的應用，使得直腸癌根治性切除率有所提高。輔助化療作為手術治療的重要補充，可進一步消除手術無法切除的微小殘留灶及微小轉移灶（均小于0.2 mm），是國內進展期直腸癌術后最常用的輔助治療手段之一。就進展期直腸癌的輔助化療來講，許多國家與機構認為可采用與結腸癌相同的化療方案，但也不乏有持懷疑態度者[6]。
國內外相當多的研究中心將直腸癌與結腸癌同時進行研究，并將相關結局指標作為一個整體來進行報道，結果顯示輔助化療與單純手術相比具有較好的療效[18]。但是作為兩種不同的惡性腫瘤，結腸癌和直腸癌的發病機理、手術方式、對化療藥物的敏感性等仍然存在很大的不同，所以將二者一并分析是不嚴謹的[19]。鑒于有關輔助化療單獨對直腸癌作用的研究較少，本研究僅納入針對直腸癌術后行輔助化療的隨機對照研究。如研究合并有結腸癌，則只針對直腸癌提取相關結局指標數據并進行分析，從而使得研究更加合理。
本研究的Meta分析結果表明：對所有直腸癌患者而言，輔助化療組的2、3及5年生存率均高于單純手術組，而5年復發率低于單純手術組；對Ⅱ期直腸癌患者而言，輔助化療組的5年生存率較高，5年復發率較低；對Ⅲ期直腸癌患者而言，輔助化療組的5年復發率較低，但其5年生存率和單純化療組的差異需進一步研究。2組Ⅲ期直腸癌患者術后5年生存率的差異不大，分析原因可能為：①納入研究的病例數較少；②患者其他基線水平不同，患者術前不同的檢測指標可對其預后造成很大影響，如白蛋白水平、淋巴細胞計數、淋巴結轉移數目等[20]；③個體針對化療藥物的耐藥性問題是術后化療失敗的主要原因之一[21]。準確的腫瘤分期是指導治療和影響預后的重要因素，其可以在術前幫助了解腫瘤的大概發展過程，對制定具體的治療方案和評估其預后均具有重要幫助。一般認為，分期越高的直腸癌患者其預后越差。英國癌癥研究中心（CRUK）[11]對1990年之前的研究進行歸納后認為，對直腸癌根治術前未行新輔助治療的Ⅱ期及Ⅲ期直腸癌患者術后給予氟尿嘧啶類抗癌藥，可以減少術后復發和轉移。法國的治療指南[22]推薦，對于Ⅲ期直腸癌患者給予以氟尿嘧啶為基礎的輔助化療，對于Ⅱ期直腸癌則不給予化療。不容樂觀的是，僅少量的研究報道了輔助化療對不同分期直腸癌患者的療效，而大多的研究并未做到這點，且容易陷入由分期造成的觀察異質性這一怪圈。對于局部病灶可切除的Ⅲ期直腸癌患者給予輔助化療可明顯改善其總生存率[23]，之后口服藥物卡培他濱的出現及XELOX方案的形成更是鞏固了這一重要結論。Ⅱ期直腸癌患者行單純手術后的預后差異較大，其5年生存率從70%到80%不等[24]。可以看出，Ⅱ期直腸癌是一個異質性很大的群體。《美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）結直腸癌治療指南》不光推薦對Ⅲ期直腸癌行輔助化療，對于那些存在高危因素，如分化較差，存在周圍神經、血管等浸潤，腫瘤穿透腸壁生長，存在腸梗阻或穿孔，檢出淋巴結數目< 12枚以及切緣陽性或不確定的Ⅱ期直腸癌，也推薦術后給予化療[25]。MOSAIC試驗[26]結果表明，對于高危的Ⅱ期直腸癌，FOLFOX方案可提高其無瘤生存率。此外，有研究者[27]推薦對于預后不良的Ⅱ期直腸癌患者給予輔助化療。臺灣的一項研究[28]也表明，對術前癌胚抗原（CEA）> 5 ng/mL、因穿孔或梗阻而行急診手術、淋巴管浸潤及T4占位的高風險Ⅱ期結直腸癌患者，接受輔助化療后的5年無瘤生存率可達87.3%。這些研究結論及指南均表明，Ⅱ期直腸癌患者接受輔助化療在改善其預后方面是有意義的，與本研究所得結論相一致。
總之，筆者認為，不論是對Ⅲ期直腸癌患者還是對Ⅱ期直腸癌患者（特別是具高危因素者），行直腸根治術后均應給予適當的輔助化療。本研究的局限之處在于所納入的病例均為依直腸癌診斷標準并經病理學確診的、且無遠處轉移的直腸癌患者，并未限定直腸癌的具體分期。另外，未分析不同化療方案對直腸癌預后的影響，亦未對輔助化療的安全性進行評價。因此，需開展更高質量的、更大樣本量的、涉及最新化療藥物的多中心隨機對照試驗，以進一步評價直腸癌術后行輔助化療的療效。同時，關于輔助化療聯合分子靶向治療、術前新輔助治療+直腸癌根治術+輔助化療以及術后輔助化療+放療的多中心隨機對照試驗也應大量開展，進而評價輔助化療在MDT中的作用。
