引用本文： 林曉東, 陳曉意, 杜嘉林, 趙剛, 彭林, 劉全芳, 姚遠, 黃毅捷, 陰英, 陳政波, 黃寶駿, 吳澤宇. cN0期甲狀腺乳頭狀癌中央區淋巴結轉移的影響因素分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(6): 683-687. doi: 10.7507/1007-9424.20150176 復制
甲狀腺癌是最常見的內分泌惡性腫瘤，超過90%的甲狀腺癌為分化型甲狀腺癌，且主要為甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）[1]。近年來分化型甲狀腺癌的發病率呈上升態勢[1-2]。頸部淋巴結轉移是PTC常見的轉移途徑[3]，同時又是導致PTC患者（尤其是≥45歲患者）復發率增高和生存率降低的危險因素[4-5]。PTC患者的頸部淋巴結轉移首先多發生于中央區[6-8]。文獻[9-12]報道，有28%～33%的頸部淋巴結轉移在術前影像學和術中檢查時未被發現，而是在預防性中央區淋巴結清掃（prophylactic central node dissection，pCND）后得到診斷。2012版《中國甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》[13]指出，分化型甲狀腺癌的治療方法以手術治療最為重要，術式包括全/近全甲狀腺切除術和甲狀腺腺葉+峽部切除術。而目前關于cN0期PTC在甲狀腺切除后是否行pCND仍存在不少爭議。因此，筆者對2014年3～7月期間廣東省人民醫院收治的94例行pCND的cN0期PTC患者的臨床病理資料進行了分析，旨在探討其中央區淋巴結轉移（central lymph node metastasis，CLNM）的危險因素，以更好地掌握pCND的適應證，避免過度治療，使更多的cN0期PTC患者從中受益。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
94例cN0期PTC患者術前通過影像學檢查（主要為B超或CT檢查）均未發現CLNM，并通過術后病理學檢查確診。94例患者中，男24例，女70例。年齡17～71歲、（42.3±13.2）歲。其中，< 45歲者54例，≥45歲者40例。B超檢查示：病灶直徑≤2 cm者74例，> 2 cm者20例；單側病灶82例，雙側病灶12例；病灶位于甲狀腺上部17例，中部51例，下部26例；病灶靠近甲狀腺前方57例，后方37例；B超彈性評分為2分13例，3分72例，4分9例。合并甲狀腺功能亢進（甲亢）3例。
1.2 手術方法
全身麻醉成功后取頭后仰平臥位，以0.5%碘伏消毒手術區，鋪無菌巾。在頸正中線、胸骨上窩上兩橫指處沿皮紋做一長約6 cm的切口，依次切開皮膚、皮下組織及頸闊肌。將上葉皮瓣銳性分離至甲狀軟骨上緣，將下葉皮瓣分離至胸骨上切跡。切開頸白線，向兩側牽開頸前肌，顯露甲狀腺組織。切開甲狀腺左/右側葉假被膜，從中分離甲狀腺左/右葉組織。將頸前肌向外牽開，將腺體向內牽引，于腺體外緣中部分離、結扎、切斷甲狀腺中靜脈。沿腺體外緣向上分離，分離、結扎、切斷左/右葉懸韌帶及甲狀腺上動靜脈。再沿腺體外緣向下分離，分離、結扎、切斷甲狀腺下動靜脈。全程顯露左/右側喉返神經，以超聲刀沿腺體基底部將左/右側甲狀腺腺體組織連同峽部組織一并切除。標本送快速冰凍切片病理學檢查，結果均示左/右側PTC。在有效保留甲狀旁腺組織和保護喉返神經的情況下，將甲狀軟骨上緣以下、胸腺以上以及頸動脈鞘內側緣的淋巴結，包括喉前、氣管前、氣管旁等中央區淋巴結一并清掃送快速冰凍切片病理學檢查。根據術中冰凍切片病理學檢查結果及淋巴結轉移情況，結合患者術前意愿，遵循2012年《中國甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》[13]，選擇切除方式：①對單側甲狀腺癌、術中淋巴結轉移陰性及對側甲狀腺無結節者，可單純行患側腺葉+峽部切除術+患側pCND；②對單側甲狀腺癌、術中淋巴結轉移陽性者，行雙側甲狀腺全/近全切除術+雙側pCND；③對單側甲狀腺癌、對側甲狀腺有結節者，或者雙側甲狀腺癌者，行雙側甲狀腺全/近全切除術+雙側pCND。
1.3 統計學方法
采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差（
2 結果
2.1 手術結果
本組患者的手術均順利，無手術死亡病例。其中行雙側甲狀腺全切除82例，行雙側甲狀腺近全切除2例，行患側腺葉+峽部切除10例（均為單側腺葉微小癌，且對側腺葉無結節，術中冰凍切片病理學檢查示CLNM陰性）；行雙側pCND 76例，單純行患側pCND 18例。手術時間60～180 min、（104.4±11.8）min；術中出血5～120 mL、（19.5±2.9）mL；術后住院時間2～7 d、（3.0±0.4）d。術后石蠟切片病理學檢查結果示單側PTC 67例，雙側PTC 25例，峽部PTC 2例；腫瘤直徑≤2 cm 81例，> 2 cm 13例；癌灶為單發62例，多發32例；包膜外侵16例，侵犯周圍組織5例，合并橋本甲狀腺炎27例；pT1期77例，pT2期10例，pT3期7例。94例患者共切除淋巴結387枚，0～25枚/例、中位數為3枚/例。術后石蠟切片病理學檢查示CLNM 43例（45.7%），檢出CLNM 123枚（31.8%），0～9枚/例、中位數為0枚/例。
此外，在切除的甲狀腺及淋巴結標本中，發現甲狀旁腺組織12例（12.8%），但該12例病例術后均未出現手足麻痹或抽搐癥狀，給予預防性口服補鈣并嚴密觀察處理，1～3個月后復查甲狀旁腺素（PTH）及血鈣水平均正常。術后出現短暫性手足麻痹13例（13.8%），給予靜脈+口服補鈣處理1～5 d后，癥狀均明顯緩解，1～3個月后復查PTH及血鈣水平均正常；術后出現聲音低沉5例（5.3%），未予處理，鼓勵患者說話，1～6個月后復查聲音基本恢復；術后出現頸部甲狀腺床位置出血1例（1.1%），伴頸部疼痛、頸部局部浮腫有波動感，無呼吸困難、窒息等癥狀，給予及時局麻下清創止血處理，并嚴密監測生命體征，恢復可，連續3個月復查無再出血及其他不適。本組患者術后獲訪74例，隨訪時間1～6個月，中位數為3個月。隨訪期間發生甲狀腺癌復發1例（術后半年），給予再次手術處理（甲狀腺全切除+中央區淋巴結清掃），術后恢復可，第二次術后3個月復查無再次復發；發生側頸區淋巴結可疑轉移1例（術后半年），建議手術，患者選擇暫予觀察；隨訪期間無死亡病例。
2.2 CLNM的影響因素
單因素分析結果（表 1）表明，性別、累及腺葉情況、癌灶數量、侵犯周圍組織情況、合并橋本甲狀腺炎情況及pT分期均與CLNM的發生無關（P > 0.05）；而年齡、B超所示病灶部位、B超所示病灶方位、B超彈性評分、腫瘤直徑、包膜外侵情況及pCND清掃淋巴結數量均與CLNM的發生有關（P < 0.05），年齡< 45歲、B超示病灶位于中部、B超示病灶靠近前方、彈性評分為2分或4分、腫瘤直徑> 2 cm、包膜外侵及pCND清掃淋巴結數> 3枚者的CLNM陽性率較高。
表1
CLNM影響因素的單因素分析結果〔例（%）〕
將年齡、B超所示病灶部位、B超所示病灶方位、B超彈性評分、腫瘤直徑、包膜外侵情況與pCND清掃淋巴結總數納入非條件logistic回歸模型進行分析。多因素分析結果（表 2）表明，年齡、B超所示病灶方位、腫瘤直徑、包膜外侵情況及pCND清掃淋巴結數量均與CLNM的發生有關（P < 0.05），年齡< 45歲、B超示病灶靠近前方、腫瘤直徑> 2 cm、包膜外侵及pCND清掃淋巴結數> 3枚患者的CLNM發生率較高。
表2
CLNM影響因素的多因素分析結果
3 討論
PTC的治療方法主要包括：手術治療、術后131I治療和促甲狀腺激素（thyrotropin thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治療。其中手術治療最為重要，直接影響PTC的后續治療和隨訪，并與預后密切相關。目前公認的PTC的甲狀腺切除術式主要包括全/近全甲狀腺切除術和甲狀腺腺葉+峽部切除術。而關于術中如何處理頸部中央區淋巴結，目前尚缺乏規范。有專家[14-15]指出，對于分化型甲狀腺癌，腺葉切除后應常規清掃中央區淋巴結。文獻[4-5]報道，頸部淋巴結轉移是PTC患者（尤其是≥45歲患者）復發率增高和生存率降低的危險因素。有20%～90%的PTC患者在確診時即存在頸部淋巴結轉移[16]，多發生于頸部中央區[6]。且有28%～33%的頸部淋巴結轉移在術前影像學和術中檢查時未被發現，而是在行pCND后得到診斷，并因此改變了PTC的分期和術后處理方案[9-12]。本組患者的CLNM陽性率達45.7%，略高于文獻[9-12]報道。因此筆者認為，對分化型甲狀腺癌，在術中有效保留甲狀旁腺和喉返神經的情況下，應行患側或雙側pCND。
手術并發癥往往是困擾手術醫生和限制手術發展的問題。美國梅奧診所[17]對1 087例cN0期PTC患者的臨床資料進行了回顧性研究，他們根據術式將患者分為3組：甲狀腺全切除術組、甲狀腺全切除術+患側pCND組及甲狀腺全切除術+雙側pCND組，比較3組患者的并發癥發生情況。結果發現，3組患者的暫時性（分別為3.6%、3.9%和5.5%）和永久性（分別為1.0%、0.5%及2.3%）喉返神經損傷發生率比較差異均無統計學意義（P > 0.05）；但3組患者的暫時性（分別為27.7%、36.1%和51.9%）和永久性（分別為6.3%、7.0%和16.2%）甲狀旁腺損傷發生率比較差異有統計學意義（P < 0.01）。可見，甲狀旁腺損傷是甲狀腺全切除術+pCND最主要的并發癥。本組患者術后出現短暫性手足麻痹13例（13.8%），聲音低沉5例（5.3%），頸部甲狀腺床位置出血1例（1.1%），無死亡病例。
目前，國內的現狀是大多數基層醫院尚未開展pCND，少數三級甲等醫院尚未完全普及或淋巴結清掃的徹底性不夠。究其原因是：①專科醫生對最新的指南解讀不夠；②術者為避免患者術后出現甲狀旁腺損傷（一過性或永久性低鈣血癥）、喉返神經損傷等相關并發癥，而不清掃淋巴結或清掃淋巴結不夠徹底。筆者認為，并發癥發生率高是限制pCND在cN0期PTC患者中應用或應用不夠規范的主要原因。鑒于pCND后如此高的并發癥發生率，筆者分析了cN0期PTC患者CLNM的影響因素，為進一步合理規范pCND的適應證和避免過度治療提供臨床依據。結果表明，年齡、B超所示病灶方位、腫瘤直徑、包膜外侵情況及pCND清掃淋巴結數量均與CLNM的發生有關（P < 0.05），年齡< 45歲、B超示病灶靠近前方、腫瘤直徑> 2 cm、包膜外侵及pCND清掃淋巴結數> 3枚患者的CLNM發生率較高。與其他學者[18-24]的研究結果相符。此外，有文獻[25]報道，男性是CLNM發生的高危因素，但是本組多因素分析結果并未體現性別對CLNM發生的影響具有統計學意義，尚需進一步研究。
結合本組資料結果，筆者認為，年齡< 45歲、B超示病灶靠近前方及腫瘤直徑> 2 cm是CLNM的高危因素。當患者術前具備上述危險因素時，可行pCND。
甲狀腺癌是最常見的內分泌惡性腫瘤，超過90%的甲狀腺癌為分化型甲狀腺癌，且主要為甲狀腺乳頭狀癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）[1]。近年來分化型甲狀腺癌的發病率呈上升態勢[1-2]。頸部淋巴結轉移是PTC常見的轉移途徑[3]，同時又是導致PTC患者（尤其是≥45歲患者）復發率增高和生存率降低的危險因素[4-5]。PTC患者的頸部淋巴結轉移首先多發生于中央區[6-8]。文獻[9-12]報道，有28%～33%的頸部淋巴結轉移在術前影像學和術中檢查時未被發現，而是在預防性中央區淋巴結清掃（prophylactic central node dissection，pCND）后得到診斷。2012版《中國甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》[13]指出，分化型甲狀腺癌的治療方法以手術治療最為重要，術式包括全/近全甲狀腺切除術和甲狀腺腺葉+峽部切除術。而目前關于cN0期PTC在甲狀腺切除后是否行pCND仍存在不少爭議。因此，筆者對2014年3～7月期間廣東省人民醫院收治的94例行pCND的cN0期PTC患者的臨床病理資料進行了分析，旨在探討其中央區淋巴結轉移（central lymph node metastasis，CLNM）的危險因素，以更好地掌握pCND的適應證，避免過度治療，使更多的cN0期PTC患者從中受益。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
94例cN0期PTC患者術前通過影像學檢查（主要為B超或CT檢查）均未發現CLNM，并通過術后病理學檢查確診。94例患者中，男24例，女70例。年齡17～71歲、（42.3±13.2）歲。其中，< 45歲者54例，≥45歲者40例。B超檢查示：病灶直徑≤2 cm者74例，> 2 cm者20例；單側病灶82例，雙側病灶12例；病灶位于甲狀腺上部17例，中部51例，下部26例；病灶靠近甲狀腺前方57例，后方37例；B超彈性評分為2分13例，3分72例，4分9例。合并甲狀腺功能亢進（甲亢）3例。
1.2 手術方法
全身麻醉成功后取頭后仰平臥位，以0.5%碘伏消毒手術區，鋪無菌巾。在頸正中線、胸骨上窩上兩橫指處沿皮紋做一長約6 cm的切口，依次切開皮膚、皮下組織及頸闊肌。將上葉皮瓣銳性分離至甲狀軟骨上緣，將下葉皮瓣分離至胸骨上切跡。切開頸白線，向兩側牽開頸前肌，顯露甲狀腺組織。切開甲狀腺左/右側葉假被膜，從中分離甲狀腺左/右葉組織。將頸前肌向外牽開，將腺體向內牽引，于腺體外緣中部分離、結扎、切斷甲狀腺中靜脈。沿腺體外緣向上分離，分離、結扎、切斷左/右葉懸韌帶及甲狀腺上動靜脈。再沿腺體外緣向下分離，分離、結扎、切斷甲狀腺下動靜脈。全程顯露左/右側喉返神經，以超聲刀沿腺體基底部將左/右側甲狀腺腺體組織連同峽部組織一并切除。標本送快速冰凍切片病理學檢查，結果均示左/右側PTC。在有效保留甲狀旁腺組織和保護喉返神經的情況下，將甲狀軟骨上緣以下、胸腺以上以及頸動脈鞘內側緣的淋巴結，包括喉前、氣管前、氣管旁等中央區淋巴結一并清掃送快速冰凍切片病理學檢查。根據術中冰凍切片病理學檢查結果及淋巴結轉移情況，結合患者術前意愿，遵循2012年《中國甲狀腺結節和分化型甲狀腺癌診治指南》[13]，選擇切除方式：①對單側甲狀腺癌、術中淋巴結轉移陰性及對側甲狀腺無結節者，可單純行患側腺葉+峽部切除術+患側pCND；②對單側甲狀腺癌、術中淋巴結轉移陽性者，行雙側甲狀腺全/近全切除術+雙側pCND；③對單側甲狀腺癌、對側甲狀腺有結節者，或者雙側甲狀腺癌者，行雙側甲狀腺全/近全切除術+雙側pCND。
1.3 統計學方法
采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。計量資料采用均數±標準差（
2 結果
2.1 手術結果
本組患者的手術均順利，無手術死亡病例。其中行雙側甲狀腺全切除82例，行雙側甲狀腺近全切除2例，行患側腺葉+峽部切除10例（均為單側腺葉微小癌，且對側腺葉無結節，術中冰凍切片病理學檢查示CLNM陰性）；行雙側pCND 76例，單純行患側pCND 18例。手術時間60～180 min、（104.4±11.8）min；術中出血5～120 mL、（19.5±2.9）mL；術后住院時間2～7 d、（3.0±0.4）d。術后石蠟切片病理學檢查結果示單側PTC 67例，雙側PTC 25例，峽部PTC 2例；腫瘤直徑≤2 cm 81例，> 2 cm 13例；癌灶為單發62例，多發32例；包膜外侵16例，侵犯周圍組織5例，合并橋本甲狀腺炎27例；pT1期77例，pT2期10例，pT3期7例。94例患者共切除淋巴結387枚，0～25枚/例、中位數為3枚/例。術后石蠟切片病理學檢查示CLNM 43例（45.7%），檢出CLNM 123枚（31.8%），0～9枚/例、中位數為0枚/例。
此外，在切除的甲狀腺及淋巴結標本中，發現甲狀旁腺組織12例（12.8%），但該12例病例術后均未出現手足麻痹或抽搐癥狀，給予預防性口服補鈣并嚴密觀察處理，1～3個月后復查甲狀旁腺素（PTH）及血鈣水平均正常。術后出現短暫性手足麻痹13例（13.8%），給予靜脈+口服補鈣處理1～5 d后，癥狀均明顯緩解，1～3個月后復查PTH及血鈣水平均正常；術后出現聲音低沉5例（5.3%），未予處理，鼓勵患者說話，1～6個月后復查聲音基本恢復；術后出現頸部甲狀腺床位置出血1例（1.1%），伴頸部疼痛、頸部局部浮腫有波動感，無呼吸困難、窒息等癥狀，給予及時局麻下清創止血處理，并嚴密監測生命體征，恢復可，連續3個月復查無再出血及其他不適。本組患者術后獲訪74例，隨訪時間1～6個月，中位數為3個月。隨訪期間發生甲狀腺癌復發1例（術后半年），給予再次手術處理（甲狀腺全切除+中央區淋巴結清掃），術后恢復可，第二次術后3個月復查無再次復發；發生側頸區淋巴結可疑轉移1例（術后半年），建議手術，患者選擇暫予觀察；隨訪期間無死亡病例。
2.2 CLNM的影響因素
單因素分析結果（表 1）表明，性別、累及腺葉情況、癌灶數量、侵犯周圍組織情況、合并橋本甲狀腺炎情況及pT分期均與CLNM的發生無關（P > 0.05）；而年齡、B超所示病灶部位、B超所示病灶方位、B超彈性評分、腫瘤直徑、包膜外侵情況及pCND清掃淋巴結數量均與CLNM的發生有關（P < 0.05），年齡< 45歲、B超示病灶位于中部、B超示病灶靠近前方、彈性評分為2分或4分、腫瘤直徑> 2 cm、包膜外侵及pCND清掃淋巴結數> 3枚者的CLNM陽性率較高。
表1
CLNM影響因素的單因素分析結果〔例（%）〕
將年齡、B超所示病灶部位、B超所示病灶方位、B超彈性評分、腫瘤直徑、包膜外侵情況與pCND清掃淋巴結總數納入非條件logistic回歸模型進行分析。多因素分析結果（表 2）表明，年齡、B超所示病灶方位、腫瘤直徑、包膜外侵情況及pCND清掃淋巴結數量均與CLNM的發生有關（P < 0.05），年齡< 45歲、B超示病灶靠近前方、腫瘤直徑> 2 cm、包膜外侵及pCND清掃淋巴結數> 3枚患者的CLNM發生率較高。
表2
CLNM影響因素的多因素分析結果
3 討論
PTC的治療方法主要包括：手術治療、術后131I治療和促甲狀腺激素（thyrotropin thyroid stimulating hormone，TSH）抑制治療。其中手術治療最為重要，直接影響PTC的后續治療和隨訪，并與預后密切相關。目前公認的PTC的甲狀腺切除術式主要包括全/近全甲狀腺切除術和甲狀腺腺葉+峽部切除術。而關于術中如何處理頸部中央區淋巴結，目前尚缺乏規范。有專家[14-15]指出，對于分化型甲狀腺癌，腺葉切除后應常規清掃中央區淋巴結。文獻[4-5]報道，頸部淋巴結轉移是PTC患者（尤其是≥45歲患者）復發率增高和生存率降低的危險因素。有20%～90%的PTC患者在確診時即存在頸部淋巴結轉移[16]，多發生于頸部中央區[6]。且有28%～33%的頸部淋巴結轉移在術前影像學和術中檢查時未被發現，而是在行pCND后得到診斷，并因此改變了PTC的分期和術后處理方案[9-12]。本組患者的CLNM陽性率達45.7%，略高于文獻[9-12]報道。因此筆者認為，對分化型甲狀腺癌，在術中有效保留甲狀旁腺和喉返神經的情況下，應行患側或雙側pCND。
手術并發癥往往是困擾手術醫生和限制手術發展的問題。美國梅奧診所[17]對1 087例cN0期PTC患者的臨床資料進行了回顧性研究，他們根據術式將患者分為3組：甲狀腺全切除術組、甲狀腺全切除術+患側pCND組及甲狀腺全切除術+雙側pCND組，比較3組患者的并發癥發生情況。結果發現，3組患者的暫時性（分別為3.6%、3.9%和5.5%）和永久性（分別為1.0%、0.5%及2.3%）喉返神經損傷發生率比較差異均無統計學意義（P > 0.05）；但3組患者的暫時性（分別為27.7%、36.1%和51.9%）和永久性（分別為6.3%、7.0%和16.2%）甲狀旁腺損傷發生率比較差異有統計學意義（P < 0.01）。可見，甲狀旁腺損傷是甲狀腺全切除術+pCND最主要的并發癥。本組患者術后出現短暫性手足麻痹13例（13.8%），聲音低沉5例（5.3%），頸部甲狀腺床位置出血1例（1.1%），無死亡病例。
目前，國內的現狀是大多數基層醫院尚未開展pCND，少數三級甲等醫院尚未完全普及或淋巴結清掃的徹底性不夠。究其原因是：①專科醫生對最新的指南解讀不夠；②術者為避免患者術后出現甲狀旁腺損傷（一過性或永久性低鈣血癥）、喉返神經損傷等相關并發癥，而不清掃淋巴結或清掃淋巴結不夠徹底。筆者認為，并發癥發生率高是限制pCND在cN0期PTC患者中應用或應用不夠規范的主要原因。鑒于pCND后如此高的并發癥發生率，筆者分析了cN0期PTC患者CLNM的影響因素，為進一步合理規范pCND的適應證和避免過度治療提供臨床依據。結果表明，年齡、B超所示病灶方位、腫瘤直徑、包膜外侵情況及pCND清掃淋巴結數量均與CLNM的發生有關（P < 0.05），年齡< 45歲、B超示病灶靠近前方、腫瘤直徑> 2 cm、包膜外侵及pCND清掃淋巴結數> 3枚患者的CLNM發生率較高。與其他學者[18-24]的研究結果相符。此外，有文獻[25]報道，男性是CLNM發生的高危因素，但是本組多因素分析結果并未體現性別對CLNM發生的影響具有統計學意義，尚需進一步研究。
結合本組資料結果，筆者認為，年齡< 45歲、B超示病灶靠近前方及腫瘤直徑> 2 cm是CLNM的高危因素。當患者術前具備上述危險因素時，可行pCND。
