引用本文: 王自強. 直腸系膜及系膜環周筋膜的術前評估及術前T分期. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(5): 523-529. doi: 10.7507/1007-9424.20150141 復制
隨著經濟水平的發展及飲食結構的改變,我國結直腸癌的發病率在近30年來呈逐年上升趨勢,尤其在經濟相對發達的城市,結直腸癌已上升為第2位的惡性腫瘤,從1998~2007年,城市登記地區男性發病率由23.29/10萬上升至37.84/10萬,女性從21.75/10萬上升至31.34/10萬,預測至2015年,全國結直腸癌年新發病例數將達31.2萬例[1]。而我國結直腸癌的治療效果較發達國家還有很大差距,2005年WHO公布我國結直腸癌的5年生存率僅為32%,遠低于北美國家的60%以上的國際先進水平[2]。
近年來,盡管我國在結直腸癌的規范化手術及綜合治療方面有了顯著的進步,但符合國際治療指南的規范化多學科診斷治療模式的應用仍僅在少數大型綜合醫院得到開展,對結直腸癌患者常規的術前分期以及依據術前分期和循證醫學證據的個性化治療策略應用在我國仍然亟待推廣。
直腸癌術后遠處轉移及局部復發是導致治療失敗的兩個主要因素。全直腸系膜切除術(TME)完整切除了包裹直腸癌及系膜內微小轉移灶的直腸系膜,將直腸癌的局部復發率降至10%以下[3-4];而主要針對侵出腸壁的T3期以上直腸癌的術前放療或放化療,進一步將直腸癌的局部復發率降低至6%以下[5-6];針對無不良預后因素的Tis及T1期早期直腸癌的局部切除也在保留器官功能的同時提供了相同的長期療效。因而,當今直腸癌的外科治療已從單一的根治性手術轉向分期導向的多種治療策略,尤其是新輔助放療或放化療后聯合外科手術的治療模式已成為廣為接受的標準治療模式,而這些治療模式的準確選用依賴于術前對包括腫瘤侵犯深度(T分期)及環周系膜受累狀況的準確評估及術前分期,腫瘤與環周系膜的關系也可指導外科手術方式及解剖層面的確定。
近年來,隨著影像學技術的發展,多層計算機斷層掃描技術(multidetector computed tomography,MDCT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、直腸腔內超聲(endorectal ultrasound,ERUS)、正電子發射體層攝影-CT(positron emission tomography-CT,PET-CT)等技術的應用,為直腸癌術前分期提供了多種方式。目前,MRI正逐步成為直腸癌T分期的主流影像學檢查手段,而M DCT仍是我國使用最廣泛的分期診斷手段,其具有技術依賴性相對較小、更易于開展等優點,多技術的聯合運用能提供更完善的分期指標,有利于提高直腸癌術前分期的準確率。
1 直腸癌T分期與直腸系膜環周筋膜
直腸起始于三條結腸帶恢復為環繞腸壁的縱肌處,終止于肛管直腸環上方。在影像學上將直腸分為上段(距肛緣10~15 cm)、中段(距肛緣5~10 cm)及下段(距肛緣0~5 cm)三部分,其上段直腸的側方及前方為腹膜覆蓋,中段直腸僅前方有腹膜覆蓋,而下段直腸僅直腸系膜包裹,極低位直腸及肛管段則僅為提肛肌及外括約肌包繞。第7版AJCC對結直腸癌的分期做了新的定義,將腫瘤侵出漿膜定義為T4a期,而累及周圍的組織及器官定為T4b期,在直腸后方及下段直腸全周、腫瘤侵出腸壁固有肌層至侵出環周筋膜均被定義為T3期。NCCN指南規定所有T3期以上分期的患者均應行新輔助放化療,但腫瘤剛侵出直腸固有肌層時與直腸環周筋膜受威脅時患者的預后差異較大,因此有學者[7]建議將MRI檢查顯示直腸系膜受累小于5 mm的T3期腫瘤定義為rT3a期,而大于5 mm的T3期腫瘤定義為rT3b期,并報道對于T3N-/+期或T2 /N+期且腫瘤距直腸環周筋膜的距離小于2 mm的病例,即使不經新輔助放化療而直接手術患者的局部復發率亦可控制在6%以內,可避免不必要的過度治療。而磁共振成像和直腸癌歐洲等效研究(MERCURY)小組[8]根據腫瘤侵出腸壁的距離將T3期直腸癌細分為T3a(< 1 mm)、T3b(1~5 mm)、T3c(5~15 mm)、T3d(> 15 mm)期,結果顯示,對于影像學具有良好預后指標〔T3a/3b期及環周切緣(circumferential resection margin,CRM)陰性〕的T3期腫瘤,直接施行TME手術,而不予新輔助或輔助放療符合標準的122例病例的術后局部復發率僅為3.3%。這種更加精細化的T分期為T3期進展期直腸癌基于循證依據的個體化治療提供了基礎,可用于指導直腸癌新輔助治療策略的制定,是今后直腸癌外科影像學發展的重要方向。但由于包括我國在內的亞洲人群更加瘦小的體型,不少個體直腸后方整個直腸系膜的厚度也未達到15 mm,歐洲的分期標準是否真正適合我國患者尚待深入研究。筆者建議可采用將直腸系膜“三等分”法對T3分期進行細分。
除中高位直腸的前壁有漿膜覆蓋外,直腸前后、側壁均為直腸系膜覆蓋,直腸系膜被完整的直腸固有筋膜或直腸系膜環周筋膜“封套”包裹,在低位直腸前壁更為Denovilliers筋膜覆蓋。由于缺乏足夠脂肪組織的映襯,低位直腸前壁的系膜環周筋膜在MRI上更不易辨認。在理想的TME手術情況下,術前直腸系膜環周筋膜受累狀況代表術后的CRM狀況,而CRM陽性則是直腸癌術后局部復發及遠處轉移的重要預后指標,Adam等[9]的研究顯示,當腫瘤距CRM < 1 mm時腫瘤的局部復發率高達78%,而CRM陰性病例復發率僅為10%。
低位直腸系膜顯著變薄并在肛管上方消失,且遠端直腸前壁即前列腺或遠端陰道后方缺乏系膜脂肪,難以采用前述的分期方法對其系膜侵犯情況進行分期(圖 1)。在直腸肛管交界處,直腸固有肌層的環形肌延續為肛門內括約肌,其縱形肌延續為直腸縱肌,而提肛肌則與外括約肌延續。鑒于此,低位直腸癌(距肛緣小于5 cm)及肛管癌的T分期常采取不同方法[10]:T2期,局限于固有肌層或直腸縱肌以內;T3期,侵犯肛門外括約肌;T4期,侵犯提肛肌,或穿透外括約肌到達外側結締組織。但鑒于提肛肌與外括約肌無論是在MRI影像學或胚胎發育組織層次上均為同一層次(圖 1),也有學者反對將低位直腸癌(含肛管腺癌)外括約肌受累及提肛肌受累分別歸為T3及T4期的分期方法。MERCURY小組[8]將MRI影像學對低位直腸癌的分期方法進行了重新定義:Stage 1:腫瘤局限于腸壁,腸壁外周的固有肌層條帶完整;Stage 2:腫瘤侵犯固有肌層(內括約肌)致肌層結構被替代,但未累及括約肌間隙;Stage 3:腫瘤累及括約肌間隙(或低位直腸系膜);Stage 4:腫瘤累及外括約肌或提肛肌。該分期方法更有利于指導超低位直腸癌新輔助治療的選擇以及經腹會陰直腸癌切除手術平面的確定,對于Stage 3及Stage 4的患者應行經肛提肌外腹會陰聯合切除術或柱狀經腹會陰直腸癌切除術。

2 CT分期
由于相對低的技術要求及更高的設備普及率,增強CT在我國多數醫院尤其是基層醫院仍然是直腸癌術前分期的主要方式。一項含4 897例直腸癌的大宗病例meta分析[11]結果顯示,增強CT對T分期的準確率可達73%,傳統CT對于直腸系膜環周筋膜狀況的評估有較高的特異性(92%),但敏感性較低(47%)。
新型的MDCT提供了亞毫米級的空間分辨率,能更精確地判斷腫瘤的腸壁外浸潤深度。MDCT聯合三維重建技術,對T分期的診斷準確率可高達83%~87% [12],對環周系膜筋膜受侵犯情況的判斷準確率也可高達85% [13],除空間分辨率的提高外,新型的MDCT并未帶來組織分辨率的顯著改善,難以區分腸壁內的黏膜層、肌層等不同層次,因而其對T1 /T2期腫瘤的分期準確性明顯差于T3 /T4期腫瘤;并且在沒有脂肪組織映襯情況下,腫瘤組織與腸壁組織以及腸周括約肌、陰道、前列腺等組織難以分辨,因而CT對低位直腸前壁腫瘤以及肛管惡性腫瘤的浸潤深度常常難以準確判斷。在直腸內充氣可有助于分期準確率的提高,但充氣檢查也可導致對直腸系膜環周筋膜受累情況的過高評估。對脂肪組織豐富的肥胖患者以及中高位直腸癌的T分期(圖 2),MDCT仍有較高的實用價值,但對低位直腸癌的T分期(圖 3)則仍難以達到理想效果[13]。
3 ERUS分期
多年來,ERUS一直被作為直腸癌術前T分期最常用及最可靠的方法。采用高頻的超聲探頭,ERUS能準確區分腸壁的各層結構,包括低回聲的黏膜層、高回聲的黏膜下層以及低回聲的肌層及高回聲的漿膜層,其對T分期的準確度高達80%~95% [14]。ERUS應用于直腸癌T分期的最大優勢在于其對腫瘤在腸壁內浸潤程度的判斷,與高分辨MRI相比較,ERUS仍被認可為區分T1 /T2期腫瘤的最佳檢測手段[15],對于擬行局部切除的T1期直腸癌,必須進行ERUS檢查以判斷其在黏膜下侵犯深度及排除固有肌層累及,但ERUS對于巨大腔內突起型腫瘤的浸潤深度的判斷并不理想。對于T2期與T3a期腫瘤的鑒別,ERUS的敏感度可高達90%~96%,但其特異性較差(75%~90.6%)[16]。
由于聲波穿透力的限制,ERUS對腸壁外受累的T3~T4期腫瘤及巨大腫瘤的T分期診斷準確率以及系膜環周筋膜受累狀況的判斷并不理想,一項meta分析[17]結果顯示其準確率僅為69%。由于超聲探頭難以通過,超聲對腸腔狹窄病灶的T分期正確率尚待評價。ERUS用于直腸癌分期的其他主要局限在于受操作者經驗影響大以及不方便手術醫生閱讀圖像,不利于幫助其判斷理想的手術分離平面。國外通常由外科醫生行ERUS的經驗值得在有條件的單位推廣,方便全面綜合臨床查體、影像、病理等信息,有助于迅速提高診斷正確率。
4 MRI分期
MRI最早于1986年被報道用于直腸癌的分期[18],早期的體表線圈難以辨認直腸的各層結構,后來采用的直腸內線圈將T分期診斷準確率提高到81%~85% [19],但由于需將線圈插入直腸腔以及視野小等原因,其也具有與ERUS相同的缺點,對腸壁外結構(淋巴結、系膜侵犯)及直腸系膜環周筋膜的顯示效果較差,以及對合并腸腔狹窄患者的應用受限,其主要的優勢是對淺表腫瘤的分期更為精確。新型的相控陣體表線圈同時提供高清的空間分辨率及更大的視野范圍。ESMO及歐洲胃腸道及腹部放射學學會(ESGAR)均推薦將MRI作為直腸癌首選的分期診斷手段[15],而美國NCCN指南仍只推薦盆腔MRI(或增強MRI)作為盆腔增強CT檢查聯合ERUS不能準確分期的備選方案[20]。一項meta分析[21]結果顯示,MRI對直腸癌的術前分期的敏感性及特異性均較高,對于CRM的敏感性為77%,特異性為94%;對于T分期,敏感性為87%,特異性為75%。
4.1 影像技術與影像序列
ESGAR [15]推薦,適宜的MRI主機磁場強度為1.5 T或3.0 T,檢查前患者直腸應保持空虛,腸腔內灌注容易導致系膜環周筋膜狀況的錯誤判斷,盡管灌注可有利于小病灶的發現;對于1.5 T的磁場強度在檢查前無需使用解痙藥物,對于3.0 T的磁場強度在檢查前可注射解痙藥物以緩解運動偽影。為達到更好的效果,可將掃描視野限制在16~20 cm以內,但仍應包括引流淋巴結區域。
常規僅需行2D的T2加權非壓脂相及T2相的彌散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI),在矢狀位定位腫瘤的基礎上,對中高位直腸癌應行與腫瘤長軸垂直的橫斷位掃描及與長軸平行的冠狀位掃描(圖 4);而對于低位直腸癌冠狀位掃描是與肛管平行還是與腫瘤長軸平行,尚無統一意見。筆者認為,當低位直腸癌擬行極低位前切除或經括約肌間切除手術時,冠狀位掃描應與肛管平行,而當腫瘤外侵明顯為了解是否有提肛肌等侵犯時,則應與腫瘤長軸平行掃描(圖 5)。橫斷位與冠狀位的傾斜掃描對獲得高質量的圖像、保證分期準確率至關重要。T1加權掃描及T1相增強掃描對直腸癌的T分期及N分期均非必要,盡管部分專家建議行非增強的T1加權掃描以排除同時存在的直腸外病變,T2相的DWI掃描對新輔助治療后的治療反應判定也非常必要,無需常規行壓脂相掃描或對比劑增強掃描。

4.2 原發腫瘤T分期
在與腫瘤長軸垂直的橫斷或平行的縱向位(冠狀位或矢狀位),腸壁的固有肌層表現為低信號的連續“粗線條”,其內側可見高信號的黏膜及黏膜下層。T1期的腫瘤常表現為高信號,T2期以上分期的腫瘤常表現為中信號占位,占位外完整的低信號肌層線條提示腫瘤為T2期,T3期腫瘤信號則突入到高信號的系膜脂肪內(圖 6)。腫瘤外常可見“棘狀突起”,這些突起應與腫瘤血管相鑒別,當這些突起基底部增寬或呈結節狀并與腫瘤主體信號相延續時,應診斷為腫瘤外侵入系膜脂肪。MRI對于T1 /T2期腫瘤的鑒別并不具有優勢,ESGAR的專家[15]仍建議采用ERUS鑒別之。MRI對T2 /T3a期的腫瘤鑒別亦存在一定困難,容易導致過度分期或分期不足,過度分期通常由于腫瘤旁的成纖維細胞增生導致,MRI難以區分這些成纖維增生引起的“棘狀突起”中是否存在癌細胞浸潤[22]。DWI等功能影像指標可能有助于鑒別纖維化增生,但仍需要更多臨床研究以闡明其臨床作用。

已有研究[23-24]顯示,MRI對鑒別T2期與T3a期的價值可能并不明確,因兩者的預后并無顯著差異。MRI的更大價值在于有助于能準確測量腫瘤侵犯直腸系膜的距離,便于預后評估及新輔助治療的選擇,同時幫助合理設計外科手術方案。有研究[25-26]顯示,T3c/3d期的直腸癌患者的5年癌特異性生存率顯著低于T3a/3b期的患者。由于MRI具有更佳的組織分辨率,能更好地判斷腫瘤是否確切侵犯入鄰近器官,而CT則常難以鑒別筋膜受侵時的毗鄰關系與直接侵犯。MERCURY的研究[27]顯示,MRI檢測的系膜外侵犯深度與病理學侵犯深度有很好的符合度。MRI用于T分期的另一顯著優勢是對肛管結構的清晰辨認(圖 7),幫助判斷是否存在外括約肌及提肛肌侵犯,對T1~T2期或Stage 1~Stage 2期極低位直腸癌酌情行經括約肌間切除手術,保留肛門功能;對于Stage 3~Stage 4或外括約肌及提肛肌受累或受威脅時,則應直接行提肛肌外腹會陰聯合切除手術,避免行傳統Miles手術導致CRM陽性,增加腫瘤復發機會。
4.3 腸外脈管侵犯
組織學的腸外脈管侵犯對直腸癌局部復發及遠處轉移的預測作用早已確立。2003年Brown等[28]首先報道了MRI檢測腸外脈管侵犯。腸外脈管侵犯被定義為在T2相腸壁外“流空”的大血管中見到中等信號的腫瘤影像。當影像學顯示腫瘤緊靠血管時均應考慮腸外脈管侵犯的可能性,并應對可疑腸外脈管侵犯者進行評分。Smith等[29]報道94例直腸癌病例中MRI評估腸外脈管侵犯的敏感性及特異性分別為62%及88%,MRI腸外脈管侵犯評分為3~4分組的3年無復發生存率僅為35%,MRI腸外脈管侵犯評分為0~2組的3年無復發生存率為74%。但關于腸外脈管侵犯是否應作為MRI的常規評估指標,僅25%的ESGAR專家[15]同意這一觀點。新近的研究[30]報道放化療后影像學評估腸外脈管侵犯的纖維化大于50%的病例顯示了更好的5年無瘤生存率(87.8%比45.8%)及更低的局部復發率(9%比44%),但尚需更多研究證實。
4.4 直腸系膜環周筋膜
通過MRI能準確評估腫瘤與直腸系膜環周筋膜的關系(圖 8),篩查直腸系膜環周筋膜受累及術后CRM可能陽性的病例,進行積極的新輔助治療及其他預防復發措施,是降低進展期直腸癌局部復發率的關鍵環節。盡管NCCN指南與ESMO指南關于新輔助治療的適應證及治療方式存在較大差異,但兩者關于直腸系膜環周筋膜可疑受累的患者均應施行新輔助放化療是完全一致的。MRI能清晰顯示直腸系膜的固有筋膜(低信號線條,圖 6)。腫瘤距直腸系膜環周筋膜的距離是術后直腸癌局部復發的單獨、最重要的危險因素[31]。MERCURY小組[32]回顧性對比MRI測定的腫瘤距直腸系膜環周筋膜的不同距離(≤1 mm、1~2 mm及2~5 mm)與≥5 mm病例的局部復發率,3種不同距離的局部復發相對危險度分別為3.90、0.88及0.33,多因素分析顯示,無論新輔助治療預防與否,距直腸系膜環周筋膜≤1 mm均是局部復發的獨立危險因素(HR=3.72),因而確定1 mm可作為術前直腸系膜環周筋膜受威脅的指標。另一項采用1 mm作為截點的前瞻性研究[33]顯示,MRI測量的直腸系膜環周筋膜狀態預判術后CRM受累情況的準確率達88%,而陰性預測值高達94%。對于肛管癌高清晰的冠狀位MRI圖像能準確評估腫瘤距提肛肌及外括約肌的距離,幫助確定是否施行保肛手術。
總之,MRI用于直腸癌直腸系膜環周筋膜狀況術前評估的最大局限性在于對瘦小患者的測量,尤其是低位直腸前壁,由于缺乏脂肪組織的映襯,有時難以準確辨認清直腸前方的直腸系膜環周筋膜,更難以準確測量腫瘤距直腸系膜環周筋膜距離,對這部分患者仍應結合ERUS的檢查以及指肛檢查的結果綜合判斷腫瘤是否侵出腸壁,對低位前壁的T3期腫瘤,由于缺乏脂肪組織保護,無論其外侵距離,很容易導致術后CRM陽性,因而應該常規進行新輔助治療。
5 新輔助治療反應評估
T3期以上直腸癌預后差、局部復發率高,對其行新輔助治療已逐步成為直腸癌綜合治療的常規。由于MRI在直腸癌術前T分期及直腸系膜環周筋膜評估方面的巨大優勢,其已成為篩選新輔助治療病例的重要手段。一項前瞻性研究[34]結果顯示,以MRI術前分期為基礎的個體化綜合治療可將直腸癌的3年局部復發率降低至2.2%;MRI同時可篩選出對放化療不敏感的黏液性腺癌患者,過多的黏液素聚集在MRI T2相上表現為分散的高信號。
新輔助放化療可帶來直腸癌明顯降期、增加保肛率,約20%左右的直腸癌患者可能出現病理完全緩解[35-36]。但放化療后出現的水腫及纖維化,給影像學評估放化療療效帶來巨大挑戰,尤其是對病理完全緩解的正確判斷。由于彩超難以鑒別水腫及纖維化組織,ERUS在評估放化療治療后分期的表現難以令人滿意。一項納入1 556例的meta分析[37]結果顯示,常規MRI對放化療治療后T分期的診斷盡管特異性較高,可達91.2%,但準確率并不比ERUS高,其敏感性僅為50.4%,對病理完全緩解預測的敏感性僅為19.1%,但常規MRI仍顯示對放化療治療后直腸系膜環周筋膜受累狀況的退縮有良好的評估作用(預測CRM的敏感性及特異性分別為76.3%及85.9%)。
功能性磁共振顯像中彌散MRI及灌注MRI(或動態增強MRI)已進入臨床應用,而其他如代謝顯像(如1H、13CD、23Na等磁共振光譜學)等仍處于實驗室研究階段。動態增強MRI通過使用血管內注射對比劑釓粉(gadolinlum)快速分布于腫瘤微血管而測定腫瘤新生血管活性。新輔助治療反應良好的病例動態增強強度的上升曲線被發現顯著下降[38]。DWI利用水分子在不同組織內彌散的差異來產生差異顯像,腫瘤組織由于具有更高的細胞成分及細胞膜完整性的改變,水分子的彌散處于抑制狀況,因而能通過表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient,ADC)進行定量測定。Park等[39]研究顯示,聯合分析DWI及T2加權相可顯著提高對直腸系膜環周筋膜是否受侵犯評估的準確度(89%~93%比40%~69%),這一改善可能與DWI能鑒別腫瘤組織與非腫瘤組織的纖維化及水腫有關。理論上講,ADC值的高低與腫瘤細胞的壞死狀況呈正相關,放化療治療前ADC值增高反映更高的腫瘤細胞“自然”壞死水平,顯示出對放化療治療的耐受[40]。但Hein等[41]研究發現,在直腸癌接受新輔助治療后,由于細胞水腫及纖維化水平的增加,腫瘤在治療后2、3、4周的ADC值反而降低,提示關于ADC值在評估放化療治療反應中的應用尚需更多的大宗病例研究。目前支持DWI及動態增強MRI臨床應用的研究結果均來自小宗病例研究,因而對其結果的解釋需謹慎地結合臨床其他指標綜合分析。
盡管PET-CT顯示對多種腫瘤能很好地評估新輔助治療的療效反應,但對直腸癌的新輔助治療反應判斷的準確性較差。一項1 204例的薈萃分析[42]顯示,PET-CT在放療期間對治療反應判斷的敏感性及特異性為86%及80%,而放療治療結束后分別降至78%及62%。Guillem等[43]評價了PET-CT對病理完全緩解的診斷敏感性僅為54%,特異性為66%,不推薦PET-CT作為判斷新輔助放化療后病理完全緩解的依據。
總之,目前我國結直腸癌規范化治療及常規術前分期的普及率低,是結直腸癌治療效果相對較差的重要原因之一。直腸癌的術前T分期及直腸系膜環周筋膜的評估是選擇新輔助治療策略及外科手術方式的重要依據。MRI已成為T分期及直腸系膜環周筋膜評估的首選檢查手段,對于條件不成熟的基層醫療單位也應積極開展CT與ERUS聯合的分期診斷策略,以指導進行規范化治療直腸癌的策略,是全面提高我國直腸癌治療水平的重要舉措。
隨著經濟水平的發展及飲食結構的改變,我國結直腸癌的發病率在近30年來呈逐年上升趨勢,尤其在經濟相對發達的城市,結直腸癌已上升為第2位的惡性腫瘤,從1998~2007年,城市登記地區男性發病率由23.29/10萬上升至37.84/10萬,女性從21.75/10萬上升至31.34/10萬,預測至2015年,全國結直腸癌年新發病例數將達31.2萬例[1]。而我國結直腸癌的治療效果較發達國家還有很大差距,2005年WHO公布我國結直腸癌的5年生存率僅為32%,遠低于北美國家的60%以上的國際先進水平[2]。
近年來,盡管我國在結直腸癌的規范化手術及綜合治療方面有了顯著的進步,但符合國際治療指南的規范化多學科診斷治療模式的應用仍僅在少數大型綜合醫院得到開展,對結直腸癌患者常規的術前分期以及依據術前分期和循證醫學證據的個性化治療策略應用在我國仍然亟待推廣。
直腸癌術后遠處轉移及局部復發是導致治療失敗的兩個主要因素。全直腸系膜切除術(TME)完整切除了包裹直腸癌及系膜內微小轉移灶的直腸系膜,將直腸癌的局部復發率降至10%以下[3-4];而主要針對侵出腸壁的T3期以上直腸癌的術前放療或放化療,進一步將直腸癌的局部復發率降低至6%以下[5-6];針對無不良預后因素的Tis及T1期早期直腸癌的局部切除也在保留器官功能的同時提供了相同的長期療效。因而,當今直腸癌的外科治療已從單一的根治性手術轉向分期導向的多種治療策略,尤其是新輔助放療或放化療后聯合外科手術的治療模式已成為廣為接受的標準治療模式,而這些治療模式的準確選用依賴于術前對包括腫瘤侵犯深度(T分期)及環周系膜受累狀況的準確評估及術前分期,腫瘤與環周系膜的關系也可指導外科手術方式及解剖層面的確定。
近年來,隨著影像學技術的發展,多層計算機斷層掃描技術(multidetector computed tomography,MDCT)、磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)、直腸腔內超聲(endorectal ultrasound,ERUS)、正電子發射體層攝影-CT(positron emission tomography-CT,PET-CT)等技術的應用,為直腸癌術前分期提供了多種方式。目前,MRI正逐步成為直腸癌T分期的主流影像學檢查手段,而M DCT仍是我國使用最廣泛的分期診斷手段,其具有技術依賴性相對較小、更易于開展等優點,多技術的聯合運用能提供更完善的分期指標,有利于提高直腸癌術前分期的準確率。
1 直腸癌T分期與直腸系膜環周筋膜
直腸起始于三條結腸帶恢復為環繞腸壁的縱肌處,終止于肛管直腸環上方。在影像學上將直腸分為上段(距肛緣10~15 cm)、中段(距肛緣5~10 cm)及下段(距肛緣0~5 cm)三部分,其上段直腸的側方及前方為腹膜覆蓋,中段直腸僅前方有腹膜覆蓋,而下段直腸僅直腸系膜包裹,極低位直腸及肛管段則僅為提肛肌及外括約肌包繞。第7版AJCC對結直腸癌的分期做了新的定義,將腫瘤侵出漿膜定義為T4a期,而累及周圍的組織及器官定為T4b期,在直腸后方及下段直腸全周、腫瘤侵出腸壁固有肌層至侵出環周筋膜均被定義為T3期。NCCN指南規定所有T3期以上分期的患者均應行新輔助放化療,但腫瘤剛侵出直腸固有肌層時與直腸環周筋膜受威脅時患者的預后差異較大,因此有學者[7]建議將MRI檢查顯示直腸系膜受累小于5 mm的T3期腫瘤定義為rT3a期,而大于5 mm的T3期腫瘤定義為rT3b期,并報道對于T3N-/+期或T2 /N+期且腫瘤距直腸環周筋膜的距離小于2 mm的病例,即使不經新輔助放化療而直接手術患者的局部復發率亦可控制在6%以內,可避免不必要的過度治療。而磁共振成像和直腸癌歐洲等效研究(MERCURY)小組[8]根據腫瘤侵出腸壁的距離將T3期直腸癌細分為T3a(< 1 mm)、T3b(1~5 mm)、T3c(5~15 mm)、T3d(> 15 mm)期,結果顯示,對于影像學具有良好預后指標〔T3a/3b期及環周切緣(circumferential resection margin,CRM)陰性〕的T3期腫瘤,直接施行TME手術,而不予新輔助或輔助放療符合標準的122例病例的術后局部復發率僅為3.3%。這種更加精細化的T分期為T3期進展期直腸癌基于循證依據的個體化治療提供了基礎,可用于指導直腸癌新輔助治療策略的制定,是今后直腸癌外科影像學發展的重要方向。但由于包括我國在內的亞洲人群更加瘦小的體型,不少個體直腸后方整個直腸系膜的厚度也未達到15 mm,歐洲的分期標準是否真正適合我國患者尚待深入研究。筆者建議可采用將直腸系膜“三等分”法對T3分期進行細分。
除中高位直腸的前壁有漿膜覆蓋外,直腸前后、側壁均為直腸系膜覆蓋,直腸系膜被完整的直腸固有筋膜或直腸系膜環周筋膜“封套”包裹,在低位直腸前壁更為Denovilliers筋膜覆蓋。由于缺乏足夠脂肪組織的映襯,低位直腸前壁的系膜環周筋膜在MRI上更不易辨認。在理想的TME手術情況下,術前直腸系膜環周筋膜受累狀況代表術后的CRM狀況,而CRM陽性則是直腸癌術后局部復發及遠處轉移的重要預后指標,Adam等[9]的研究顯示,當腫瘤距CRM < 1 mm時腫瘤的局部復發率高達78%,而CRM陰性病例復發率僅為10%。
低位直腸系膜顯著變薄并在肛管上方消失,且遠端直腸前壁即前列腺或遠端陰道后方缺乏系膜脂肪,難以采用前述的分期方法對其系膜侵犯情況進行分期(圖 1)。在直腸肛管交界處,直腸固有肌層的環形肌延續為肛門內括約肌,其縱形肌延續為直腸縱肌,而提肛肌則與外括約肌延續。鑒于此,低位直腸癌(距肛緣小于5 cm)及肛管癌的T分期常采取不同方法[10]:T2期,局限于固有肌層或直腸縱肌以內;T3期,侵犯肛門外括約肌;T4期,侵犯提肛肌,或穿透外括約肌到達外側結締組織。但鑒于提肛肌與外括約肌無論是在MRI影像學或胚胎發育組織層次上均為同一層次(圖 1),也有學者反對將低位直腸癌(含肛管腺癌)外括約肌受累及提肛肌受累分別歸為T3及T4期的分期方法。MERCURY小組[8]將MRI影像學對低位直腸癌的分期方法進行了重新定義:Stage 1:腫瘤局限于腸壁,腸壁外周的固有肌層條帶完整;Stage 2:腫瘤侵犯固有肌層(內括約肌)致肌層結構被替代,但未累及括約肌間隙;Stage 3:腫瘤累及括約肌間隙(或低位直腸系膜);Stage 4:腫瘤累及外括約肌或提肛肌。該分期方法更有利于指導超低位直腸癌新輔助治療的選擇以及經腹會陰直腸癌切除手術平面的確定,對于Stage 3及Stage 4的患者應行經肛提肌外腹會陰聯合切除術或柱狀經腹會陰直腸癌切除術。

2 CT分期
由于相對低的技術要求及更高的設備普及率,增強CT在我國多數醫院尤其是基層醫院仍然是直腸癌術前分期的主要方式。一項含4 897例直腸癌的大宗病例meta分析[11]結果顯示,增強CT對T分期的準確率可達73%,傳統CT對于直腸系膜環周筋膜狀況的評估有較高的特異性(92%),但敏感性較低(47%)。
新型的MDCT提供了亞毫米級的空間分辨率,能更精確地判斷腫瘤的腸壁外浸潤深度。MDCT聯合三維重建技術,對T分期的診斷準確率可高達83%~87% [12],對環周系膜筋膜受侵犯情況的判斷準確率也可高達85% [13],除空間分辨率的提高外,新型的MDCT并未帶來組織分辨率的顯著改善,難以區分腸壁內的黏膜層、肌層等不同層次,因而其對T1 /T2期腫瘤的分期準確性明顯差于T3 /T4期腫瘤;并且在沒有脂肪組織映襯情況下,腫瘤組織與腸壁組織以及腸周括約肌、陰道、前列腺等組織難以分辨,因而CT對低位直腸前壁腫瘤以及肛管惡性腫瘤的浸潤深度常常難以準確判斷。在直腸內充氣可有助于分期準確率的提高,但充氣檢查也可導致對直腸系膜環周筋膜受累情況的過高評估。對脂肪組織豐富的肥胖患者以及中高位直腸癌的T分期(圖 2),MDCT仍有較高的實用價值,但對低位直腸癌的T分期(圖 3)則仍難以達到理想效果[13]。
3 ERUS分期
多年來,ERUS一直被作為直腸癌術前T分期最常用及最可靠的方法。采用高頻的超聲探頭,ERUS能準確區分腸壁的各層結構,包括低回聲的黏膜層、高回聲的黏膜下層以及低回聲的肌層及高回聲的漿膜層,其對T分期的準確度高達80%~95% [14]。ERUS應用于直腸癌T分期的最大優勢在于其對腫瘤在腸壁內浸潤程度的判斷,與高分辨MRI相比較,ERUS仍被認可為區分T1 /T2期腫瘤的最佳檢測手段[15],對于擬行局部切除的T1期直腸癌,必須進行ERUS檢查以判斷其在黏膜下侵犯深度及排除固有肌層累及,但ERUS對于巨大腔內突起型腫瘤的浸潤深度的判斷并不理想。對于T2期與T3a期腫瘤的鑒別,ERUS的敏感度可高達90%~96%,但其特異性較差(75%~90.6%)[16]。
由于聲波穿透力的限制,ERUS對腸壁外受累的T3~T4期腫瘤及巨大腫瘤的T分期診斷準確率以及系膜環周筋膜受累狀況的判斷并不理想,一項meta分析[17]結果顯示其準確率僅為69%。由于超聲探頭難以通過,超聲對腸腔狹窄病灶的T分期正確率尚待評價。ERUS用于直腸癌分期的其他主要局限在于受操作者經驗影響大以及不方便手術醫生閱讀圖像,不利于幫助其判斷理想的手術分離平面。國外通常由外科醫生行ERUS的經驗值得在有條件的單位推廣,方便全面綜合臨床查體、影像、病理等信息,有助于迅速提高診斷正確率。
4 MRI分期
MRI最早于1986年被報道用于直腸癌的分期[18],早期的體表線圈難以辨認直腸的各層結構,后來采用的直腸內線圈將T分期診斷準確率提高到81%~85% [19],但由于需將線圈插入直腸腔以及視野小等原因,其也具有與ERUS相同的缺點,對腸壁外結構(淋巴結、系膜侵犯)及直腸系膜環周筋膜的顯示效果較差,以及對合并腸腔狹窄患者的應用受限,其主要的優勢是對淺表腫瘤的分期更為精確。新型的相控陣體表線圈同時提供高清的空間分辨率及更大的視野范圍。ESMO及歐洲胃腸道及腹部放射學學會(ESGAR)均推薦將MRI作為直腸癌首選的分期診斷手段[15],而美國NCCN指南仍只推薦盆腔MRI(或增強MRI)作為盆腔增強CT檢查聯合ERUS不能準確分期的備選方案[20]。一項meta分析[21]結果顯示,MRI對直腸癌的術前分期的敏感性及特異性均較高,對于CRM的敏感性為77%,特異性為94%;對于T分期,敏感性為87%,特異性為75%。
4.1 影像技術與影像序列
ESGAR [15]推薦,適宜的MRI主機磁場強度為1.5 T或3.0 T,檢查前患者直腸應保持空虛,腸腔內灌注容易導致系膜環周筋膜狀況的錯誤判斷,盡管灌注可有利于小病灶的發現;對于1.5 T的磁場強度在檢查前無需使用解痙藥物,對于3.0 T的磁場強度在檢查前可注射解痙藥物以緩解運動偽影。為達到更好的效果,可將掃描視野限制在16~20 cm以內,但仍應包括引流淋巴結區域。
常規僅需行2D的T2加權非壓脂相及T2相的彌散加權成像(diffusion weighted imaging,DWI),在矢狀位定位腫瘤的基礎上,對中高位直腸癌應行與腫瘤長軸垂直的橫斷位掃描及與長軸平行的冠狀位掃描(圖 4);而對于低位直腸癌冠狀位掃描是與肛管平行還是與腫瘤長軸平行,尚無統一意見。筆者認為,當低位直腸癌擬行極低位前切除或經括約肌間切除手術時,冠狀位掃描應與肛管平行,而當腫瘤外侵明顯為了解是否有提肛肌等侵犯時,則應與腫瘤長軸平行掃描(圖 5)。橫斷位與冠狀位的傾斜掃描對獲得高質量的圖像、保證分期準確率至關重要。T1加權掃描及T1相增強掃描對直腸癌的T分期及N分期均非必要,盡管部分專家建議行非增強的T1加權掃描以排除同時存在的直腸外病變,T2相的DWI掃描對新輔助治療后的治療反應判定也非常必要,無需常規行壓脂相掃描或對比劑增強掃描。

4.2 原發腫瘤T分期
在與腫瘤長軸垂直的橫斷或平行的縱向位(冠狀位或矢狀位),腸壁的固有肌層表現為低信號的連續“粗線條”,其內側可見高信號的黏膜及黏膜下層。T1期的腫瘤常表現為高信號,T2期以上分期的腫瘤常表現為中信號占位,占位外完整的低信號肌層線條提示腫瘤為T2期,T3期腫瘤信號則突入到高信號的系膜脂肪內(圖 6)。腫瘤外常可見“棘狀突起”,這些突起應與腫瘤血管相鑒別,當這些突起基底部增寬或呈結節狀并與腫瘤主體信號相延續時,應診斷為腫瘤外侵入系膜脂肪。MRI對于T1 /T2期腫瘤的鑒別并不具有優勢,ESGAR的專家[15]仍建議采用ERUS鑒別之。MRI對T2 /T3a期的腫瘤鑒別亦存在一定困難,容易導致過度分期或分期不足,過度分期通常由于腫瘤旁的成纖維細胞增生導致,MRI難以區分這些成纖維增生引起的“棘狀突起”中是否存在癌細胞浸潤[22]。DWI等功能影像指標可能有助于鑒別纖維化增生,但仍需要更多臨床研究以闡明其臨床作用。

已有研究[23-24]顯示,MRI對鑒別T2期與T3a期的價值可能并不明確,因兩者的預后并無顯著差異。MRI的更大價值在于有助于能準確測量腫瘤侵犯直腸系膜的距離,便于預后評估及新輔助治療的選擇,同時幫助合理設計外科手術方案。有研究[25-26]顯示,T3c/3d期的直腸癌患者的5年癌特異性生存率顯著低于T3a/3b期的患者。由于MRI具有更佳的組織分辨率,能更好地判斷腫瘤是否確切侵犯入鄰近器官,而CT則常難以鑒別筋膜受侵時的毗鄰關系與直接侵犯。MERCURY的研究[27]顯示,MRI檢測的系膜外侵犯深度與病理學侵犯深度有很好的符合度。MRI用于T分期的另一顯著優勢是對肛管結構的清晰辨認(圖 7),幫助判斷是否存在外括約肌及提肛肌侵犯,對T1~T2期或Stage 1~Stage 2期極低位直腸癌酌情行經括約肌間切除手術,保留肛門功能;對于Stage 3~Stage 4或外括約肌及提肛肌受累或受威脅時,則應直接行提肛肌外腹會陰聯合切除手術,避免行傳統Miles手術導致CRM陽性,增加腫瘤復發機會。
4.3 腸外脈管侵犯
組織學的腸外脈管侵犯對直腸癌局部復發及遠處轉移的預測作用早已確立。2003年Brown等[28]首先報道了MRI檢測腸外脈管侵犯。腸外脈管侵犯被定義為在T2相腸壁外“流空”的大血管中見到中等信號的腫瘤影像。當影像學顯示腫瘤緊靠血管時均應考慮腸外脈管侵犯的可能性,并應對可疑腸外脈管侵犯者進行評分。Smith等[29]報道94例直腸癌病例中MRI評估腸外脈管侵犯的敏感性及特異性分別為62%及88%,MRI腸外脈管侵犯評分為3~4分組的3年無復發生存率僅為35%,MRI腸外脈管侵犯評分為0~2組的3年無復發生存率為74%。但關于腸外脈管侵犯是否應作為MRI的常規評估指標,僅25%的ESGAR專家[15]同意這一觀點。新近的研究[30]報道放化療后影像學評估腸外脈管侵犯的纖維化大于50%的病例顯示了更好的5年無瘤生存率(87.8%比45.8%)及更低的局部復發率(9%比44%),但尚需更多研究證實。
4.4 直腸系膜環周筋膜
通過MRI能準確評估腫瘤與直腸系膜環周筋膜的關系(圖 8),篩查直腸系膜環周筋膜受累及術后CRM可能陽性的病例,進行積極的新輔助治療及其他預防復發措施,是降低進展期直腸癌局部復發率的關鍵環節。盡管NCCN指南與ESMO指南關于新輔助治療的適應證及治療方式存在較大差異,但兩者關于直腸系膜環周筋膜可疑受累的患者均應施行新輔助放化療是完全一致的。MRI能清晰顯示直腸系膜的固有筋膜(低信號線條,圖 6)。腫瘤距直腸系膜環周筋膜的距離是術后直腸癌局部復發的單獨、最重要的危險因素[31]。MERCURY小組[32]回顧性對比MRI測定的腫瘤距直腸系膜環周筋膜的不同距離(≤1 mm、1~2 mm及2~5 mm)與≥5 mm病例的局部復發率,3種不同距離的局部復發相對危險度分別為3.90、0.88及0.33,多因素分析顯示,無論新輔助治療預防與否,距直腸系膜環周筋膜≤1 mm均是局部復發的獨立危險因素(HR=3.72),因而確定1 mm可作為術前直腸系膜環周筋膜受威脅的指標。另一項采用1 mm作為截點的前瞻性研究[33]顯示,MRI測量的直腸系膜環周筋膜狀態預判術后CRM受累情況的準確率達88%,而陰性預測值高達94%。對于肛管癌高清晰的冠狀位MRI圖像能準確評估腫瘤距提肛肌及外括約肌的距離,幫助確定是否施行保肛手術。
總之,MRI用于直腸癌直腸系膜環周筋膜狀況術前評估的最大局限性在于對瘦小患者的測量,尤其是低位直腸前壁,由于缺乏脂肪組織的映襯,有時難以準確辨認清直腸前方的直腸系膜環周筋膜,更難以準確測量腫瘤距直腸系膜環周筋膜距離,對這部分患者仍應結合ERUS的檢查以及指肛檢查的結果綜合判斷腫瘤是否侵出腸壁,對低位前壁的T3期腫瘤,由于缺乏脂肪組織保護,無論其外侵距離,很容易導致術后CRM陽性,因而應該常規進行新輔助治療。
5 新輔助治療反應評估
T3期以上直腸癌預后差、局部復發率高,對其行新輔助治療已逐步成為直腸癌綜合治療的常規。由于MRI在直腸癌術前T分期及直腸系膜環周筋膜評估方面的巨大優勢,其已成為篩選新輔助治療病例的重要手段。一項前瞻性研究[34]結果顯示,以MRI術前分期為基礎的個體化綜合治療可將直腸癌的3年局部復發率降低至2.2%;MRI同時可篩選出對放化療不敏感的黏液性腺癌患者,過多的黏液素聚集在MRI T2相上表現為分散的高信號。
新輔助放化療可帶來直腸癌明顯降期、增加保肛率,約20%左右的直腸癌患者可能出現病理完全緩解[35-36]。但放化療后出現的水腫及纖維化,給影像學評估放化療療效帶來巨大挑戰,尤其是對病理完全緩解的正確判斷。由于彩超難以鑒別水腫及纖維化組織,ERUS在評估放化療治療后分期的表現難以令人滿意。一項納入1 556例的meta分析[37]結果顯示,常規MRI對放化療治療后T分期的診斷盡管特異性較高,可達91.2%,但準確率并不比ERUS高,其敏感性僅為50.4%,對病理完全緩解預測的敏感性僅為19.1%,但常規MRI仍顯示對放化療治療后直腸系膜環周筋膜受累狀況的退縮有良好的評估作用(預測CRM的敏感性及特異性分別為76.3%及85.9%)。
功能性磁共振顯像中彌散MRI及灌注MRI(或動態增強MRI)已進入臨床應用,而其他如代謝顯像(如1H、13CD、23Na等磁共振光譜學)等仍處于實驗室研究階段。動態增強MRI通過使用血管內注射對比劑釓粉(gadolinlum)快速分布于腫瘤微血管而測定腫瘤新生血管活性。新輔助治療反應良好的病例動態增強強度的上升曲線被發現顯著下降[38]。DWI利用水分子在不同組織內彌散的差異來產生差異顯像,腫瘤組織由于具有更高的細胞成分及細胞膜完整性的改變,水分子的彌散處于抑制狀況,因而能通過表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient,ADC)進行定量測定。Park等[39]研究顯示,聯合分析DWI及T2加權相可顯著提高對直腸系膜環周筋膜是否受侵犯評估的準確度(89%~93%比40%~69%),這一改善可能與DWI能鑒別腫瘤組織與非腫瘤組織的纖維化及水腫有關。理論上講,ADC值的高低與腫瘤細胞的壞死狀況呈正相關,放化療治療前ADC值增高反映更高的腫瘤細胞“自然”壞死水平,顯示出對放化療治療的耐受[40]。但Hein等[41]研究發現,在直腸癌接受新輔助治療后,由于細胞水腫及纖維化水平的增加,腫瘤在治療后2、3、4周的ADC值反而降低,提示關于ADC值在評估放化療治療反應中的應用尚需更多的大宗病例研究。目前支持DWI及動態增強MRI臨床應用的研究結果均來自小宗病例研究,因而對其結果的解釋需謹慎地結合臨床其他指標綜合分析。
盡管PET-CT顯示對多種腫瘤能很好地評估新輔助治療的療效反應,但對直腸癌的新輔助治療反應判斷的準確性較差。一項1 204例的薈萃分析[42]顯示,PET-CT在放療期間對治療反應判斷的敏感性及特異性為86%及80%,而放療治療結束后分別降至78%及62%。Guillem等[43]評價了PET-CT對病理完全緩解的診斷敏感性僅為54%,特異性為66%,不推薦PET-CT作為判斷新輔助放化療后病理完全緩解的依據。
總之,目前我國結直腸癌規范化治療及常規術前分期的普及率低,是結直腸癌治療效果相對較差的重要原因之一。直腸癌的術前T分期及直腸系膜環周筋膜的評估是選擇新輔助治療策略及外科手術方式的重要依據。MRI已成為T分期及直腸系膜環周筋膜評估的首選檢查手段,對于條件不成熟的基層醫療單位也應積極開展CT與ERUS聯合的分期診斷策略,以指導進行規范化治療直腸癌的策略,是全面提高我國直腸癌治療水平的重要舉措。