引用本文： 趙國杰, 張赟鑫, 王博, 張震, 孫立波. 不同分化程度局部進展期胃癌新輔助化療效果對比分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(4): 464-467. doi: 10.7507/1007-9424.20150122 復制
胃癌是亞洲常見的惡性腫瘤，在我國癌癥相關死亡原因中占居第3位[1-2]。早期胃癌患者，手術切除腫瘤是提高其遠期生存率的最有效方法[3]。可以切除的進展期胃癌患者的5年生存率可以通過圍手術期化療獲得提高[4]。胃癌患者通過術前化療即新輔助化療，可達到如下目的：①減小腫瘤體積，從而提高R0切除率；②作用于微小轉移灶，減少局部腫瘤復發的風險；③評估腫瘤細胞毒性藥物的化學敏感性[5-10]。局部進展期胃癌(LAGA), 通過黏膜下侵入胃壁組織及區域淋巴結[11]。雖然其遠期效果仍然受到質疑, 對于LAGA的術前新輔助化療已顯示出良好的病理學完全緩解率和R0切除率[12-14]。然而，不同病理學分化程度的LAGA，其術前新輔助化療的結果有何差異尚未見報道。因此，本研究旨在探討不同分化程度LAGA的術前新輔助化療的療效差異。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選取吉林大學中日聯誼醫院胃腸外科2009年4月至2014年3月期間接受術前新輔助化療的32例LAGA患者的臨床資料進行回顧性分析。術前LAGA診斷由胃鏡、活檢、超聲內鏡以及CT掃描綜合分析。治療前充分告知患者化療及手術的副作用，患者均自愿接受治療，并獲得吉林大學中日聯誼醫院倫理委員會通過。
1.2 術前化療及手術方式
本組患者采用XELOX化療方案，具體如下：第1天給予奧沙利鉑130 mg/m2體表面積靜脈注射，隨后進行為期2周的口服卡培他濱治療，其劑量為1 000 mg/m2體表面積。每3周為1周期，在完成2周期化療后，通過CT及內鏡檢查對治療效果進行評估。評估后可手術切除腫瘤者將接受手術治療；評估后手術無法切除腫瘤或病灶無明顯縮小的病例將進一步接受化療，完成4次化療后，再次行CT及內鏡檢查評估。此時，腫瘤可切除的病例將行手術治療，評估后仍無法切除腫瘤的患者將終止化療。部分患者的腫瘤雖然可以切除，但病灶大，需要全胃切除，也納入本組研究。32例患者根據腫瘤的位置、病變程度及術者的習慣選擇具體手術方式：行遠端胃癌根治術18例，其中行畢Ⅱ式胃腸吻合13例，Roux-en-Y吻合5例；行全胃切除8例，均采用Roux-en-Y空腸食管吻合；化療后不能切除6例，均在分化差組。
1.3 療效評價及副作用監測
腫瘤對化療的反應評估標準如下：①完全緩解（CR），完整的腫瘤消失；②局部緩解（PR），腫瘤體積縮小30%以上；③疾病進展（PD），腫瘤體積增加超過20%；④病情穩定（SD），腫瘤大小無變化。臨床反應率（RR）計算如下：（CR+PR）/可衡量的病例數×100%。化療期間定期檢測患者的肝、腎功能，骨髓造血功能，并觀察胃腸道反應以及相關不良事件。具體參照國際癌癥研究協會所制定的化療常見毒性反應標準（版本3.0）[14]。
1.4 統計學方法
采用SPSS 11.0統計學軟件。計量資料如患者的年齡、體質量指數(BMI)等數據用t檢驗；計數資料如化療反應率、R0切除率等用卡方檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 臨床病理資料
共有32例LAGA病例符合本研究納入標準，根據腫瘤的分化程度分為分化好（高分化和中分化）組（n=16）和分化差（低分化和未分化）組（n=16）。2組患者的年齡、性別、體質量指數（BMI）和術前病理分期結果見表 1，由表 1可見，上述指標2組間的差異均無統計學意義（P > 0.05）。
表1
2組患者臨床病理資料比較
2.2 化療結果
32例LAGA患者中，無CR及PD病例，20例獲得PR，12例為SD。整體臨床反應率為62.5%。共26例（81.3%）接受手術并達到R0切除，但有6例（18.7%）低分化患者行4個周期的術前化療后腫瘤仍不可手術切除。全部病例均得到隨訪，隨訪時間6～24個月，平均16.5個月；患者的生存期為10～24個月，平均14.5個月；有5例患者生存至今，其生存時間為15～24個月，其中3例腫瘤復發。
2.3 化療后腫瘤及胃組織的形態學變化
化療后獲得PR的病例，經內鏡檢查可見病灶明顯縮小（圖 1A及圖 1B），光鏡下可觀察到壞死的腫瘤組織和周圍包繞的炎性細胞（圖 1C及圖 1D）。
圖1
示LAGA化療前后腫瘤的組織形態學變化。1A:化療前內鏡下腫瘤形態(白箭); 1B:同一病例化療后見腫瘤明顯縮小(白箭); 1C:化療后腫瘤組織被炎性細胞(白箭)包繞(HE×40); 1D:白箭示化療后的癌細胞核壞死(HE×100)
2.4 不同病理分型對化療的反應和手術結果比較
將本組32例患者按腫瘤分化程度分為分化好(高分化和中分化)組和分化差(低分化和未分化)組2組。分化好組的臨床RR明顯高于分化差組（P=0.000），且分化好組中行部分胃切除術患者的比例顯著高于分化差組（P=0.000）；2組均沒有死亡病例和嚴重并發癥發生；在手術時間和術后并發癥的發生率上2組沒有發現差異。具體見表 2。
表2
不同分化程度LAGA患者化療效果比較
2.5 毒副反應
本組病例中，所有病例均有不同程度的毒性和不良反應，主要是骨髓抑制、肝臟功能障礙和胃腸道反應。白細胞減少（24例，75.0%）是最常見的不良反應；作為肝損傷的標志物，丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶水平增高，分別有9例（28.1%）和8例（25.0%）；惡心和嘔吐是最常見的消化道反應, 19例（59.4%）患者有嘔吐，25例（78.1%）患者有惡心癥狀；21例（65.6%）發生神經毒副反應。
3 討論
與早期胃癌不同，進展期胃癌因為腫瘤局部侵犯、嚴重的淋巴結轉移等原因，患者的生存時間多不超過1年[15-17]。手術仍然是能夠讓進展期胃癌可能獲益的主要治療模式[18-19]。進展期胃癌手術切除后的高復發率被視為治療效果差的主要原因[20-21]。以往研究結果[22-25]發現，術前化療可以縮小腫瘤體積，消除微小轉移灶，使得不能切除的病灶獲得手術根治，從而延長了患者的生存時間。
近年來，XELOX方案作為新輔助化療方案應用于進展期胃癌患者，其臨床RR達到63%，平均生存時間達11.9個月，療效令人鼓舞[26]。本組病例獲得了類似的結果，臨床RR為56.3%，R0切除率達68.8%。但通過比較分化好和分化差2組患者間的臨床RR，結果分化好組的臨床RR為100%, 而分化差組只有4%。該結果提示，分化較好的LAGA更適宜術前新輔助化療，且分化好的LAGA經術前化療后更有可能避免全胃切除，可保留更多的胃組織。化療后，分化好的腫瘤其體積明顯縮小，鏡下可見腫瘤組織壞死，且由炎性細胞包圍, 形成了一個敏感化療后典型的組織結構形態。在有效的化療后, 由于病灶的顯著縮小，使得在獲得R0切除的同時避免了全胃切除。
化療的毒性反應是導致患者拒絕或停止化療的常見原因。在目前的研究中，患者經歷過不同程度的毒性和不良反應, 尤其是在第1個周期。患者白細胞減少和肝功能異常經2～3周的休息得以恢復；惡心嘔吐通常發生在奧沙利鉑靜脈輸注治療開始后，適當補液可以減少其毒性反應和維持酸堿平衡。若出現嚴重的毒性反應如嚴重肝腎功能障礙則有必要停止化療。本組病例的不良反應比例與以往研究[14-15]報道相似。
綜上，本組病例結果提示，分化好的LAGA更適合術前新輔助化療，有效的術前化療能為保留更多的胃組織創造條件。但本研究存在一定局限性。首先，本研究是回顧性研究；其次，病例數少。因此，期待多中心的大樣本的前瞻性研究做進一步的探討。
胃癌是亞洲常見的惡性腫瘤，在我國癌癥相關死亡原因中占居第3位[1-2]。早期胃癌患者，手術切除腫瘤是提高其遠期生存率的最有效方法[3]。可以切除的進展期胃癌患者的5年生存率可以通過圍手術期化療獲得提高[4]。胃癌患者通過術前化療即新輔助化療，可達到如下目的：①減小腫瘤體積，從而提高R0切除率；②作用于微小轉移灶，減少局部腫瘤復發的風險；③評估腫瘤細胞毒性藥物的化學敏感性[5-10]。局部進展期胃癌(LAGA), 通過黏膜下侵入胃壁組織及區域淋巴結[11]。雖然其遠期效果仍然受到質疑, 對于LAGA的術前新輔助化療已顯示出良好的病理學完全緩解率和R0切除率[12-14]。然而，不同病理學分化程度的LAGA，其術前新輔助化療的結果有何差異尚未見報道。因此，本研究旨在探討不同分化程度LAGA的術前新輔助化療的療效差異。
1 資料與方法
1.1 研究對象
選取吉林大學中日聯誼醫院胃腸外科2009年4月至2014年3月期間接受術前新輔助化療的32例LAGA患者的臨床資料進行回顧性分析。術前LAGA診斷由胃鏡、活檢、超聲內鏡以及CT掃描綜合分析。治療前充分告知患者化療及手術的副作用，患者均自愿接受治療，并獲得吉林大學中日聯誼醫院倫理委員會通過。
1.2 術前化療及手術方式
本組患者采用XELOX化療方案，具體如下：第1天給予奧沙利鉑130 mg/m2體表面積靜脈注射，隨后進行為期2周的口服卡培他濱治療，其劑量為1 000 mg/m2體表面積。每3周為1周期，在完成2周期化療后，通過CT及內鏡檢查對治療效果進行評估。評估后可手術切除腫瘤者將接受手術治療；評估后手術無法切除腫瘤或病灶無明顯縮小的病例將進一步接受化療，完成4次化療后，再次行CT及內鏡檢查評估。此時，腫瘤可切除的病例將行手術治療，評估后仍無法切除腫瘤的患者將終止化療。部分患者的腫瘤雖然可以切除，但病灶大，需要全胃切除，也納入本組研究。32例患者根據腫瘤的位置、病變程度及術者的習慣選擇具體手術方式：行遠端胃癌根治術18例，其中行畢Ⅱ式胃腸吻合13例，Roux-en-Y吻合5例；行全胃切除8例，均采用Roux-en-Y空腸食管吻合；化療后不能切除6例，均在分化差組。
1.3 療效評價及副作用監測
腫瘤對化療的反應評估標準如下：①完全緩解（CR），完整的腫瘤消失；②局部緩解（PR），腫瘤體積縮小30%以上；③疾病進展（PD），腫瘤體積增加超過20%；④病情穩定（SD），腫瘤大小無變化。臨床反應率（RR）計算如下：（CR+PR）/可衡量的病例數×100%。化療期間定期檢測患者的肝、腎功能，骨髓造血功能，并觀察胃腸道反應以及相關不良事件。具體參照國際癌癥研究協會所制定的化療常見毒性反應標準（版本3.0）[14]。
1.4 統計學方法
采用SPSS 11.0統計學軟件。計量資料如患者的年齡、體質量指數(BMI)等數據用t檢驗；計數資料如化療反應率、R0切除率等用卡方檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 臨床病理資料
共有32例LAGA病例符合本研究納入標準，根據腫瘤的分化程度分為分化好（高分化和中分化）組（n=16）和分化差（低分化和未分化）組（n=16）。2組患者的年齡、性別、體質量指數（BMI）和術前病理分期結果見表 1，由表 1可見，上述指標2組間的差異均無統計學意義（P > 0.05）。
表1
2組患者臨床病理資料比較
2.2 化療結果
32例LAGA患者中，無CR及PD病例，20例獲得PR，12例為SD。整體臨床反應率為62.5%。共26例（81.3%）接受手術并達到R0切除，但有6例（18.7%）低分化患者行4個周期的術前化療后腫瘤仍不可手術切除。全部病例均得到隨訪，隨訪時間6～24個月，平均16.5個月；患者的生存期為10～24個月，平均14.5個月；有5例患者生存至今，其生存時間為15～24個月，其中3例腫瘤復發。
2.3 化療后腫瘤及胃組織的形態學變化
化療后獲得PR的病例，經內鏡檢查可見病灶明顯縮小（圖 1A及圖 1B），光鏡下可觀察到壞死的腫瘤組織和周圍包繞的炎性細胞（圖 1C及圖 1D）。
圖1
示LAGA化療前后腫瘤的組織形態學變化。1A:化療前內鏡下腫瘤形態(白箭); 1B:同一病例化療后見腫瘤明顯縮小(白箭); 1C:化療后腫瘤組織被炎性細胞(白箭)包繞(HE×40); 1D:白箭示化療后的癌細胞核壞死(HE×100)
2.4 不同病理分型對化療的反應和手術結果比較
將本組32例患者按腫瘤分化程度分為分化好(高分化和中分化)組和分化差(低分化和未分化)組2組。分化好組的臨床RR明顯高于分化差組（P=0.000），且分化好組中行部分胃切除術患者的比例顯著高于分化差組（P=0.000）；2組均沒有死亡病例和嚴重并發癥發生；在手術時間和術后并發癥的發生率上2組沒有發現差異。具體見表 2。
表2
不同分化程度LAGA患者化療效果比較
2.5 毒副反應
本組病例中，所有病例均有不同程度的毒性和不良反應，主要是骨髓抑制、肝臟功能障礙和胃腸道反應。白細胞減少（24例，75.0%）是最常見的不良反應；作為肝損傷的標志物，丙氨酸轉氨酶和天冬氨酸轉氨酶水平增高，分別有9例（28.1%）和8例（25.0%）；惡心和嘔吐是最常見的消化道反應, 19例（59.4%）患者有嘔吐，25例（78.1%）患者有惡心癥狀；21例（65.6%）發生神經毒副反應。
3 討論
與早期胃癌不同，進展期胃癌因為腫瘤局部侵犯、嚴重的淋巴結轉移等原因，患者的生存時間多不超過1年[15-17]。手術仍然是能夠讓進展期胃癌可能獲益的主要治療模式[18-19]。進展期胃癌手術切除后的高復發率被視為治療效果差的主要原因[20-21]。以往研究結果[22-25]發現，術前化療可以縮小腫瘤體積，消除微小轉移灶，使得不能切除的病灶獲得手術根治，從而延長了患者的生存時間。
近年來，XELOX方案作為新輔助化療方案應用于進展期胃癌患者，其臨床RR達到63%，平均生存時間達11.9個月，療效令人鼓舞[26]。本組病例獲得了類似的結果，臨床RR為56.3%，R0切除率達68.8%。但通過比較分化好和分化差2組患者間的臨床RR，結果分化好組的臨床RR為100%, 而分化差組只有4%。該結果提示，分化較好的LAGA更適宜術前新輔助化療，且分化好的LAGA經術前化療后更有可能避免全胃切除，可保留更多的胃組織。化療后，分化好的腫瘤其體積明顯縮小，鏡下可見腫瘤組織壞死，且由炎性細胞包圍, 形成了一個敏感化療后典型的組織結構形態。在有效的化療后, 由于病灶的顯著縮小，使得在獲得R0切除的同時避免了全胃切除。
化療的毒性反應是導致患者拒絕或停止化療的常見原因。在目前的研究中，患者經歷過不同程度的毒性和不良反應, 尤其是在第1個周期。患者白細胞減少和肝功能異常經2～3周的休息得以恢復；惡心嘔吐通常發生在奧沙利鉑靜脈輸注治療開始后，適當補液可以減少其毒性反應和維持酸堿平衡。若出現嚴重的毒性反應如嚴重肝腎功能障礙則有必要停止化療。本組病例的不良反應比例與以往研究[14-15]報道相似。
綜上，本組病例結果提示，分化好的LAGA更適合術前新輔助化療，有效的術前化療能為保留更多的胃組織創造條件。但本研究存在一定局限性。首先，本研究是回顧性研究；其次，病例數少。因此，期待多中心的大樣本的前瞻性研究做進一步的探討。
