引用本文： 陳作觀, 刁永鵬, 李擁軍. 經皮導管射頻消融腎臟去交感神經支配術治療頑固性高血壓的進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(3): 375-379. doi: 10.7507/1007-9424.20150101 復制
當今全球有將近25.0%的成人患高血壓，并且該比例呈逐年上升趨勢[1]。雖然通過規范治療，可使90.0%以上患者的血壓得到有效控制或達標[2]，但多聯用藥的依從性和非藥物治療的持久性問題仍然是血壓穩定達標的最大障礙[3]；且在接受治療的高血壓人群中，有13%～30%的患者為難治性高血壓 [4]，而難治性高血壓是心腦血管疾病的主要危險因子[5-6]。因此，臨床上一直在尋找一種能夠有效、安全及持久地控制難治性高血壓的手段。近年來，經皮導管射頻消融腎臟去交感神經支配術（renal sympathetic denervation，RSD）成為臨床研究的重點，并為治療頑固性高血壓帶來了希望。雖然Symplicity HTN試驗的1期[7]和2期研究[8]結果提示經皮導管射頻消融RSD對頑固性高血壓有效，但2014年4月10日發表在《新英格蘭雜志》上的Symplicity HTN-3試驗[9]結果并沒有像此前的試驗結果一樣令人樂觀，因此有必要重新理解和評估經皮導管射頻消融RSD在治療頑固性高血壓中的作用。現就經皮導管射頻消融RSD治療頑固性高血壓的研究進展做一綜述。
1 經皮導管射頻消融RSD技術與裝置的演變
早在20世紀50年代前，人們即嘗試應用外科手術去除腎臟交感神經，雖然取得了一定的降壓效果，但因并發癥多而未被廣泛應用[10]。近年來，隨著微創技術的發展，經皮導管射頻消融RSD去除腎臟交感神經已成為可能[11]。2007年Krum等[12]首次將該技術用于治療頑固性高血壓。相對于傳統外科手術，經皮導管射頻消融RSD具有微創、無全身不良反應、手術時間短、恢復時間短等優點。當然，不同射頻消融裝置的性能對手術的質量和效果均有很大影響，但射頻消融裝置發展的原則是一致的，主要包括：① 減少裝置侵入性損傷；②精確定位消融位置；③ 增加神經消融的完全性；④永久性的神經阻斷；⑤可預知消融的部位和情況；⑥腎動脈損傷最小化；⑦減少疼痛；⑧縮短操作時間。目前以Symplicity和EnligHTN為代表的射頻消融裝置應用最廣。其中Symplicity系統消融導管具有功率低和頭端細的特點，而EnligHTN系統具有快速和方便的特點。此外，還有其他不同類型的消融裝置或已用于臨床研究，或處于開發階段[13]，見表 1。由于受臨床試驗數據及評估方法的限制，再加上不適當的電阻、溫度及導管大小都將影響手術質量，因此還無法對不同消融類型、不同裝置的優缺點進行全面地比較。
表1
當前主要的腎去交感神經裝置
2 經皮導管射頻消融RSD治療頑固性高血壓的研究進展
2.1 近年來主要的臨床試驗研究
在既往研究[14]中筆者已經介紹了經皮導管射頻消融RSD治療頑固性高血壓的機理，在此不再贅述。到目前為止（2014年5月5日），全球已經積累了上千例經皮導管射頻消融RSD治療頑固性高血壓的病例，在此僅列出近年來較重要的臨床試驗（表 2），這些試驗都在一定程度上表明腎臟交感神經與頑固性高血壓具有內在關系。
表2
經皮導管射頻消融RSD治療頑固性高血壓的相關臨床試驗
2.2 不同時期Symplicity HTN試驗的結果
Symplicity HTN試驗是一個系統且連貫的研究，其1期研究[7]代表了上述大多初期研究，且3期試驗又是目前臨床循證級別最高的研究，故筆者以Symplicity HTN試驗為代表進行重點分析；此外，EnligHTN是另一常用裝置，筆者對其相關試驗結果也進行了闡述。
2009年開展的Symplicity HTN-1試驗[7]共納入了153例頑固性高血壓患者，是目前唯一隨訪了36個月的試驗，其結果顯示：①經皮導管射頻消融RSD的降壓效果持續存在，并且在術后36個月時，在仍獲訪的88例患者中，血壓降低了10 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）和20 mm Hg的患者分別有82例（93.2%）和68例（77.3%），該2個比例均要高于前期觀察結果[28]。②是否存在導致血壓對RSD遲反應的因素仍有待探究，但該結果至少可以說明，在術后3年內還不存在腎交感神經的重新支配。③在安全性方面，有32例出現并發癥，其中行再干預21例，死亡3例。這些事件均與導管介入或藥物治療相關，而與射頻消融治療技術本身無關，且患者的獲益在RSD術后3年的隨訪期間都可以觀察到。當然，Symplicity HTN-1試驗也存在著明顯的不足：①未設置對照組；②樣本量不大；③未對納入病例進行為期2周的難治性高血壓的篩選，并且有28.0%的患者在實驗前服用醛固酮受體阻滯劑[7]，這容易導致選擇偏倚（白大褂效應和假性高血壓）。EnligHTN-1試驗[20]是納入了46例頑固性高血壓患者的多中心、非隨機對照研究，其結果顯示，該組患者的平均基線診室血壓為176/96 mm Hg，第1、3和6個月時其診室血壓分別降低了28/10、27/10和26/10 mm Hg （P<0.000 1），未出現急性腎動脈損傷等嚴重血管并發癥，腎小球濾過率也未發生明顯改變。但EnligHTN-1試驗在設計上也存在著與Symplicity HTN-1試驗相似的問題。當然，表 2 列舉的眾多試驗基本都能說明經皮導管射頻消融RSD能有效降低診室血壓至術后12個月，且很少有與操作相關的不良事件發生，但這些病例報道大多是早期臨床上的嘗試性治療，容易受多方面因素的影響，結果有待進一步驗證。
2010年開展的Symplicity HTN-2試驗[8]是一項多中心、前瞻性的隨機對照試驗。該試驗共納入了106例頑固性高血壓患者，試驗組（n=52）患者接受經皮導管射頻消融RSD后給予多藥聯合治療，對照組（n=54）患者僅接受多藥聯合治療。結果顯示：①試驗組的診室血壓比對照組顯著降低（P<0.000 1），這種療效差異在術后1個月時開始產生并持續存在。②部分患者（試驗組20例，對照組25例） 于術后6個月行24 h動態血壓監測，結果顯示，試驗組的血壓降低了11/7 mm Hg，對照組降低了3/1 mm Hg，2組比較差異有統計學意義。此外，對照組中有35例患者在隨訪6個月后開始接受經皮導管射頻消融RSD治療，并繼續隨訪至術后1年，結果也看到了與試驗組類似的降壓效果。③在安全性方面：試驗組有13例患者（25.0%）出現與射頻消融技術無關的并發癥，其中12例（92.3%）需要再干預。對照組改行經皮導管射頻消融RSD治療的35例患者中，在術后6個月的隨訪期間，有2例（5.7%）出現與射頻消融技術無關的并發癥，并且都需要再干預。69例獲訪患者隨訪2年期間腎功能均無明顯改變。相對于1期試驗[7]，Symplicity HTN-2試驗[8]設置了對照組和2周篩選期，在190例患者中有36例患者未能通過2周篩選期；而另外的154例中有30例不符合解剖要求，10例拒絕參與試驗，8例未交待具體原因，最終納入了106例患者[29]。當然，2周篩選期也間接地說明了選擇偏倚對1期試驗結果有較大影響；而通過篩選后被隨機分配在對照組的54例患者，在隨后6個月內其血壓波動不大，這肯定了2周篩選期的合理性，為Symplicity HTN-3試驗[30]篩選時間窗的設置提供了依據。當然，Symplicity HTN-2試驗也同樣存在樣本量少和對照組未采取假性試驗問題。
2011年開展的Symplicity HTN-3試驗[30]是一項多中心、單盲、隨機對照研究，采用了與1期[7]和2期[8]試驗相同的技術和設備，其終點指標包括1個月的不良事件、6個月的診室血壓和24 h動態血壓的變化。在試驗設計上，不僅消除了1期和2期試驗存在的上述4個主要問題，而且采用了更加嚴格的納入標準。Symplicity HTN-3初期試驗[9]結果表明，在降壓效果上，試驗組與對照組的差異并沒有統計學意義。對于導致3期試驗與1期和2期試驗降壓效果差異的原因，目前的初步估計是，安慰劑效應在1期和2期試驗中帶來的額外降壓效果起到了主要作用。當然，3期試驗中有些患者的手術是在沒有經皮導管射頻消融RSD手術經驗的地方開展的，或許技術原因會影響經皮導管射頻消融RSD的療效。對于其具體原因仍有待3期研究數據公布之后再深入分析。此外，3期試驗的短期安全性結果與此前1期和2期試驗結果相似，在3期試驗中，1個月內并沒有觀察到不良事件的發生，但長期安全性仍需進一步研究。
與Symplicity HTN-3試驗同期進行的試驗還有REDUCE-HTN試驗、EnligHTN試驗、OneShot-2試驗、REALISE試驗等。其中REDUCE-HTN試驗目前正處于試驗對象招募階段，預計將納入150例頑固性高血壓患者；EnligHTN試驗將納入約4 000例頑固性高血壓患者，開展為期5年的試驗研究，具體的試驗方法和過程還不清楚；OneShot-2試驗將納入50例頑固性高血壓患者，且試驗將在2015年完成；REALISE試驗將納入20例頑固性高血壓患者開展隨機對照試驗，目前試驗仍在進行。
3 問題與展望
早期的臨床研究更側重對經皮導管射頻消融RSD新技術的報道，試驗過程中的不嚴謹影響了結果的可靠性，特別是與Symplicity HTN-3試驗初步結果[9, 30]的分歧，更是引起了人們對經皮導管射頻消融RSD技術長期降壓有效性及安全性的懷疑，且臨床上沒有隨訪時間超過3年的數據。其次，原發性高血壓發生的機理復雜多樣，且腎交感神經過度興奮并不是引起高血壓的必要因素[19]。有學者[10]已經提出，經皮導管射頻消融RSD并不適用于所有頑固性高血壓患者。按目前經皮導管射頻消融RSD入選標準入選的患者是否均存在腎交感神經過度興奮，尚缺乏可靠的評估手段。此外，射頻消融技術還未完全成熟，主要表現在：①Symplicity消融系統需要多點定位和多次消融，不僅延長了手術時間，也增加了人為操作導致手術效果的差異[31]；②EnligHTN系統雖然能一次性多點消融，但必須應用8F以上的導管，從而增加了血管損傷的可能[32]；③無法對消融點進行精確定位和缺少可以評價術中消融效果的指標；④射頻消融過程中可能導致腎臟感覺神經的損傷，進而影響手術效果。
綜上所述，雖然Symplicity HTN-3試驗[9, 30]的初步結果讓人失望，但經皮導管射頻消融RSD治療難治性高血壓的設想能夠被提出，并且在加拿大批準通過，同時在歐美發達國家已批準應用于臨床研究[33]，這一定是有高質量的臨床前研究及大量的文獻提供支持的，因此我們不能輕易地否定經皮導管射頻消融RSD。一項新技術的推廣，往往需要有更多的循證事實來證明。研究[34]表明，經皮導管射頻消融RSD有助于緩解與交感神經過度興奮相關的疾病，但其具體療效還需要進一步研究。我們期待對Symplicity HTN-3試驗過程和數據進行更詳細地分析，以進一步明確經皮導管射頻消融RSD的應用前景；同時努力尋找評價經皮導管射頻消融RSD療效的敏感的方法，制定合理的篩選標準，研發定位更準確、操作更簡單的射頻導管，并規范臨床操作，以期達到對腎臟交感神經更精確、更高效、更徹底及更安全地消融[35]。此外，前述幾個與Symplicity HTN-3試驗同期進行的試驗結果也值得我們期待。
當今全球有將近25.0%的成人患高血壓，并且該比例呈逐年上升趨勢[1]。雖然通過規范治療，可使90.0%以上患者的血壓得到有效控制或達標[2]，但多聯用藥的依從性和非藥物治療的持久性問題仍然是血壓穩定達標的最大障礙[3]；且在接受治療的高血壓人群中，有13%～30%的患者為難治性高血壓 [4]，而難治性高血壓是心腦血管疾病的主要危險因子[5-6]。因此，臨床上一直在尋找一種能夠有效、安全及持久地控制難治性高血壓的手段。近年來，經皮導管射頻消融腎臟去交感神經支配術（renal sympathetic denervation，RSD）成為臨床研究的重點，并為治療頑固性高血壓帶來了希望。雖然Symplicity HTN試驗的1期[7]和2期研究[8]結果提示經皮導管射頻消融RSD對頑固性高血壓有效，但2014年4月10日發表在《新英格蘭雜志》上的Symplicity HTN-3試驗[9]結果并沒有像此前的試驗結果一樣令人樂觀，因此有必要重新理解和評估經皮導管射頻消融RSD在治療頑固性高血壓中的作用。現就經皮導管射頻消融RSD治療頑固性高血壓的研究進展做一綜述。
1 經皮導管射頻消融RSD技術與裝置的演變
早在20世紀50年代前，人們即嘗試應用外科手術去除腎臟交感神經，雖然取得了一定的降壓效果，但因并發癥多而未被廣泛應用[10]。近年來，隨著微創技術的發展，經皮導管射頻消融RSD去除腎臟交感神經已成為可能[11]。2007年Krum等[12]首次將該技術用于治療頑固性高血壓。相對于傳統外科手術，經皮導管射頻消融RSD具有微創、無全身不良反應、手術時間短、恢復時間短等優點。當然，不同射頻消融裝置的性能對手術的質量和效果均有很大影響，但射頻消融裝置發展的原則是一致的，主要包括：① 減少裝置侵入性損傷；②精確定位消融位置；③ 增加神經消融的完全性；④永久性的神經阻斷；⑤可預知消融的部位和情況；⑥腎動脈損傷最小化；⑦減少疼痛；⑧縮短操作時間。目前以Symplicity和EnligHTN為代表的射頻消融裝置應用最廣。其中Symplicity系統消融導管具有功率低和頭端細的特點，而EnligHTN系統具有快速和方便的特點。此外，還有其他不同類型的消融裝置或已用于臨床研究，或處于開發階段[13]，見表 1。由于受臨床試驗數據及評估方法的限制，再加上不適當的電阻、溫度及導管大小都將影響手術質量，因此還無法對不同消融類型、不同裝置的優缺點進行全面地比較。
表1
當前主要的腎去交感神經裝置
2 經皮導管射頻消融RSD治療頑固性高血壓的研究進展
2.1 近年來主要的臨床試驗研究
在既往研究[14]中筆者已經介紹了經皮導管射頻消融RSD治療頑固性高血壓的機理，在此不再贅述。到目前為止（2014年5月5日），全球已經積累了上千例經皮導管射頻消融RSD治療頑固性高血壓的病例，在此僅列出近年來較重要的臨床試驗（表 2），這些試驗都在一定程度上表明腎臟交感神經與頑固性高血壓具有內在關系。
表2
經皮導管射頻消融RSD治療頑固性高血壓的相關臨床試驗
2.2 不同時期Symplicity HTN試驗的結果
Symplicity HTN試驗是一個系統且連貫的研究，其1期研究[7]代表了上述大多初期研究，且3期試驗又是目前臨床循證級別最高的研究，故筆者以Symplicity HTN試驗為代表進行重點分析；此外，EnligHTN是另一常用裝置，筆者對其相關試驗結果也進行了闡述。
2009年開展的Symplicity HTN-1試驗[7]共納入了153例頑固性高血壓患者，是目前唯一隨訪了36個月的試驗，其結果顯示：①經皮導管射頻消融RSD的降壓效果持續存在，并且在術后36個月時，在仍獲訪的88例患者中，血壓降低了10 mm Hg （1 mm Hg=0.133 kPa）和20 mm Hg的患者分別有82例（93.2%）和68例（77.3%），該2個比例均要高于前期觀察結果[28]。②是否存在導致血壓對RSD遲反應的因素仍有待探究，但該結果至少可以說明，在術后3年內還不存在腎交感神經的重新支配。③在安全性方面，有32例出現并發癥，其中行再干預21例，死亡3例。這些事件均與導管介入或藥物治療相關，而與射頻消融治療技術本身無關，且患者的獲益在RSD術后3年的隨訪期間都可以觀察到。當然，Symplicity HTN-1試驗也存在著明顯的不足：①未設置對照組；②樣本量不大；③未對納入病例進行為期2周的難治性高血壓的篩選，并且有28.0%的患者在實驗前服用醛固酮受體阻滯劑[7]，這容易導致選擇偏倚（白大褂效應和假性高血壓）。EnligHTN-1試驗[20]是納入了46例頑固性高血壓患者的多中心、非隨機對照研究，其結果顯示，該組患者的平均基線診室血壓為176/96 mm Hg，第1、3和6個月時其診室血壓分別降低了28/10、27/10和26/10 mm Hg （P<0.000 1），未出現急性腎動脈損傷等嚴重血管并發癥，腎小球濾過率也未發生明顯改變。但EnligHTN-1試驗在設計上也存在著與Symplicity HTN-1試驗相似的問題。當然，表 2 列舉的眾多試驗基本都能說明經皮導管射頻消融RSD能有效降低診室血壓至術后12個月，且很少有與操作相關的不良事件發生，但這些病例報道大多是早期臨床上的嘗試性治療，容易受多方面因素的影響，結果有待進一步驗證。
2010年開展的Symplicity HTN-2試驗[8]是一項多中心、前瞻性的隨機對照試驗。該試驗共納入了106例頑固性高血壓患者，試驗組（n=52）患者接受經皮導管射頻消融RSD后給予多藥聯合治療，對照組（n=54）患者僅接受多藥聯合治療。結果顯示：①試驗組的診室血壓比對照組顯著降低（P<0.000 1），這種療效差異在術后1個月時開始產生并持續存在。②部分患者（試驗組20例，對照組25例） 于術后6個月行24 h動態血壓監測，結果顯示，試驗組的血壓降低了11/7 mm Hg，對照組降低了3/1 mm Hg，2組比較差異有統計學意義。此外，對照組中有35例患者在隨訪6個月后開始接受經皮導管射頻消融RSD治療，并繼續隨訪至術后1年，結果也看到了與試驗組類似的降壓效果。③在安全性方面：試驗組有13例患者（25.0%）出現與射頻消融技術無關的并發癥，其中12例（92.3%）需要再干預。對照組改行經皮導管射頻消融RSD治療的35例患者中，在術后6個月的隨訪期間，有2例（5.7%）出現與射頻消融技術無關的并發癥，并且都需要再干預。69例獲訪患者隨訪2年期間腎功能均無明顯改變。相對于1期試驗[7]，Symplicity HTN-2試驗[8]設置了對照組和2周篩選期，在190例患者中有36例患者未能通過2周篩選期；而另外的154例中有30例不符合解剖要求，10例拒絕參與試驗，8例未交待具體原因，最終納入了106例患者[29]。當然，2周篩選期也間接地說明了選擇偏倚對1期試驗結果有較大影響；而通過篩選后被隨機分配在對照組的54例患者，在隨后6個月內其血壓波動不大，這肯定了2周篩選期的合理性，為Symplicity HTN-3試驗[30]篩選時間窗的設置提供了依據。當然，Symplicity HTN-2試驗也同樣存在樣本量少和對照組未采取假性試驗問題。
2011年開展的Symplicity HTN-3試驗[30]是一項多中心、單盲、隨機對照研究，采用了與1期[7]和2期[8]試驗相同的技術和設備，其終點指標包括1個月的不良事件、6個月的診室血壓和24 h動態血壓的變化。在試驗設計上，不僅消除了1期和2期試驗存在的上述4個主要問題，而且采用了更加嚴格的納入標準。Symplicity HTN-3初期試驗[9]結果表明，在降壓效果上，試驗組與對照組的差異并沒有統計學意義。對于導致3期試驗與1期和2期試驗降壓效果差異的原因，目前的初步估計是，安慰劑效應在1期和2期試驗中帶來的額外降壓效果起到了主要作用。當然，3期試驗中有些患者的手術是在沒有經皮導管射頻消融RSD手術經驗的地方開展的，或許技術原因會影響經皮導管射頻消融RSD的療效。對于其具體原因仍有待3期研究數據公布之后再深入分析。此外，3期試驗的短期安全性結果與此前1期和2期試驗結果相似，在3期試驗中，1個月內并沒有觀察到不良事件的發生，但長期安全性仍需進一步研究。
與Symplicity HTN-3試驗同期進行的試驗還有REDUCE-HTN試驗、EnligHTN試驗、OneShot-2試驗、REALISE試驗等。其中REDUCE-HTN試驗目前正處于試驗對象招募階段，預計將納入150例頑固性高血壓患者；EnligHTN試驗將納入約4 000例頑固性高血壓患者，開展為期5年的試驗研究，具體的試驗方法和過程還不清楚；OneShot-2試驗將納入50例頑固性高血壓患者，且試驗將在2015年完成；REALISE試驗將納入20例頑固性高血壓患者開展隨機對照試驗，目前試驗仍在進行。
3 問題與展望
早期的臨床研究更側重對經皮導管射頻消融RSD新技術的報道，試驗過程中的不嚴謹影響了結果的可靠性，特別是與Symplicity HTN-3試驗初步結果[9, 30]的分歧，更是引起了人們對經皮導管射頻消融RSD技術長期降壓有效性及安全性的懷疑，且臨床上沒有隨訪時間超過3年的數據。其次，原發性高血壓發生的機理復雜多樣，且腎交感神經過度興奮并不是引起高血壓的必要因素[19]。有學者[10]已經提出，經皮導管射頻消融RSD并不適用于所有頑固性高血壓患者。按目前經皮導管射頻消融RSD入選標準入選的患者是否均存在腎交感神經過度興奮，尚缺乏可靠的評估手段。此外，射頻消融技術還未完全成熟，主要表現在：①Symplicity消融系統需要多點定位和多次消融，不僅延長了手術時間，也增加了人為操作導致手術效果的差異[31]；②EnligHTN系統雖然能一次性多點消融，但必須應用8F以上的導管，從而增加了血管損傷的可能[32]；③無法對消融點進行精確定位和缺少可以評價術中消融效果的指標；④射頻消融過程中可能導致腎臟感覺神經的損傷，進而影響手術效果。
綜上所述，雖然Symplicity HTN-3試驗[9, 30]的初步結果讓人失望，但經皮導管射頻消融RSD治療難治性高血壓的設想能夠被提出，并且在加拿大批準通過，同時在歐美發達國家已批準應用于臨床研究[33]，這一定是有高質量的臨床前研究及大量的文獻提供支持的，因此我們不能輕易地否定經皮導管射頻消融RSD。一項新技術的推廣，往往需要有更多的循證事實來證明。研究[34]表明，經皮導管射頻消融RSD有助于緩解與交感神經過度興奮相關的疾病，但其具體療效還需要進一步研究。我們期待對Symplicity HTN-3試驗過程和數據進行更詳細地分析，以進一步明確經皮導管射頻消融RSD的應用前景；同時努力尋找評價經皮導管射頻消融RSD療效的敏感的方法，制定合理的篩選標準，研發定位更準確、操作更簡單的射頻導管，并規范臨床操作，以期達到對腎臟交感神經更精確、更高效、更徹底及更安全地消融[35]。此外，前述幾個與Symplicity HTN-3試驗同期進行的試驗結果也值得我們期待。
