引用本文： 張云, 李忠, 何軍亭, 郭春良. 腫瘤細胞減滅術聯合腹腔熱灌注化療治療原發性肝癌腹膜轉移的臨床療效. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(3): 322-325. doi: 10.7507/1007-9424.20150086 復制
原發性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的惡性腫瘤之一，在世界范圍內，其死亡率位列腫瘤相關死亡的第二位[1]。由于其惡性程度高，且復發率較高，患者的預后不佳[2]。同時，HCC易發生早期轉移，其中腹膜轉移發生率約為18% [3]。目前，針對腹膜轉移癌的治療方法主要包括全身化療、腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）、腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）等。有研究[4-5]報道，CRS聯合HIPEC治療結直腸癌及胃癌腹膜轉移具有較好的療效，而其對于HCC腹膜轉移的臨床療效卻鮮見報道。因此，筆者探討了CRS+HIPEC治療HCC腹膜轉移的療效和安全性，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
回顧性收集筆者所在醫院2004年1月至2012年1月期間收治的80例HCC腹膜轉移患者的臨床資料，根據患者接受的治療方法將患者分為觀察組（行CRS+HIPEC治療）和對照組（行CRS+常規腹腔注射化療），各40例。所有患者均經彩超、CT、實驗室檢查及病理學檢查診斷為HCC腹膜轉移，且均行胸部、腹部及盆腔CT或MRI檢查以評價腹腔轉移瘤負荷，同時排除其他臟器轉移。2組患者的年齡、性別、基礎疾病、原發病灶數量、原發腫瘤最大直徑、原發腫瘤分化程度、原發病灶處理方式及腹膜種植瘤指數（PCI）比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性（表 1），且所有患者的手術均由同一組醫生施行。
表1
2組患者的臨床資料比較
1.2 治療
患者在行CRS前常規放腹水。CRS的操作步驟：取正中切口或左旁正中切口（根據腫瘤具體部位而定，長度不定），充分顯露術野，以便全面準確評估PCI，再切除癌灶。對壁層腹膜行區域性剝脫術，對臟層腹膜和腸道病變行臟器切除術[4]。HIPEC的操作步驟：行CRS后檢查腹腔，將灌注導管置入腹腔，兩側入口管位于肋弓與鎖骨中線相交下方3 cm處，兩側出口管位于臍與髂前上棘連線中外1/3處。縫合固定導管，清洗腹腔后關腹。將導管連接至體腔熱灌注治療機。用4 L灌注液加2%利多卡因20 mL進行循環灌注，外循環加熱至43～46 ℃，流量為200～300 mL/min。待恒溫后加入化療藥物（絲裂霉素C 30 mg，與灌注液混合）。根據患者的耐受情況，腹腔內灌注量控制在1 500～2 500 mL，持續60～90 min（單次治療）。對照組患者在接受CRS治療的同時接受常規腹腔內化療藥物注射（10 mg絲裂霉素C腹腔內注射，每7天1次，6次為1個療程，共6個療程）；觀察組患者行CRS+HIPEC治療。
1.3 療效評價
療效評價指標包括術中觀察細胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）分級和術后2周內的不良反應發生率。CC分級采用Sugarbaker評價系統[6]：0級，無肉眼可見的殘余腫瘤；1級，殘余腫瘤直徑小于2.5 mm；2級，殘余腫瘤直徑在2.5 mm～2.5 cm之間；3級，殘余腫瘤直徑大于2.5 cm。不良反應包括發熱、心率增快、血壓下降等。
1.4 隨訪
所有患者出院后均采用電話隨訪。隨訪截止時間為2014年6月10日。
1.5 統計學方法
采用SPSS 17.0統計軟件進行統計學分析。計量資料比較采用Z檢驗，不良反應發生率比較采用χ2檢驗，生存曲線比較采用log-rank檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 2組患者的療效比較
觀察組患者的CC分級為：0級31例，1級6例，2級3例，無3級患者；對照組患者為：0級32例，1級6例，2級2例，無3級患者。2組的CC分級比較差異無統計學意義（P=0.213）。觀察組患者的平均手術時間為6.8 h（4～11 h），平均住院時間為17.3 d（14～21 d）；對照組的平均手術時間為6.5 h（4～10 h），平均住院時間為18.7 d（15～23 d）。2組患者的手術時間和住院時間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。在術后不良反應方面，觀察組術后出現血壓下降4例，心率增快8例，發熱5例，低鈉血癥5例，低蛋白血癥6例，共計28例（70.0%）；對照組術后出現血壓下降3例，心率增快11例，發熱3例，低鈉血癥3例，低蛋白血癥4例，共計24例（60.0%）。給予相應處理后，不良反應均在術后1周內消失。2組患者均未出現切口感染、粘連性腸梗阻等并發癥，且術后不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。
2.2 2組患者的預后比較
觀察組患者術后均獲訪，隨訪時間為10～61個月，平均42.5個月。對照組患者術后均獲訪，隨訪時間為6～49個月，平均30.2個月。隨訪期間觀察組死亡18例，復發12例，轉移5例，余5例存活；對照組死亡26例，復發9例，轉移5例。觀察組患者的中位生存時間為40.1個月，對照組為28.3個月，2組患者的生存情況比較差異有統計學意義，觀察組的預后較好（P<0.01），見圖 1。
圖1
示2組患者的生存曲線
3 討論
HCC患者大多具有乙肝、肝硬變等基礎病史，常合并肝功能異常；同時其高表達多重耐藥基因，使化療效果有限，難以預防其轉移和復發，導致患者的愈后不佳[7-8]。部分HCC患者在行肝切除術或肝移植術前已發生腫瘤其他部位轉移，且肝癌切除得不徹底亦會導致腫瘤的復發或轉移[1]。當患者發生腹膜轉移時，癌灶往往難以控制，且其治療策略仍存在較大爭議。
目前，CRS聯合HIPEC治療多種惡性腫瘤腹膜轉移的作用已得到了多數學者[4-5, 9]的認同，如結直腸癌、胃癌及卵巢癌，且能顯著提高患者的生存率。2006年，在美國第一屆癌癥局部治療國際研討會上，Esquivel等[10]報道了美國和歐洲55所醫院治療結直腸癌遠處轉移的經驗，結果顯示，CRS+全身化療組患者的中位生存時間為20個月，而CRS+HIPEC組為42個月，CRS+HIPEC組的治療效果更佳。但該療法應用于HCC腹膜轉移患者的療效仍需循證醫學證據支持。
除其本身化療藥物的抗腫瘤作用外，HIPEC時腹腔的穿透性較強，與熱療具有協同作用。同時，隨著HIPEC技術的發展，實現了對溫度的精確控制，且循環灌注的作用使化療藥物能更好地發揮作用[11-12]。根據作者及其他學者[13-14]的應用經驗，筆者認為，HIPEC并不適用于所有患者，其適應證主要包括：①HCC合并腹腔游離癌細胞陽性者；②HCC合并腹膜廣泛轉移者；③HCC術后預防腹膜轉移；④HCC合并惡性腹水者。其禁忌證包括：①腹腔廣泛粘連者；②腹腔充滿腫瘤病灶者；③合并完全性腸梗阻者；④終末期惡病質者；⑤合并其他系統嚴重疾病者。本研究結果發現，2組患者行相應處理后，獲得的CC分級均較滿意，不良反應發生率的差異也不大，但觀察組患者的預后較對照組好。這說明相較于CRS+常規腹腔注射化療，CRS+HIPEC療法對HCC腹腔轉移具有較好的治療效果。HIPEC作為一種新興的醫療技術越來越受學者的關注，盡管其療效已得到了一定程度的認可，但目前HIPEC的操作在不同的地區和醫院仍存在較大的差異。設備簡陋、溫度控制精度差、無規范化操作流程等因素均會影響HIPEC的治療效果。因此，仍需大量的多中心、大樣本、高質量隨機對照試驗來提供循證醫學證據，以規范其操作流程[15]。
綜上所述，對HCC腹膜轉移者，CRS+HIPEC聯合治療有助于延長患者的生存時間。該治療方案較為安全、合理及有效，具有一定的推廣應用價值。然而，HIPEC技術仍需統一的規范化操作流程，以達到最佳的治療效果。
原發性肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是最常見的惡性腫瘤之一，在世界范圍內，其死亡率位列腫瘤相關死亡的第二位[1]。由于其惡性程度高，且復發率較高，患者的預后不佳[2]。同時，HCC易發生早期轉移，其中腹膜轉移發生率約為18% [3]。目前，針對腹膜轉移癌的治療方法主要包括全身化療、腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）、腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）等。有研究[4-5]報道，CRS聯合HIPEC治療結直腸癌及胃癌腹膜轉移具有較好的療效，而其對于HCC腹膜轉移的臨床療效卻鮮見報道。因此，筆者探討了CRS+HIPEC治療HCC腹膜轉移的療效和安全性，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 一般資料
回顧性收集筆者所在醫院2004年1月至2012年1月期間收治的80例HCC腹膜轉移患者的臨床資料，根據患者接受的治療方法將患者分為觀察組（行CRS+HIPEC治療）和對照組（行CRS+常規腹腔注射化療），各40例。所有患者均經彩超、CT、實驗室檢查及病理學檢查診斷為HCC腹膜轉移，且均行胸部、腹部及盆腔CT或MRI檢查以評價腹腔轉移瘤負荷，同時排除其他臟器轉移。2組患者的年齡、性別、基礎疾病、原發病灶數量、原發腫瘤最大直徑、原發腫瘤分化程度、原發病灶處理方式及腹膜種植瘤指數（PCI）比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性（表 1），且所有患者的手術均由同一組醫生施行。
表1
2組患者的臨床資料比較
1.2 治療
患者在行CRS前常規放腹水。CRS的操作步驟：取正中切口或左旁正中切口（根據腫瘤具體部位而定，長度不定），充分顯露術野，以便全面準確評估PCI，再切除癌灶。對壁層腹膜行區域性剝脫術，對臟層腹膜和腸道病變行臟器切除術[4]。HIPEC的操作步驟：行CRS后檢查腹腔，將灌注導管置入腹腔，兩側入口管位于肋弓與鎖骨中線相交下方3 cm處，兩側出口管位于臍與髂前上棘連線中外1/3處。縫合固定導管，清洗腹腔后關腹。將導管連接至體腔熱灌注治療機。用4 L灌注液加2%利多卡因20 mL進行循環灌注，外循環加熱至43～46 ℃，流量為200～300 mL/min。待恒溫后加入化療藥物（絲裂霉素C 30 mg，與灌注液混合）。根據患者的耐受情況，腹腔內灌注量控制在1 500～2 500 mL，持續60～90 min（單次治療）。對照組患者在接受CRS治療的同時接受常規腹腔內化療藥物注射（10 mg絲裂霉素C腹腔內注射，每7天1次，6次為1個療程，共6個療程）；觀察組患者行CRS+HIPEC治療。
1.3 療效評價
療效評價指標包括術中觀察細胞減滅程度（completeness of cytoreduction，CC）分級和術后2周內的不良反應發生率。CC分級采用Sugarbaker評價系統[6]：0級，無肉眼可見的殘余腫瘤；1級，殘余腫瘤直徑小于2.5 mm；2級，殘余腫瘤直徑在2.5 mm～2.5 cm之間；3級，殘余腫瘤直徑大于2.5 cm。不良反應包括發熱、心率增快、血壓下降等。
1.4 隨訪
所有患者出院后均采用電話隨訪。隨訪截止時間為2014年6月10日。
1.5 統計學方法
采用SPSS 17.0統計軟件進行統計學分析。計量資料比較采用Z檢驗，不良反應發生率比較采用χ2檢驗，生存曲線比較采用log-rank檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 2組患者的療效比較
觀察組患者的CC分級為：0級31例，1級6例，2級3例，無3級患者；對照組患者為：0級32例，1級6例，2級2例，無3級患者。2組的CC分級比較差異無統計學意義（P=0.213）。觀察組患者的平均手術時間為6.8 h（4～11 h），平均住院時間為17.3 d（14～21 d）；對照組的平均手術時間為6.5 h（4～10 h），平均住院時間為18.7 d（15～23 d）。2組患者的手術時間和住院時間比較差異均無統計學意義（P>0.05）。在術后不良反應方面，觀察組術后出現血壓下降4例，心率增快8例，發熱5例，低鈉血癥5例，低蛋白血癥6例，共計28例（70.0%）；對照組術后出現血壓下降3例，心率增快11例，發熱3例，低鈉血癥3例，低蛋白血癥4例，共計24例（60.0%）。給予相應處理后，不良反應均在術后1周內消失。2組患者均未出現切口感染、粘連性腸梗阻等并發癥，且術后不良反應發生率比較差異無統計學意義（P>0.05）。
2.2 2組患者的預后比較
觀察組患者術后均獲訪，隨訪時間為10～61個月，平均42.5個月。對照組患者術后均獲訪，隨訪時間為6～49個月，平均30.2個月。隨訪期間觀察組死亡18例，復發12例，轉移5例，余5例存活；對照組死亡26例，復發9例，轉移5例。觀察組患者的中位生存時間為40.1個月，對照組為28.3個月，2組患者的生存情況比較差異有統計學意義，觀察組的預后較好（P<0.01），見圖 1。
圖1
示2組患者的生存曲線
3 討論
HCC患者大多具有乙肝、肝硬變等基礎病史，常合并肝功能異常；同時其高表達多重耐藥基因，使化療效果有限，難以預防其轉移和復發，導致患者的愈后不佳[7-8]。部分HCC患者在行肝切除術或肝移植術前已發生腫瘤其他部位轉移，且肝癌切除得不徹底亦會導致腫瘤的復發或轉移[1]。當患者發生腹膜轉移時，癌灶往往難以控制，且其治療策略仍存在較大爭議。
目前，CRS聯合HIPEC治療多種惡性腫瘤腹膜轉移的作用已得到了多數學者[4-5, 9]的認同，如結直腸癌、胃癌及卵巢癌，且能顯著提高患者的生存率。2006年，在美國第一屆癌癥局部治療國際研討會上，Esquivel等[10]報道了美國和歐洲55所醫院治療結直腸癌遠處轉移的經驗，結果顯示，CRS+全身化療組患者的中位生存時間為20個月，而CRS+HIPEC組為42個月，CRS+HIPEC組的治療效果更佳。但該療法應用于HCC腹膜轉移患者的療效仍需循證醫學證據支持。
除其本身化療藥物的抗腫瘤作用外，HIPEC時腹腔的穿透性較強，與熱療具有協同作用。同時，隨著HIPEC技術的發展，實現了對溫度的精確控制，且循環灌注的作用使化療藥物能更好地發揮作用[11-12]。根據作者及其他學者[13-14]的應用經驗，筆者認為，HIPEC并不適用于所有患者，其適應證主要包括：①HCC合并腹腔游離癌細胞陽性者；②HCC合并腹膜廣泛轉移者；③HCC術后預防腹膜轉移；④HCC合并惡性腹水者。其禁忌證包括：①腹腔廣泛粘連者；②腹腔充滿腫瘤病灶者；③合并完全性腸梗阻者；④終末期惡病質者；⑤合并其他系統嚴重疾病者。本研究結果發現，2組患者行相應處理后，獲得的CC分級均較滿意，不良反應發生率的差異也不大，但觀察組患者的預后較對照組好。這說明相較于CRS+常規腹腔注射化療，CRS+HIPEC療法對HCC腹腔轉移具有較好的治療效果。HIPEC作為一種新興的醫療技術越來越受學者的關注，盡管其療效已得到了一定程度的認可，但目前HIPEC的操作在不同的地區和醫院仍存在較大的差異。設備簡陋、溫度控制精度差、無規范化操作流程等因素均會影響HIPEC的治療效果。因此，仍需大量的多中心、大樣本、高質量隨機對照試驗來提供循證醫學證據，以規范其操作流程[15]。
綜上所述，對HCC腹膜轉移者，CRS+HIPEC聯合治療有助于延長患者的生存時間。該治療方案較為安全、合理及有效，具有一定的推廣應用價值。然而，HIPEC技術仍需統一的規范化操作流程，以達到最佳的治療效果。
