引用本文： 李釗, 孫成博, 陳志達, 姚夢潔, 杜曉輝. 結直腸癌肝轉移不同治療方式的預后比較. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(3): 293-296. doi: 10.7507/1007-9424.20150079 復制
結直腸癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，也是中國城市地區發病率位于第二的惡性腫瘤[1-3]。結直腸癌的早期癥狀多不顯著，約有50% [4-5]的患者會通過門靜脈系統轉移至肝臟，且手術是唯一有可能臨床治愈結直腸癌肝轉移的途徑。在過去的幾十年中，結腸癌肝轉移手術后的生存率明顯提高，大量研究其生存影響因素的文獻[6-9]集中在腫瘤特殊因素上，如腫瘤大小、轉移灶數量、淋巴結轉移數量等，而忽視了手術方式對結直腸癌肝轉移術后生存的影響 [10-11]。各種新技術手段的應用，使得諸多手術禁忌證成為適應證[12]。在過去的幾年中，腹腔鏡技術、術前術后化療及射頻消融技術飛速發展并應用于臨床。然而，不同手術方式與結直腸癌肝轉移預后的相關性研究卻不夠全面。大多研究者[13-15]僅對各種手術方式的總體生存率進行了描述性研究，因此對于各種手術方式對預后的確切影響尚不明確。本研究旨在探索干預方式對于結腸癌肝轉移患者無復發生存時間和生存時間的影響，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性收集2002年1月至2013年5月期間于解放軍總醫院行結直腸癌肝轉移根治術的71例患者的臨床資料。男49例（69.0%），女22例（31.0%）；年齡36～77歲，平均56.6歲；原發灶（結直腸癌）位于結腸者48例（67.6%），位于直腸者23例（32.4%）；原發灶直徑<3 cm者9例（12.7%），3～5 cm者46例（64.8%），>5 cm者16例（22.5%）；淋巴結轉移49例（69.0%），無淋巴結轉移22例（31.0%）。所有患者均存在同時相肝轉移，轉移灶直徑1.8～5.0 cm，平均3.1 cm；存在≤2個肝轉移灶者58例（81.7%），存在3～5個肝轉移灶者12例（16.9%），存在>5個肝臟轉移灶者1例（1.4%）。
1.2 治療
術前行全身化療21例（29.6%），術后行化療56例（78.9%）。所有患者的原發灶均經開腹（34例）和腹腔鏡手術（37例）行根治性切除。對肝臟轉移灶的處理：未干預者20例（28.2%，未干預組），單純行肝轉移灶切除者20例（28.2%，切除組），單純行射頻消融者20例（28.2%，射頻消融組），行肝臟轉移灶切除+射頻消融者11例（15.4%，切除+射頻消融組）。
1.3 數據收集
收集病例的臨床病理資料，包括：①人口學資料，包括年齡和性別；②原發灶和轉移灶數據，包括腫瘤原發部位、有無淋巴結轉移、轉移灶數量、轉移灶大小和轉移灶位置；③ 治療相關數據，包括接受的特殊治療方式，包括術前化療和術后化療，以及原發灶和轉移灶的處理方式，此外還包括手術時間、住院時間等治療結果；④ 并發癥和隨訪數據，包括并發癥發生情況（包括出血、吻合口漏、切口感染、切口裂開等）和長期隨訪結果（包括無復發生存、生存時間及結局）。
1.4 隨訪
本組患者均采用電話方式進行隨訪，隨訪截止日期為2013年12月31日。
1.5 統計學方法
采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。生存時間和無復發生存時間以中位數表示。干預方式對生存和無復發生存影響的單因素分析采用log-rank檢驗；多因素生存分析采用Cox比例風險模型，結果以風險比（HR）及其95%可信區間（CI）表示。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 治療結果
所有患者的手術均順利完成，無手術死亡。手術時間87～230 min，平均169.3 min；術中出血量300～1 000 mL，平均415 mL；住院時間10～42 d，平均16.4 d。所有患者的切緣均為陰性（R2）。術后19例出現手術相關并發癥，包括出血4例，經對癥處理后均成功止血；吻合口漏4例，經腹腔沖洗和腸外營養后愈合；切口感染5例，經換藥處理后愈合；切口裂開6例，經換藥、予以二期縫合后愈合。
2.2 隨訪結果
本組71例患者均獲訪，隨訪時間為7.0～84.0個月，中位數為23.6個月。隨訪期間死亡40例，無復發生存14例，復發生存17例。其中未干預組復發生存5例，無復發生存4例，死亡11例；切除組復發生存4例，無復發生存3例，死亡13例；射頻組復發生存4例，無復發生存4例，死亡12例；切除+射頻組復發生存4例，無復發生存3例，死亡4例。
2.3 干預方式對生存和無復發生存的影響
在前期分析時，發現切除組、射頻消融組及切除+射頻消融組間生存和無復發生存情況的差異并無統計學意義（P>0.05），但均好于未干預組（P<0.05）。由于切除組、射頻消融組及切除+射頻消融組的樣本量均較小，故在分析時，將該3組合并為干預組，探討干預組和未干預組患者預后的差異。log-rank結果顯示，干預組的中位生存時間為43.0個月，中位無復發生存時間為20.0個月；未干預組的中位生存時間為51.0個月，中位無復發生存時間為29.0個月。2組患者的生存和無復發生存情況比較差異均有統計學意義（P<0.05），干預組的生存和無復發生存情況均較好（圖 1和圖 2）。
圖1
示2組患者的生存曲線 ? ?圖 2 示2組患者的無復發生存曲線
為探索干預對預后的確切影響，在多因素分析時控制了其他混雜因素的影響，包括腫瘤直徑、淋巴結轉移、肝臟轉移灶數量、術前化療及術后化療（因數據限制，其他因素暫未納入）。結果顯示，在控制其他因素的情況下，干預對生存（P=0.043）和無復發生存（P=0.048）的影響均有統計學意義（表 1），接受干預患者的生存和無復發生存情況均較好。
表1
干預對結直腸癌肝轉移患者生存和無復發生存影響的多因素分析結果
3 討論
近十多年來，隨著微創外科及輔助診療手段的發展和診治水平的提升[16-17]，結腸癌肝轉移的5年生存率已有大幅提升。通過對結直腸癌肝轉移開展多學科綜合治療（MDT）后[18]，其生存時間及無復發生存時間均明顯延長[19]，但手術方式對兩者的影響尚不明確。臨床多是根據影像學、病理學及其他輔助檢查手段確定手術方式[20-21]。同時，對于結直腸癌肝轉移生存和預后的研究大部分集中在已確定的臨床和病理因素上，如腫瘤大小、肝臟轉移灶數量、腫瘤學分型和化療治療；近年來，其他指標如身體狀況、人口學特征、腫瘤免疫逃逸、免疫狀態等患者自身因素也成為研究影響結直腸癌肝轉移生存影響因素的重要部分。然而，關于干預方式對結直腸癌肝轉移影響的研究較少，故本研究旨在探尋干預方式對其生存和無復發生存的影響。
單因素分析結果顯示，干預組的生存和無復發生存情況較好，未干預組患者的生存時間與無復發生存時間均較干預組縮短；多因素分析結果也表明，在控制其他因素的條件下，干預對結直腸癌肝轉移患者生存和無復發生存的影響均有統計學意義。提示對結直腸癌肝轉移患者，在對原發灶進行根治性切除的基礎上，根據患者一般情況、在條件允許的情況下干預轉移灶，會對延長患者的生存時間和無復發生存時間有所幫助。研究[22]表明，對肝臟轉移灶的手術切除能夠最大程度地減少惡性腫瘤細胞，阻止或延長了腫瘤細胞經肝臟播散入血、導致全身多發轉移的時程，從而延長生存時間及無復發生存時間，達到改善結直腸癌肝轉移患者預后、減緩腫瘤細胞播散入血的目的。手術切除轉移灶在一定程度上控制了腫瘤的繼續擴散，降低了傳播速率，其效果優于單純化療[23-24]。但對于一般條件差的患者來說，評估身體狀況是否能耐受多重手術打擊也是決定是否行手術切除轉移灶的重要條件，這就需要根據術前心臟超聲測定、肺功能測定、血氧分壓等檢查結果，以及多學科聯合會診進行綜合評估，在權衡利弊后決定術后風險低、對延長生存時間有益的手術決策。此外，射頻消融作為近年來新興的肝臟腫瘤手術治療手段[25]，已在臨床上廣泛應用且已被證實有效，尤其能使具有多發轉移灶及不適宜手術切除的患者獲益。在對結直腸癌肝轉移患者進行治療時，在手術干預轉移灶的方式選擇上，要根據轉移灶和患者情況進行選擇：肝臟多個轉移灶分布分散，需要選擇射頻消融的治療方式，而對單葉單個較大轉移灶（2～3 cm）可選擇手術切除的方法；對于單葉巨大（>4 cm）腫瘤與多葉多發轉移灶，也可以選擇手術切除+射頻消融的方法。
然而，本研究存在一定的局限性。本研究屬回顧性研究，時間跨度較長，樣本收集量略小，且由于患者或家屬記錄不準確等問題，可能導致生存時間和無復發生存時間不夠精確，可能造成一定的偏倚，干預的確切影響仍需大樣本研究進一步驗證。但從目前的結果來看，在對結直腸癌行根治性手術的條件下，對肝轉移灶進行干預可以延長結直腸癌肝轉移患者的生存時間和無復發生存時間。
結直腸癌是世界范圍內最常見的惡性腫瘤之一，也是中國城市地區發病率位于第二的惡性腫瘤[1-3]。結直腸癌的早期癥狀多不顯著，約有50% [4-5]的患者會通過門靜脈系統轉移至肝臟，且手術是唯一有可能臨床治愈結直腸癌肝轉移的途徑。在過去的幾十年中，結腸癌肝轉移手術后的生存率明顯提高，大量研究其生存影響因素的文獻[6-9]集中在腫瘤特殊因素上，如腫瘤大小、轉移灶數量、淋巴結轉移數量等，而忽視了手術方式對結直腸癌肝轉移術后生存的影響 [10-11]。各種新技術手段的應用，使得諸多手術禁忌證成為適應證[12]。在過去的幾年中，腹腔鏡技術、術前術后化療及射頻消融技術飛速發展并應用于臨床。然而，不同手術方式與結直腸癌肝轉移預后的相關性研究卻不夠全面。大多研究者[13-15]僅對各種手術方式的總體生存率進行了描述性研究，因此對于各種手術方式對預后的確切影響尚不明確。本研究旨在探索干預方式對于結腸癌肝轉移患者無復發生存時間和生存時間的影響，以期為臨床決策提供依據。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性收集2002年1月至2013年5月期間于解放軍總醫院行結直腸癌肝轉移根治術的71例患者的臨床資料。男49例（69.0%），女22例（31.0%）；年齡36～77歲，平均56.6歲；原發灶（結直腸癌）位于結腸者48例（67.6%），位于直腸者23例（32.4%）；原發灶直徑<3 cm者9例（12.7%），3～5 cm者46例（64.8%），>5 cm者16例（22.5%）；淋巴結轉移49例（69.0%），無淋巴結轉移22例（31.0%）。所有患者均存在同時相肝轉移，轉移灶直徑1.8～5.0 cm，平均3.1 cm；存在≤2個肝轉移灶者58例（81.7%），存在3～5個肝轉移灶者12例（16.9%），存在>5個肝臟轉移灶者1例（1.4%）。
1.2 治療
術前行全身化療21例（29.6%），術后行化療56例（78.9%）。所有患者的原發灶均經開腹（34例）和腹腔鏡手術（37例）行根治性切除。對肝臟轉移灶的處理：未干預者20例（28.2%，未干預組），單純行肝轉移灶切除者20例（28.2%，切除組），單純行射頻消融者20例（28.2%，射頻消融組），行肝臟轉移灶切除+射頻消融者11例（15.4%，切除+射頻消融組）。
1.3 數據收集
收集病例的臨床病理資料，包括：①人口學資料，包括年齡和性別；②原發灶和轉移灶數據，包括腫瘤原發部位、有無淋巴結轉移、轉移灶數量、轉移灶大小和轉移灶位置；③ 治療相關數據，包括接受的特殊治療方式，包括術前化療和術后化療，以及原發灶和轉移灶的處理方式，此外還包括手術時間、住院時間等治療結果；④ 并發癥和隨訪數據，包括并發癥發生情況（包括出血、吻合口漏、切口感染、切口裂開等）和長期隨訪結果（包括無復發生存、生存時間及結局）。
1.4 隨訪
本組患者均采用電話方式進行隨訪，隨訪截止日期為2013年12月31日。
1.5 統計學方法
采用SPSS 19.0軟件進行統計學分析。生存時間和無復發生存時間以中位數表示。干預方式對生存和無復發生存影響的單因素分析采用log-rank檢驗；多因素生存分析采用Cox比例風險模型，結果以風險比（HR）及其95%可信區間（CI）表示。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 治療結果
所有患者的手術均順利完成，無手術死亡。手術時間87～230 min，平均169.3 min；術中出血量300～1 000 mL，平均415 mL；住院時間10～42 d，平均16.4 d。所有患者的切緣均為陰性（R2）。術后19例出現手術相關并發癥，包括出血4例，經對癥處理后均成功止血；吻合口漏4例，經腹腔沖洗和腸外營養后愈合；切口感染5例，經換藥處理后愈合；切口裂開6例，經換藥、予以二期縫合后愈合。
2.2 隨訪結果
本組71例患者均獲訪，隨訪時間為7.0～84.0個月，中位數為23.6個月。隨訪期間死亡40例，無復發生存14例，復發生存17例。其中未干預組復發生存5例，無復發生存4例，死亡11例；切除組復發生存4例，無復發生存3例，死亡13例；射頻組復發生存4例，無復發生存4例，死亡12例；切除+射頻組復發生存4例，無復發生存3例，死亡4例。
2.3 干預方式對生存和無復發生存的影響
在前期分析時，發現切除組、射頻消融組及切除+射頻消融組間生存和無復發生存情況的差異并無統計學意義（P>0.05），但均好于未干預組（P<0.05）。由于切除組、射頻消融組及切除+射頻消融組的樣本量均較小，故在分析時，將該3組合并為干預組，探討干預組和未干預組患者預后的差異。log-rank結果顯示，干預組的中位生存時間為43.0個月，中位無復發生存時間為20.0個月；未干預組的中位生存時間為51.0個月，中位無復發生存時間為29.0個月。2組患者的生存和無復發生存情況比較差異均有統計學意義（P<0.05），干預組的生存和無復發生存情況均較好（圖 1和圖 2）。
圖1
示2組患者的生存曲線 ? ?圖 2 示2組患者的無復發生存曲線
為探索干預對預后的確切影響，在多因素分析時控制了其他混雜因素的影響，包括腫瘤直徑、淋巴結轉移、肝臟轉移灶數量、術前化療及術后化療（因數據限制，其他因素暫未納入）。結果顯示，在控制其他因素的情況下，干預對生存（P=0.043）和無復發生存（P=0.048）的影響均有統計學意義（表 1），接受干預患者的生存和無復發生存情況均較好。
表1
干預對結直腸癌肝轉移患者生存和無復發生存影響的多因素分析結果
3 討論
近十多年來，隨著微創外科及輔助診療手段的發展和診治水平的提升[16-17]，結腸癌肝轉移的5年生存率已有大幅提升。通過對結直腸癌肝轉移開展多學科綜合治療（MDT）后[18]，其生存時間及無復發生存時間均明顯延長[19]，但手術方式對兩者的影響尚不明確。臨床多是根據影像學、病理學及其他輔助檢查手段確定手術方式[20-21]。同時，對于結直腸癌肝轉移生存和預后的研究大部分集中在已確定的臨床和病理因素上，如腫瘤大小、肝臟轉移灶數量、腫瘤學分型和化療治療；近年來，其他指標如身體狀況、人口學特征、腫瘤免疫逃逸、免疫狀態等患者自身因素也成為研究影響結直腸癌肝轉移生存影響因素的重要部分。然而，關于干預方式對結直腸癌肝轉移影響的研究較少，故本研究旨在探尋干預方式對其生存和無復發生存的影響。
單因素分析結果顯示，干預組的生存和無復發生存情況較好，未干預組患者的生存時間與無復發生存時間均較干預組縮短；多因素分析結果也表明，在控制其他因素的條件下，干預對結直腸癌肝轉移患者生存和無復發生存的影響均有統計學意義。提示對結直腸癌肝轉移患者，在對原發灶進行根治性切除的基礎上，根據患者一般情況、在條件允許的情況下干預轉移灶，會對延長患者的生存時間和無復發生存時間有所幫助。研究[22]表明，對肝臟轉移灶的手術切除能夠最大程度地減少惡性腫瘤細胞，阻止或延長了腫瘤細胞經肝臟播散入血、導致全身多發轉移的時程，從而延長生存時間及無復發生存時間，達到改善結直腸癌肝轉移患者預后、減緩腫瘤細胞播散入血的目的。手術切除轉移灶在一定程度上控制了腫瘤的繼續擴散，降低了傳播速率，其效果優于單純化療[23-24]。但對于一般條件差的患者來說，評估身體狀況是否能耐受多重手術打擊也是決定是否行手術切除轉移灶的重要條件，這就需要根據術前心臟超聲測定、肺功能測定、血氧分壓等檢查結果，以及多學科聯合會診進行綜合評估，在權衡利弊后決定術后風險低、對延長生存時間有益的手術決策。此外，射頻消融作為近年來新興的肝臟腫瘤手術治療手段[25]，已在臨床上廣泛應用且已被證實有效，尤其能使具有多發轉移灶及不適宜手術切除的患者獲益。在對結直腸癌肝轉移患者進行治療時，在手術干預轉移灶的方式選擇上，要根據轉移灶和患者情況進行選擇：肝臟多個轉移灶分布分散，需要選擇射頻消融的治療方式，而對單葉單個較大轉移灶（2～3 cm）可選擇手術切除的方法；對于單葉巨大（>4 cm）腫瘤與多葉多發轉移灶，也可以選擇手術切除+射頻消融的方法。
然而，本研究存在一定的局限性。本研究屬回顧性研究，時間跨度較長，樣本收集量略小，且由于患者或家屬記錄不準確等問題，可能導致生存時間和無復發生存時間不夠精確，可能造成一定的偏倚，干預的確切影響仍需大樣本研究進一步驗證。但從目前的結果來看，在對結直腸癌行根治性手術的條件下，對肝轉移灶進行干預可以延長結直腸癌肝轉移患者的生存時間和無復發生存時間。
