引用本文： 李浩, 姚夢潔, 鄒博遠, 徐建, 杜曉輝. 血清低、高密度脂蛋白膽固醇比值與結直腸癌病理分期的關系. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(3): 289-292. doi: 10.7507/1007-9424.20150078 復制
我國結直腸癌的發病率居惡性腫瘤的第3位，病死率居惡性腫瘤的第5位[1]。近年來的研究[2-5]表明，血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的水平及其比值（簡稱L/H值）與前列腺癌、血液腫瘤、乳腺癌等惡性腫瘤的預后均相關。一些臨床或基礎研究[6-8]提示，血清膽固醇含量是結直腸癌發生的危險因素，但關于術前血清L/H值與結直腸癌病理分期關系的研究少有報道。筆者回顧性分析了解放軍總醫院收治的187例結直腸癌患者的臨床資料，探討L/H值與結直腸癌病理分期間的關系，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 納入標準和排除標準
納入標準：①術后病理學檢查診斷為結直腸癌；②術前生化檢驗指標包括HDL-C和LDL-C水平；③術前檢查包括胸部CT和上腹部CT或肝膽胰脾MRI檢查。排除標準：①合并其他惡性腫瘤者；② 既往患原發性脂類代謝異常者；③合并糖尿病、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、肝腎疾病等可引起非腫瘤源性繼發性血脂異常者；④長期大量服用糖皮質激素等影響血脂水平的藥物者。
1.2 研究對象
收集2009年7月至2014年6月期間于解放軍總醫院普通外科接受手術治療的結直腸癌患者的資料進行回顧性研究，共納入符合標準的患者187例。其中男103例，女84例；年齡30～86歲、（58.3±6.7）歲；體質量指數（BMI） 20.05～31.65、24.9±0.44；結腸癌87例，直腸癌100例；術前血清LDL-C水平為1.52～5.23 g/mL、（2.65±0.12）g/mL；術前血清HDL-C水平為0.44～2.02 g/mL、（1.09±0.05）g/mL；L/H值為1.52～5.23、2.65±0.12；腫瘤直徑0.80～7.81 cm，平均3.13 cm；組織學類型：腺癌166例，黏液腺癌21例；分化程度：中高分化20例，中分化123例，低分化44例；TNM分期：Ⅰ期35例，Ⅱ期67例，Ⅲ期66例，Ⅳ期19例；腫瘤浸潤深度（T分期）：T1期7例，T2期39例，T3期81例，T4期60例；淋巴結轉移（N分期）：N0期102例，N1期45例，N2期40例；遠處轉移（M分期）：M0期168例，M1期19例。手術均由解放軍總醫院具有副高以上職稱的醫師實施，術前影像學資料、腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移、遠處轉移等均由普通外科醫生、影像科醫生及病理科醫生進行評估并復核。結直腸癌TNM分期依據《美國癌癥分期聯合會（AJCC）癌癥分期手冊》第7版[9]進行，血清HDL-C和LDL-C水平經檢測患者術前晨起空腹外周血獲得。
1.3 統計學方法
采用SPSS 17.0軟件比較不同TNM、T、N及M分期結直腸癌患者L/H值的差異。服從正態分布計量資料的統計方法采用t檢驗或方差分析（兩兩比較采用SNK法），服從偏態分布計量資料的統計方法則采用Wilcoxon秩和檢驗或Kruskal-Wallis H秩和檢驗（兩兩比較采用推廣了的t檢驗）；L/H值對病理分期影響的多因素分析采用二分類及多分類有序變量的logistic回歸模型。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 L/H值與病理分期關系的單因素分析結果
不同TNM分期患者的L/H值不同或不全相同（P=0.000），其中Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期的L/H值均較Ⅳ期患者低（P<0.05），但Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期間兩兩比較差異均無統計學意義（P>0.05）；不同T分期患者的L/H值比較差異無統計學意義（P=0.169）；不同N分期患者的L/H值不同或不全相同（P=0.000），其中N0和N1期的L/H值均小于N2期（P<0.05），但N0和N1期間比較差異無統計學意義（P>0.05）；不同M分期患者的L/H值不同（P=0.000），M1期高于M0期（表 1）。
表1
L/H值與結直腸癌病理分期關系的單因素分析結果
2.2 L/H值對病理分期影響的多因素分析結果
為探索L/H值與結直腸癌病理分期的關系，本研究在進行logistic回歸分析時控制了混雜因素的影響，包括年齡、性別及BMI。在控制上述混雜因素的前提下，L/H值對TNM分期、T分期、N分期及M分期的影響均有統計學意義（P<0.05），提示L/H值越高，TNM分期、T分期、N分期及M分期越高（表 2）。
表2
L/H值與結直腸癌病理分期關系的logistic回歸分析結果
3 討論
癌癥預防的三級理論中，早期發現和準確評估病情是治療結直腸癌的關鍵。近年來，血清脂類水平與結直腸癌之間的關系已引起人們的關注[10-12]。Notarnicola等[13]開展了回顧性研究，結果提示，血清L/H值的升高可能會增加結直腸癌患者發生遠處轉移的風險。Liu等[14]的研究提示，血清L/H值的升高提示男性結直腸癌患者發生淋巴結轉移的可能性更高。而結直腸腫瘤的淋巴結和遠處轉移直接表現為腫瘤TNM分期的進展。本組資料的單因素分析結果表明，不同TNM分期、N分期及M分期患者的L/H值不同或不全相同（P<0.05），但不同T分期患者間L/H值的差異無統計學意義（P>0.05）；多因素分析結果表明，L/H值是TNM分期、T分期、N分期及M分期的獨立危險因素，與前述研究相符。
LDL-C和HDL-C影響結直腸癌TNM分期進展、淋巴結轉移和遠處轉移的作用機理尚未完全明確。既往研究[15-21]提示，血清膽固醇可能通過直接或間接機理參與結直腸癌的發生。一方面，血清中的HDL-C可以抑制腫瘤壞死因子-α （TNF-α）和白介素-6 （IL-6）水平的升高，促進IL-10的產生。其中，TNF-α和IL-6會促進腫瘤細胞的增殖和生長，抑制腫瘤細胞的凋亡，而IL-10會抑制炎癥細胞因子的產生。因此，HDL-C可能通過調節炎癥反應抑制結直腸癌的發生[15]。另一方面，HDL-C還具有抗LDL-C氧化的作用，氧化性LDL-C可通過致細胞氧化應激參與到腫瘤的發生中[16]。因此，HDL-C可通過減輕LDL-C的氧化而抑制腫瘤的發生。Méndez等[17]還發現，HDL-C的抗氧化作用同樣能抑制羥自由基、O2和H2O2的產生，從而發揮抑癌效應。同時，低HDL-C也被認為是胰島素抵抗的特征之一，而胰島素抵抗是結直腸癌發生的一個原因[18]。Vitols等[19]發現，LDL-C可以通過腫瘤細胞表面的LDL-C受體來促進腫瘤的生長，膽固醇合成過程中產生的法尼酯焦磷酸、甲羥戊酸、牛兒基焦磷酸等物質均是細胞增殖相關信號分子進行異戊烯化所必需的，如胞內磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B （PKB）等。另外，LDL-C還對宿主的免疫功能產生影響，高脂飲食能夠降低小鼠巨噬細胞的抗腫瘤活性[20]，高LDL-C水平還可抑制T淋巴細胞的增生[21]。這些研究都從不同的方面支持：LDL-C水平的增高對結直腸癌細胞的增生和浸潤是有利的，為“L/H值的升高是結直腸癌TNM分期、T分期、N分期及M分期進展的獨立危險因素”提供了基礎層面的闡釋。
LDL-C和HDL-C作為評估結直腸癌TNM分期的指標，具有便捷和經濟的特點。越來越多的研究[22-23]提示，血清LDL-C和HDL-C水平能提示結直腸癌發生淋巴結轉移和遠處轉移的風險，且隨著基礎研究[24-25]的深入，兩者之間的相關性和機理將會更加明確，將在有關結直腸癌的篩查、診斷、評估以及治療中發揮更大的提示和指導作用[26]。
我國結直腸癌的發病率居惡性腫瘤的第3位，病死率居惡性腫瘤的第5位[1]。近年來的研究[2-5]表明，血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的水平及其比值（簡稱L/H值）與前列腺癌、血液腫瘤、乳腺癌等惡性腫瘤的預后均相關。一些臨床或基礎研究[6-8]提示，血清膽固醇含量是結直腸癌發生的危險因素，但關于術前血清L/H值與結直腸癌病理分期關系的研究少有報道。筆者回顧性分析了解放軍總醫院收治的187例結直腸癌患者的臨床資料，探討L/H值與結直腸癌病理分期間的關系，現報道如下。
1 資料與方法
1.1 納入標準和排除標準
納入標準：①術后病理學檢查診斷為結直腸癌；②術前生化檢驗指標包括HDL-C和LDL-C水平；③術前檢查包括胸部CT和上腹部CT或肝膽胰脾MRI檢查。排除標準：①合并其他惡性腫瘤者；② 既往患原發性脂類代謝異常者；③合并糖尿病、甲狀腺功能減退癥、庫欣綜合征、肝腎疾病等可引起非腫瘤源性繼發性血脂異常者；④長期大量服用糖皮質激素等影響血脂水平的藥物者。
1.2 研究對象
收集2009年7月至2014年6月期間于解放軍總醫院普通外科接受手術治療的結直腸癌患者的資料進行回顧性研究，共納入符合標準的患者187例。其中男103例，女84例；年齡30～86歲、（58.3±6.7）歲；體質量指數（BMI） 20.05～31.65、24.9±0.44；結腸癌87例，直腸癌100例；術前血清LDL-C水平為1.52～5.23 g/mL、（2.65±0.12）g/mL；術前血清HDL-C水平為0.44～2.02 g/mL、（1.09±0.05）g/mL；L/H值為1.52～5.23、2.65±0.12；腫瘤直徑0.80～7.81 cm，平均3.13 cm；組織學類型：腺癌166例，黏液腺癌21例；分化程度：中高分化20例，中分化123例，低分化44例；TNM分期：Ⅰ期35例，Ⅱ期67例，Ⅲ期66例，Ⅳ期19例；腫瘤浸潤深度（T分期）：T1期7例，T2期39例，T3期81例，T4期60例；淋巴結轉移（N分期）：N0期102例，N1期45例，N2期40例；遠處轉移（M分期）：M0期168例，M1期19例。手術均由解放軍總醫院具有副高以上職稱的醫師實施，術前影像學資料、腫瘤浸潤深度、淋巴結轉移、遠處轉移等均由普通外科醫生、影像科醫生及病理科醫生進行評估并復核。結直腸癌TNM分期依據《美國癌癥分期聯合會（AJCC）癌癥分期手冊》第7版[9]進行，血清HDL-C和LDL-C水平經檢測患者術前晨起空腹外周血獲得。
1.3 統計學方法
采用SPSS 17.0軟件比較不同TNM、T、N及M分期結直腸癌患者L/H值的差異。服從正態分布計量資料的統計方法采用t檢驗或方差分析（兩兩比較采用SNK法），服從偏態分布計量資料的統計方法則采用Wilcoxon秩和檢驗或Kruskal-Wallis H秩和檢驗（兩兩比較采用推廣了的t檢驗）；L/H值對病理分期影響的多因素分析采用二分類及多分類有序變量的logistic回歸模型。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 L/H值與病理分期關系的單因素分析結果
不同TNM分期患者的L/H值不同或不全相同（P=0.000），其中Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期的L/H值均較Ⅳ期患者低（P<0.05），但Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期間兩兩比較差異均無統計學意義（P>0.05）；不同T分期患者的L/H值比較差異無統計學意義（P=0.169）；不同N分期患者的L/H值不同或不全相同（P=0.000），其中N0和N1期的L/H值均小于N2期（P<0.05），但N0和N1期間比較差異無統計學意義（P>0.05）；不同M分期患者的L/H值不同（P=0.000），M1期高于M0期（表 1）。
表1
L/H值與結直腸癌病理分期關系的單因素分析結果
2.2 L/H值對病理分期影響的多因素分析結果
為探索L/H值與結直腸癌病理分期的關系，本研究在進行logistic回歸分析時控制了混雜因素的影響，包括年齡、性別及BMI。在控制上述混雜因素的前提下，L/H值對TNM分期、T分期、N分期及M分期的影響均有統計學意義（P<0.05），提示L/H值越高，TNM分期、T分期、N分期及M分期越高（表 2）。
表2
L/H值與結直腸癌病理分期關系的logistic回歸分析結果
3 討論
癌癥預防的三級理論中，早期發現和準確評估病情是治療結直腸癌的關鍵。近年來，血清脂類水平與結直腸癌之間的關系已引起人們的關注[10-12]。Notarnicola等[13]開展了回顧性研究，結果提示，血清L/H值的升高可能會增加結直腸癌患者發生遠處轉移的風險。Liu等[14]的研究提示，血清L/H值的升高提示男性結直腸癌患者發生淋巴結轉移的可能性更高。而結直腸腫瘤的淋巴結和遠處轉移直接表現為腫瘤TNM分期的進展。本組資料的單因素分析結果表明，不同TNM分期、N分期及M分期患者的L/H值不同或不全相同（P<0.05），但不同T分期患者間L/H值的差異無統計學意義（P>0.05）；多因素分析結果表明，L/H值是TNM分期、T分期、N分期及M分期的獨立危險因素，與前述研究相符。
LDL-C和HDL-C影響結直腸癌TNM分期進展、淋巴結轉移和遠處轉移的作用機理尚未完全明確。既往研究[15-21]提示，血清膽固醇可能通過直接或間接機理參與結直腸癌的發生。一方面，血清中的HDL-C可以抑制腫瘤壞死因子-α （TNF-α）和白介素-6 （IL-6）水平的升高，促進IL-10的產生。其中，TNF-α和IL-6會促進腫瘤細胞的增殖和生長，抑制腫瘤細胞的凋亡，而IL-10會抑制炎癥細胞因子的產生。因此，HDL-C可能通過調節炎癥反應抑制結直腸癌的發生[15]。另一方面，HDL-C還具有抗LDL-C氧化的作用，氧化性LDL-C可通過致細胞氧化應激參與到腫瘤的發生中[16]。因此，HDL-C可通過減輕LDL-C的氧化而抑制腫瘤的發生。Méndez等[17]還發現，HDL-C的抗氧化作用同樣能抑制羥自由基、O2和H2O2的產生，從而發揮抑癌效應。同時，低HDL-C也被認為是胰島素抵抗的特征之一，而胰島素抵抗是結直腸癌發生的一個原因[18]。Vitols等[19]發現，LDL-C可以通過腫瘤細胞表面的LDL-C受體來促進腫瘤的生長，膽固醇合成過程中產生的法尼酯焦磷酸、甲羥戊酸、牛兒基焦磷酸等物質均是細胞增殖相關信號分子進行異戊烯化所必需的，如胞內磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B （PKB）等。另外，LDL-C還對宿主的免疫功能產生影響，高脂飲食能夠降低小鼠巨噬細胞的抗腫瘤活性[20]，高LDL-C水平還可抑制T淋巴細胞的增生[21]。這些研究都從不同的方面支持：LDL-C水平的增高對結直腸癌細胞的增生和浸潤是有利的，為“L/H值的升高是結直腸癌TNM分期、T分期、N分期及M分期進展的獨立危險因素”提供了基礎層面的闡釋。
LDL-C和HDL-C作為評估結直腸癌TNM分期的指標，具有便捷和經濟的特點。越來越多的研究[22-23]提示，血清LDL-C和HDL-C水平能提示結直腸癌發生淋巴結轉移和遠處轉移的風險，且隨著基礎研究[24-25]的深入，兩者之間的相關性和機理將會更加明確，將在有關結直腸癌的篩查、診斷、評估以及治療中發揮更大的提示和指導作用[26]。
