引用本文： 董浩, 李志偉, 徐旭, 覃建平, 郭雅瓊, 代文光, 趙立強. 血必凈注射液聯合鹽酸納美芬注射液對重癥胸腹損傷后急性肝功能損害的干預效果. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(3): 274-277. doi: 10.7507/1007-9424.20150074 復制
重癥胸腹損傷后并發的急性肝功能損害可導致肝臟的正常代謝紊亂和解毒功能下降，加重創傷后的病理生理改變，嚴重時可以發生急性肝功能衰竭，導致傷者的死亡率顯著增加。眾多細胞因子、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、氧自由基（OFR）、微循環障礙、缺血-再灌注損傷等因素均參與了急性肝功能損害的發生[1-4]。對急性肝功能損害的早期干預及對多器官功能障礙綜合征（MODS）的早期預防是提高重癥胸腹損傷患者救治成功率的重點之一。因此，解放軍第二五三醫院開展了血必凈注射液聯合鹽酸納美芬注射液干預重癥胸腹損傷后急性肝功能損害的研究，現將結果報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性收集2009年1月至2013年6月期間解放軍第二五三醫院收治的、創傷指數（trauma index，TI）[5]≥17分的169例重癥胸腹損傷患者的臨床資料，除外合并顱腦損傷及在急診科死亡的胸腹損傷患者。根據患者是否接受干預治療分為2組：干預組112例，對照組57例。干預組患者包括男83例，女29例；年齡16～76歲、（43.59±16.33）歲；開放性損傷27例，閉合性損傷85例；墜落傷29例，交通傷67例，鈍器傷12例，銳器傷4例；傷后至就診時間0.5～4.0 h、（1.51±0.52）h；就診時收縮壓50～95 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、（78.31±12.44）mm Hg，舒張壓30～60 mm Hg、（49.05±10.67）mm Hg，心率90～152次/min、（119.73±14.27）次/min，TI 17～27分、（23.65±3.02）分。對照組患者包括男38例，女19例；年齡17～79歲、（44.73±18.62）歲；開放性損傷14例，閉合性損傷43例；墜落傷15例，交通傷33例，鈍器傷6例，銳器傷3例；傷后至就診時間0.5～3.5 h、（1.47±0.34）h；就診時收縮壓55～100 mm Hg、（82.31±10.13）mm Hg，舒張壓30～70 mm Hg、（51.48±9.37）mm Hg，心率92～150次/min、（117.49±14.85）次/min，TI 17～27分、（23.27±2.64）分。2組患者的年齡，性別，損傷類型，損傷原因，傷后至就診時間，就診時收縮壓、舒張壓、心率及TI比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。
1.2 治療
2組傷者就診后均立即進行搶救，給予積極抗休克、止血、改善微循環、保護胃腸道黏膜功能等治療，干預組患者另靜脈滴注血必凈注射液（天津紅日藥業股份有限公司，批號：涉及0804112～1302171多個批次，200～300 mL/次，僅用1次）和鹽酸納美芬注射液（靈寶市豫西藥業有限責任公司，批號：涉及20081118～20121001多個批次，0.4～0.8 mg/次，僅用1次）。
1.3 檢測指標及方法
干預組患者于就診時和入院時分別檢測谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、LPS及白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，對照組僅于就診時檢測上述指標水平。ALT和AST：抽血后立即送檢，采用美國產強生350檢測儀測定（濕化學法），相關試劑為美國強生生物制劑有限公司產品。TNF-α、LPS及IL-6：抽血后行4 ℃離心（3 800 r/min，r=15 cm，15 min），取上清液置于-70 ℃冰箱中保存，以西安產xh6080型放免儀進行測定。采用放射免疫法測定TNF-α和IL-6水平，試劑由北京北方生物技術研究所提供；采用ELISA法測定LPS水平，試劑由上海郎頓生物技術研究所提供。
1.4 統計學方法
采用SPSS 13.0統計軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（
2 結果
2.1 臨床指標檢測結果
2組患者傷后、就診時均存在不同程度的肝功能異常。與干預前比較，干預組患者干預后的ALT、AST、TNF-α、LPS及IL-6水平均降低（P<0.05）。與對照組比較，干預組干預前各臨床指標的差異均無統計學意義（P>0.05），而干預后與對照組比較各臨床指標水平均降低（P<0.05），見表 1。干預組患者用藥后均未見不良反應發生。
表1
2組患者各臨床指標的檢測結果（2.2 救治結果
干預組的搶救、檢查時間為1～14 h、（5.18±3.02）h；住院后救治期間死亡12例，男8例，女4例，死亡率為10.71%。死亡時間：入院后24～114 h、（38.29±14.46）h；死亡原因：MODS 6例，彌漫性血管內凝血（DIC）3例，感染性休克2例，急性呼吸窘迫綜合征1例。對照組的搶救、檢查時間為4～11 h、（5.84±3.73）h；住院后救治期間死亡13例，男9例，女4例，死亡率為22.81%。死亡時間：入院后22～98 h、（30.48±14.61）h；死亡原因：MODS 7例，DIC4例，感染性休克2例。其余患者均痊愈出院。2組患者在搶救持續時間上的差異無統計學意義（P>0.05），但干預組的住院后死亡率低于對照組（P<0.05）。
3 討論
胸腹損傷是臨床常見的重癥創傷類型，因其損傷廣泛、涉及臟器眾多、出血量大以及傷情嚴重，在臨床上其死亡率極高。胸腹損傷后，大量的促炎細胞因子、炎癥介質、OFR以及血管活性物質生成與釋放，誘發全身炎癥反應綜合征，導致腸黏膜通透性增加和內毒素移位，從而進一步放大炎癥反應、加重組織/器官的功能損傷，甚至引起急性肝功能損害，嚴重時能導致MODS [6-11]。急性肝功能損害可以發生于胸腹損傷后的任何階段，其損傷程度與創傷的嚴重程度密切相關[12-13]。對急性肝功能損害的及早干預，是改善胸腹損傷患者預后和提高其救治成功率的關鍵。
TNF-α、LPS、IL-6等損傷因子均參與了急性肝功能損害的發生過程[3, 14-18]。TNF-α是初級細胞因子網絡中的核心因子，可直接導致內皮細胞損傷與功能減退，增加血管通透性，促進IL-6、IL-1β等炎癥介質釋放，加重炎癥反應和組織/細胞結構與功能的損害[19-20]。LPS和少量蛋白質組成內毒素，其中類脂質A是其生物學活性部分。創傷休克時，腸黏膜缺血缺氧，屏障功能受損，通透性增加，腸道內LPS大量吸收入血，直接損傷肝細胞的線粒體，并促進花生四烯酸代謝和TNF-α、IL-6、IL-8等多種炎癥因子的釋放，放大炎癥反應，加重肝細胞功能損傷[21]。IL-6是與肝臟炎癥與損害密切相關的促炎因子。內毒素可剌激內皮細胞、自然殺傷細胞等釋放IL-6，并參與急性肝功能損害的發生和發展過程[20]。
血必凈注射液的有效成分為紅花黃色素A、川芎嗪、阿魏酸、丹參素及芍藥苷，具有強效拮抗LPS以及內源性炎癥介質失控性釋放的作用，可清除體內的LPS，改善微循環，抑制TNF-α和IL-6的釋放，減少細胞內鈣超載的發生，提高超氧化物歧化酶的活性，抑制OFR的生成及作用，保護血管內皮細胞，修復受損的組織細胞，且其保護作用呈顯著的量效依賴性[22-28]。鹽酸納美芬注射液可竟爭性阻止內源性阿片肽與受體結合，興奮腎上腺髓質及皮質系統，從而增強心肌收縮力、提高心排出量、改善微循環障礙、增加重要器官血供及減輕組織缺血缺氧性損傷[29]。鑒于血必凈注射液和鹽酸納美芬注射液的有效作用，筆者探索了兩者聯合使用對急性肝功能損害的干預效果。結果顯示：與干預前比較，干預組干預后的ALT、AST、TNF-α、LPS以及IL-6水平均降低（P<0.05）；與對照組比較，干預組干預前各臨床指標水平的差異均無統計學意義（P>0.05），而干預后與對照組比較各臨床指標水平均降低（P<0.05）；2組患者的搶救時間比較差異無統計學意義（P>0.05），但干預組的住院后死亡率低于對照組（P<0.05）。提示血必凈注射液聯合鹽酸納美芬注射液對急性肝功能損害有顯著的干預保護作用，其機理可能是：①聯合使用兩種藥物進行治療后，可以顯著改善腸道黏膜的微循環障礙，降低血管的通透性，明顯減少腸道內LPS的吸收；同時加強對已吸收入血的LPS的清除，降低循環血液中LPS的濃度，抑制并阻斷LPS促進多種炎癥因子表達、介質釋放及放大炎癥反應的作用。②血必凈還可顯著降低TNF-α、IL-6等促炎因子的表達水平，明顯減輕過度炎癥反應對肝細胞及其線粒體的損傷，保護線粒體的能量代謝功能；同時可因糾正了微循環障礙而減少了OFR的生成，進而減輕了生物膜的脂質過氧化反應及組織細胞的氧化應激性損傷，顯著地保護了肝細胞的結構與功能。
綜上所述，采用血必凈注射液聯合鹽酸納美芬注射液對急性肝功能損害具有明顯的改善作用，它們通過減少應激激素釋放、清除LPS、抑制炎癥介質及細胞因子釋放、阻斷炎癥級聯放大效應、抑制OFR生成、減輕缺血-再灌注損傷等機理來發揮保護作用，預防了MODS的發生，改善了重癥胸腹損傷患者的預后，同時提高了救治的成功率。
重癥胸腹損傷后并發的急性肝功能損害可導致肝臟的正常代謝紊亂和解毒功能下降，加重創傷后的病理生理改變，嚴重時可以發生急性肝功能衰竭，導致傷者的死亡率顯著增加。眾多細胞因子、脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、氧自由基（OFR）、微循環障礙、缺血-再灌注損傷等因素均參與了急性肝功能損害的發生[1-4]。對急性肝功能損害的早期干預及對多器官功能障礙綜合征（MODS）的早期預防是提高重癥胸腹損傷患者救治成功率的重點之一。因此，解放軍第二五三醫院開展了血必凈注射液聯合鹽酸納美芬注射液干預重癥胸腹損傷后急性肝功能損害的研究，現將結果報道如下。
1 資料與方法
1.1 臨床資料
回顧性收集2009年1月至2013年6月期間解放軍第二五三醫院收治的、創傷指數（trauma index，TI）[5]≥17分的169例重癥胸腹損傷患者的臨床資料，除外合并顱腦損傷及在急診科死亡的胸腹損傷患者。根據患者是否接受干預治療分為2組：干預組112例，對照組57例。干預組患者包括男83例，女29例；年齡16～76歲、（43.59±16.33）歲；開放性損傷27例，閉合性損傷85例；墜落傷29例，交通傷67例，鈍器傷12例，銳器傷4例；傷后至就診時間0.5～4.0 h、（1.51±0.52）h；就診時收縮壓50～95 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）、（78.31±12.44）mm Hg，舒張壓30～60 mm Hg、（49.05±10.67）mm Hg，心率90～152次/min、（119.73±14.27）次/min，TI 17～27分、（23.65±3.02）分。對照組患者包括男38例，女19例；年齡17～79歲、（44.73±18.62）歲；開放性損傷14例，閉合性損傷43例；墜落傷15例，交通傷33例，鈍器傷6例，銳器傷3例；傷后至就診時間0.5～3.5 h、（1.47±0.34）h；就診時收縮壓55～100 mm Hg、（82.31±10.13）mm Hg，舒張壓30～70 mm Hg、（51.48±9.37）mm Hg，心率92～150次/min、（117.49±14.85）次/min，TI 17～27分、（23.27±2.64）分。2組患者的年齡，性別，損傷類型，損傷原因，傷后至就診時間，就診時收縮壓、舒張壓、心率及TI比較差異均無統計學意義（P>0.05），具有可比性。
1.2 治療
2組傷者就診后均立即進行搶救，給予積極抗休克、止血、改善微循環、保護胃腸道黏膜功能等治療，干預組患者另靜脈滴注血必凈注射液（天津紅日藥業股份有限公司，批號：涉及0804112～1302171多個批次，200～300 mL/次，僅用1次）和鹽酸納美芬注射液（靈寶市豫西藥業有限責任公司，批號：涉及20081118～20121001多個批次，0.4～0.8 mg/次，僅用1次）。
1.3 檢測指標及方法
干預組患者于就診時和入院時分別檢測谷丙轉氨酶（ALT）、谷草轉氨酶（AST）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、LPS及白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平，對照組僅于就診時檢測上述指標水平。ALT和AST：抽血后立即送檢，采用美國產強生350檢測儀測定（濕化學法），相關試劑為美國強生生物制劑有限公司產品。TNF-α、LPS及IL-6：抽血后行4 ℃離心（3 800 r/min，r=15 cm，15 min），取上清液置于-70 ℃冰箱中保存，以西安產xh6080型放免儀進行測定。采用放射免疫法測定TNF-α和IL-6水平，試劑由北京北方生物技術研究所提供；采用ELISA法測定LPS水平，試劑由上海郎頓生物技術研究所提供。
1.4 統計學方法
采用SPSS 13.0統計軟件進行統計學分析。計量資料以均數±標準差（
2 結果
2.1 臨床指標檢測結果
2組患者傷后、就診時均存在不同程度的肝功能異常。與干預前比較，干預組患者干預后的ALT、AST、TNF-α、LPS及IL-6水平均降低（P<0.05）。與對照組比較，干預組干預前各臨床指標的差異均無統計學意義（P>0.05），而干預后與對照組比較各臨床指標水平均降低（P<0.05），見表 1。干預組患者用藥后均未見不良反應發生。
表1
2組患者各臨床指標的檢測結果（2.2 救治結果
干預組的搶救、檢查時間為1～14 h、（5.18±3.02）h；住院后救治期間死亡12例，男8例，女4例，死亡率為10.71%。死亡時間：入院后24～114 h、（38.29±14.46）h；死亡原因：MODS 6例，彌漫性血管內凝血（DIC）3例，感染性休克2例，急性呼吸窘迫綜合征1例。對照組的搶救、檢查時間為4～11 h、（5.84±3.73）h；住院后救治期間死亡13例，男9例，女4例，死亡率為22.81%。死亡時間：入院后22～98 h、（30.48±14.61）h；死亡原因：MODS 7例，DIC4例，感染性休克2例。其余患者均痊愈出院。2組患者在搶救持續時間上的差異無統計學意義（P>0.05），但干預組的住院后死亡率低于對照組（P<0.05）。
3 討論
胸腹損傷是臨床常見的重癥創傷類型，因其損傷廣泛、涉及臟器眾多、出血量大以及傷情嚴重，在臨床上其死亡率極高。胸腹損傷后，大量的促炎細胞因子、炎癥介質、OFR以及血管活性物質生成與釋放，誘發全身炎癥反應綜合征，導致腸黏膜通透性增加和內毒素移位，從而進一步放大炎癥反應、加重組織/器官的功能損傷，甚至引起急性肝功能損害，嚴重時能導致MODS [6-11]。急性肝功能損害可以發生于胸腹損傷后的任何階段，其損傷程度與創傷的嚴重程度密切相關[12-13]。對急性肝功能損害的及早干預，是改善胸腹損傷患者預后和提高其救治成功率的關鍵。
TNF-α、LPS、IL-6等損傷因子均參與了急性肝功能損害的發生過程[3, 14-18]。TNF-α是初級細胞因子網絡中的核心因子，可直接導致內皮細胞損傷與功能減退，增加血管通透性，促進IL-6、IL-1β等炎癥介質釋放，加重炎癥反應和組織/細胞結構與功能的損害[19-20]。LPS和少量蛋白質組成內毒素，其中類脂質A是其生物學活性部分。創傷休克時，腸黏膜缺血缺氧，屏障功能受損，通透性增加，腸道內LPS大量吸收入血，直接損傷肝細胞的線粒體，并促進花生四烯酸代謝和TNF-α、IL-6、IL-8等多種炎癥因子的釋放，放大炎癥反應，加重肝細胞功能損傷[21]。IL-6是與肝臟炎癥與損害密切相關的促炎因子。內毒素可剌激內皮細胞、自然殺傷細胞等釋放IL-6，并參與急性肝功能損害的發生和發展過程[20]。
血必凈注射液的有效成分為紅花黃色素A、川芎嗪、阿魏酸、丹參素及芍藥苷，具有強效拮抗LPS以及內源性炎癥介質失控性釋放的作用，可清除體內的LPS，改善微循環，抑制TNF-α和IL-6的釋放，減少細胞內鈣超載的發生，提高超氧化物歧化酶的活性，抑制OFR的生成及作用，保護血管內皮細胞，修復受損的組織細胞，且其保護作用呈顯著的量效依賴性[22-28]。鹽酸納美芬注射液可竟爭性阻止內源性阿片肽與受體結合，興奮腎上腺髓質及皮質系統，從而增強心肌收縮力、提高心排出量、改善微循環障礙、增加重要器官血供及減輕組織缺血缺氧性損傷[29]。鑒于血必凈注射液和鹽酸納美芬注射液的有效作用，筆者探索了兩者聯合使用對急性肝功能損害的干預效果。結果顯示：與干預前比較，干預組干預后的ALT、AST、TNF-α、LPS以及IL-6水平均降低（P<0.05）；與對照組比較，干預組干預前各臨床指標水平的差異均無統計學意義（P>0.05），而干預后與對照組比較各臨床指標水平均降低（P<0.05）；2組患者的搶救時間比較差異無統計學意義（P>0.05），但干預組的住院后死亡率低于對照組（P<0.05）。提示血必凈注射液聯合鹽酸納美芬注射液對急性肝功能損害有顯著的干預保護作用，其機理可能是：①聯合使用兩種藥物進行治療后，可以顯著改善腸道黏膜的微循環障礙，降低血管的通透性，明顯減少腸道內LPS的吸收；同時加強對已吸收入血的LPS的清除，降低循環血液中LPS的濃度，抑制并阻斷LPS促進多種炎癥因子表達、介質釋放及放大炎癥反應的作用。②血必凈還可顯著降低TNF-α、IL-6等促炎因子的表達水平，明顯減輕過度炎癥反應對肝細胞及其線粒體的損傷，保護線粒體的能量代謝功能；同時可因糾正了微循環障礙而減少了OFR的生成，進而減輕了生物膜的脂質過氧化反應及組織細胞的氧化應激性損傷，顯著地保護了肝細胞的結構與功能。
綜上所述，采用血必凈注射液聯合鹽酸納美芬注射液對急性肝功能損害具有明顯的改善作用，它們通過減少應激激素釋放、清除LPS、抑制炎癥介質及細胞因子釋放、阻斷炎癥級聯放大效應、抑制OFR生成、減輕缺血-再灌注損傷等機理來發揮保護作用，預防了MODS的發生，改善了重癥胸腹損傷患者的預后，同時提高了救治的成功率。
