引用本文： 楊良, 李航宇, 劉金鋼. microRNA調控腫瘤微環境的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(2): 251-255. doi: 10.7507/1007-9424.20150067 復制
腫瘤微環境是指腫瘤細胞在生長過程中，由腫瘤細胞及細胞外間質相互作用后形成的腫瘤細胞生長的特殊環境[1]，它是一個龐大而復雜的系統，其中包含著非腫瘤細胞、可溶性因子、信號傳導分子、細胞外基質等成分[2]，其自我平衡狀態的打破可以促進腫瘤細胞的增殖、凋亡、侵襲、轉移、血管生成等生物學行為的改變[3]。然而這種改變實際上是基于細胞與細胞間以及細胞與基質間信息的傳遞[4]。在腫瘤微環境中，腫瘤細胞可以通過分泌一些分子物質而實現信號的傳遞，這些分子物質不僅僅局限于化學因子、細胞激素、生長因子、小蛋白分子，其中也包括microRNA（miR）。miR作為一類內源性非編碼小分子RNA，長度大約22個核苷酸，通過識別其靶基因mRNA的3’非翻譯區參與轉錄后靶基因的調控。miR的發現改變了人們傳統意義上認為的由DNA-RNA-蛋白質的生物調節模式[5]。通過研究證實，許多miR在腫瘤組織中都有異常的表達，并且一些miR作為重要的生物標志物對于腫瘤疾病的診斷和預后有著重要的指示作用。以往人們對miR的研究焦點大多集中在其如何對細胞內部的基因表達進行調控。但近年來研究發現，miR也可以通過對微環境中低氧誘導因子、腫瘤相關成纖維細胞、細胞外基質等多種環境因素進行調控，從而促進或抑制腫瘤的發生、發展。現將圍繞miR對上述幾種微環境因素調控的機制展開綜述。
1 miR對低氧誘導因子的調控
腫瘤細胞過度增殖導致細胞周圍血液供應不足，使得腫瘤細胞處于低氧環境[6]，這種微環境狀態的改變驅使機體去重塑新的調節機制以適應這種長期的低氧狀態。研究[7]證明，單一或多個miR可直接作用于重要的靶基因，從而調節腫瘤細胞的能量代謝、增殖、細胞凋亡、血管生成等細胞生物學行為，使得機體組織更有效地去適應低氧環境。因此，探索miR調節低氧的機制對于研究腫瘤發生、發展有著十分重要的意義。在低氧環境中，低氧誘導因子是低氧反應最為關鍵的效應者之一[8]。有學者[9]認為，miR作為基因轉錄后水平的重要調控者，既可以快速又可以可逆地對靶基因的表達進行調節，所以它很可能是低氧誘導因子最重要的調節介質。從目前關于miR調節低氧誘導因子的觀點來看，miR主要分為兩類：一類是依賴低氧環境的miR，人們將此類miR又稱為hypoxamiRs；而另一類是非依賴低氧環境的miR[10]。不論是依賴低氧環境的miR還是非依賴低氧環境的miR，這兩類miR中的數量都在迅速擴增，不斷有研究發現新的miR在低氧環境下特殊的調節作用。
1.1 依賴低氧環境的miR
HypoxamiRs是由于低氧而產生，其可參與調控低氧誘導因子的表達，從而對腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移等生物學行為產生影響。目前研究發現的主要有miR-30c、miR-30a、miR-138、miR-145、miR-199b等。Moch等[11]研究發現，miR-30c-2-3p和miR-30a-3p在腎透明細胞癌組織中表達下降，并通過小鼠皮下異位成瘤等方法證實了這兩種miR抑制了低氧誘導因子-2α的合成，從而干擾了腎癌細胞的增殖，而低氧誘導因子-2α可能是通過轉錄前抑制c-myc癌基因蛋白的表達來抑制細胞周期，其具體機制有待進一步研究。Zhang等[12]研究發現，在神經細胞癌中miR-145表達量下降并抑制了低氧誘導因子-2α的合成，并通過實驗證實，miR-145對低氧誘導因子-2α下游的cyclin D、基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-14、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）均有調節作用，因此可以推測，miR-145對神經腫瘤細胞的細胞周期、侵襲能力及血管生成都會產生影響。Yeh等[13]發現，在高度侵襲的卵巢癌中，miR-138可以靶向抑制Sox4和低氧誘導因子-1α的合成，從而降低了腫瘤細胞的侵襲和轉移能力。Shang等[14]證實，在前列腺癌中，miR-199b的靶基因是低氧誘導因子-1α，通過抑制低氧誘導因子-1α合成進而降低了腫瘤細胞的增殖。
綜上所述，在腫瘤中miR含量的變化對低氧誘導因子異構體的表達產生影響，而低氧誘導因子又能調控多種腫瘤相關基因的表達，從而對腫瘤細胞的生物學行為帶來改變。
1.2 非依賴低氧環境的miR
對于非依賴低氧環境的miR目前研究發現的主要有miR-17、miR-21、miR-31、miR-107、miR-519等[15]，它們是由于其他基因的作用導致miR的表達變化，而變化的miR對其靶基因的表達發揮調控作用。Yamakuchi等[9]研究發現，p53可誘導miR-107在結腸癌組織中表達升高，miR-107能夠通過抑制低氧誘導因子-β的合成，進而抑制結腸癌細胞血管的生成。Taguchi等[16]發現，miR-17-92基因簇在肺癌組織中有較高的表達，隨后他們通過實驗證實，miR-17-92簇可能是受c-myc基因的調控，進而抑制了低氧誘導因子-1α的表達。Cha等[17]研究證實，肝細胞生長因子可以通過Akt依賴信號通路抑制miR-519c的表達，繼而減少對靶基因低氧誘導因子-1α的抑制作用，從而誘導了腫瘤血管生成。
從目前研究來看，非依賴低氧環境的miR大多受其上游的腫瘤相關基因的調控，從而影響miR靶基因低氧誘導因子的表達。低氧誘導因子作為重要的轉錄調控者，可以影響諸多腫瘤相關的生物學行為，而其對血管成長的作用較為明顯。
2 miR對腫瘤相關成纖維細胞的調控
腫瘤相關成纖維細胞是腫瘤微環境中重要的宿主細胞，從固有成纖維細胞發展而來，其特點是在腫瘤微環境中不易被誘導凋亡而清除，而是持續性存在，成為腫瘤發生、發展的重要影響因素[18]。腫瘤相關成纖維細胞可以通過直接的細胞-細胞的接觸、分泌可溶性因子、對細胞外基質的修飾等對微環境體系的平衡進行調控，其表達的平滑肌肌動蛋白-α、成纖維活化蛋白等可作為其標志性分子[19]。體內外實驗研究[19]證實，腫瘤相關成纖維細胞可以對腫瘤的發生、增殖、血管生成、浸潤、轉移、上皮間質化等產生影響。
近年研究發現，miR在多種腫瘤組織的腫瘤相關成纖維細胞中都有異常的表達并對其分化有著重要的調控作用。Nouraee等[20]發現，miR-21在食管鱗狀細胞癌組織中的表達高于其相應的癌旁組織并隨著腫瘤分化程度呈上升趨勢；利用正常成纖維細胞與人食管癌細胞系KYSE-30細胞共同培養后發現，miR-21表達升高，但當正常成纖維細胞與人食管腺癌細胞OE-33和FLO-1共培養后卻沒有出現miR-21高表達的現象，提示miR-21的作用在組織間有差異性或僅局限于此類上皮細胞；另外，從腫瘤相關成纖維細胞中釋放的miR-21對于鱗狀細胞癌的侵襲和轉移能力均有促進作用，這也意味著miR-21參與調控正常成纖維細胞的分化。不僅如此，Li等[21]對于miR-21在正常成纖維細胞分化為腫瘤相關成纖維細胞機制問題方面又做出了進一步的研究，他們發現，當正常成纖維細胞加入外源性轉化生長因子-β1后，結果發現，細胞中的miR-21的表達升高而Smad7蛋白表達下降；通過實驗證實，miR-21可以結合到靶基因Smad7的3’非翻譯端，從而降低Smad7的表達。Smad7的作用是競爭性結合到Smad2和Smad3形成復合體后與轉化生長因子β受體1結合，從而抑制轉化生長因子-β1的刺激；那么Smad7表達降低后，磷酸化的Smad2和Smad3進入核內參與調控腫瘤相關成纖維細胞的分化基因。
除了miR-21外，Verghese等[22]發現，miR-26在雌激素受體陽性的乳腺癌組中表達下降，通過將乳腺癌細胞MCF7與miR-26敲除的成纖維細胞共同培養后發現，MCF7細胞的侵襲和轉移能力增強；再利用質譜分析的方法證實了miR-26參與了其下游的關于糖酵解以及細胞骨架運動通路蛋白的調控，其中發現了miR-26的3個新靶基因：TNKS1BP1、CPSF7、COL12A1，這3個靶基因的表達與乳腺癌復發有著密不可分的關聯，但是具體機制還不十分明確。
從分化角度講，Gandellini等[23]研究發現，前列腺癌細胞在腫瘤相關成纖維細胞的刺激下miR-205表達下降，然而通過實驗發現，miR-205過表達可以促進腫瘤相關成纖維細胞誘導的前列腺癌細胞的上皮-間質轉化，這一變化將帶來癌細胞侵襲轉移能力的增加。這就意味著腫瘤相關成纖維細胞中的miR可以誘導腫瘤細胞分化繼而改變了腫瘤細胞的生物學行為。
通常科研人員僅對腫瘤相關成纖維細胞中單一miR的變化作為研究的切入點，然而Mitra等[24]首次報道，在卵巢癌中miR-214、miR-31的下調與miR-155的上調三者共同作用促進了正常成纖維細胞到腫瘤相關成纖維細胞的轉化，并在腫瘤相關成纖維細胞中引起miR-214靶基因CCL5的表達增高，進而增強了卵巢癌細胞增殖和侵襲能力。
綜上所述，人們似乎發現了一種模式：當腫瘤細胞周圍的正常成纖維細胞由于miR的誘導轉化成腫瘤相關成纖維細胞的同時，其微環境中物質的變化促使腫瘤細胞生物學行為的改變，這樣的模式似乎意味著一種可能的臨床治療方法，通過對腫瘤相關成纖維細胞分化相關的miR進行有效的干預，其目的在于改變腫瘤基質環境，進而延緩腫瘤的發生、發展。
3 miR對細胞外基質的調控
腫瘤細胞的轉移是一個復雜的過程并且是癌癥導致死亡的重要原因之一。細胞外基質對腫瘤細胞轉移能力的影響尤為關鍵，腫瘤細胞周圍基質的降解是早期腫瘤侵襲和轉移的重要共同特征之一。MMPs與金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs)是調控細胞外基質的重要的蛋白酶體[25]。近年來研究發現，miR參與到了MMPs和TIMPs的表達調控機制中，并對腫瘤細胞的生物學行為產生重大影響。
MMPs是一類高度保守具有鋅指結構的蛋白內切酶類，可以水解大多數細胞外基質成分，參與了惡性腫瘤的侵襲、轉移、血管生成等過程[
TIMPs通過調節MMPs的含量從而對細胞外基質的結構進行調控而被大家所熟知。除去對MMPs的抑制以外，TIMPs作為類似細胞因子樣的信號傳導分子影響了細胞中很多的生物學過程[29]。大量的實驗數據證實，許多腫瘤細胞中都存在miR，如miR-19a、miR-21、miR-106a等對TIMPs有調節作用。Li等[26]證實，在胰腺癌組織中促癌基因miR-106a表達升高并抑制TIMP-2的生成，而當胰腺癌細胞Panc-1、SW-1990中過表達miR-106a后，結果發現，這兩種細胞中MMP-2、MMP-9也同時升高，這樣就使得腫瘤細胞微環境中的TIMPs與MMPs平衡的破壞，由此可以推斷miR-106a對于胰腺癌細胞侵襲能力具有促進作用。近年Li等[30]在乳腺癌組織中發現，miR-21表達與TIMP-3表達呈負相關，提示miR-21可以沉默TIMP-3的表達。然而Zhou等[31]發現，在口腔鱗狀細胞癌中miR-21的過表達依賴于STAT3的激活，通過用STAT3的小分子抑制劑藥物WP1066抑制TSCCA和TCA8113細胞的STAT3表達后檢測發現，這兩種細胞中TIMP-3含量都有所升高，提示mi-21可以靶向沉默TIMP-3的表達。由此說明miR-21可以在多種腫瘤組織中起到抑制TIMP-3表達的作用并參與調控腫瘤細胞侵襲和轉移的能力，其機制可能會與上游的癌基因激活有關。Wu等[32]在喉鱗狀上皮癌中發現，癌基因miR-19a表達增高并在體外實驗中通過反義寡核苷酸抑制miR-19a后發現，腫瘤細胞Hep-2增殖明顯降低，其后又通過體內實驗證實，當抑制miR-19a后腫瘤細胞中的TIMP-2表達升高。以往研究表明miR-19a可以沉默多個靶基因，如次黃嘌呤核苷酸脫氫酶-1、泛素連接酶-5、人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因、腫瘤壞死因子-α等，由此實驗可以推斷，在喉鱗狀上皮癌中TIMP-2將成為miR-19a新的沉默對象。
4 小結
探索miR對于腫瘤微環境中低氧誘導因子、腫瘤相關成纖維細胞、細胞外基質的調控機制有助于發現影響微環境因素的新靶點。腫瘤微環境對腫瘤的發生、發展起至關重要的作用，因此尋找如何改變微環境因素似乎可以成為影響腫瘤進展的新治療方法。miR對腫瘤微環境的影響將漸成為科研人員研究的焦點，也為臨床治療腫瘤疾病開辟了新的方向。
腫瘤微環境是指腫瘤細胞在生長過程中，由腫瘤細胞及細胞外間質相互作用后形成的腫瘤細胞生長的特殊環境[1]，它是一個龐大而復雜的系統，其中包含著非腫瘤細胞、可溶性因子、信號傳導分子、細胞外基質等成分[2]，其自我平衡狀態的打破可以促進腫瘤細胞的增殖、凋亡、侵襲、轉移、血管生成等生物學行為的改變[3]。然而這種改變實際上是基于細胞與細胞間以及細胞與基質間信息的傳遞[4]。在腫瘤微環境中，腫瘤細胞可以通過分泌一些分子物質而實現信號的傳遞，這些分子物質不僅僅局限于化學因子、細胞激素、生長因子、小蛋白分子，其中也包括microRNA（miR）。miR作為一類內源性非編碼小分子RNA，長度大約22個核苷酸，通過識別其靶基因mRNA的3’非翻譯區參與轉錄后靶基因的調控。miR的發現改變了人們傳統意義上認為的由DNA-RNA-蛋白質的生物調節模式[5]。通過研究證實，許多miR在腫瘤組織中都有異常的表達，并且一些miR作為重要的生物標志物對于腫瘤疾病的診斷和預后有著重要的指示作用。以往人們對miR的研究焦點大多集中在其如何對細胞內部的基因表達進行調控。但近年來研究發現，miR也可以通過對微環境中低氧誘導因子、腫瘤相關成纖維細胞、細胞外基質等多種環境因素進行調控，從而促進或抑制腫瘤的發生、發展。現將圍繞miR對上述幾種微環境因素調控的機制展開綜述。
1 miR對低氧誘導因子的調控
腫瘤細胞過度增殖導致細胞周圍血液供應不足，使得腫瘤細胞處于低氧環境[6]，這種微環境狀態的改變驅使機體去重塑新的調節機制以適應這種長期的低氧狀態。研究[7]證明，單一或多個miR可直接作用于重要的靶基因，從而調節腫瘤細胞的能量代謝、增殖、細胞凋亡、血管生成等細胞生物學行為，使得機體組織更有效地去適應低氧環境。因此，探索miR調節低氧的機制對于研究腫瘤發生、發展有著十分重要的意義。在低氧環境中，低氧誘導因子是低氧反應最為關鍵的效應者之一[8]。有學者[9]認為，miR作為基因轉錄后水平的重要調控者，既可以快速又可以可逆地對靶基因的表達進行調節，所以它很可能是低氧誘導因子最重要的調節介質。從目前關于miR調節低氧誘導因子的觀點來看，miR主要分為兩類：一類是依賴低氧環境的miR，人們將此類miR又稱為hypoxamiRs；而另一類是非依賴低氧環境的miR[10]。不論是依賴低氧環境的miR還是非依賴低氧環境的miR，這兩類miR中的數量都在迅速擴增，不斷有研究發現新的miR在低氧環境下特殊的調節作用。
1.1 依賴低氧環境的miR
HypoxamiRs是由于低氧而產生，其可參與調控低氧誘導因子的表達，從而對腫瘤細胞的增殖、侵襲、轉移等生物學行為產生影響。目前研究發現的主要有miR-30c、miR-30a、miR-138、miR-145、miR-199b等。Moch等[11]研究發現，miR-30c-2-3p和miR-30a-3p在腎透明細胞癌組織中表達下降，并通過小鼠皮下異位成瘤等方法證實了這兩種miR抑制了低氧誘導因子-2α的合成，從而干擾了腎癌細胞的增殖，而低氧誘導因子-2α可能是通過轉錄前抑制c-myc癌基因蛋白的表達來抑制細胞周期，其具體機制有待進一步研究。Zhang等[12]研究發現，在神經細胞癌中miR-145表達量下降并抑制了低氧誘導因子-2α的合成，并通過實驗證實，miR-145對低氧誘導因子-2α下游的cyclin D、基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）-14、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）均有調節作用，因此可以推測，miR-145對神經腫瘤細胞的細胞周期、侵襲能力及血管生成都會產生影響。Yeh等[13]發現，在高度侵襲的卵巢癌中，miR-138可以靶向抑制Sox4和低氧誘導因子-1α的合成，從而降低了腫瘤細胞的侵襲和轉移能力。Shang等[14]證實，在前列腺癌中，miR-199b的靶基因是低氧誘導因子-1α，通過抑制低氧誘導因子-1α合成進而降低了腫瘤細胞的增殖。
綜上所述，在腫瘤中miR含量的變化對低氧誘導因子異構體的表達產生影響，而低氧誘導因子又能調控多種腫瘤相關基因的表達，從而對腫瘤細胞的生物學行為帶來改變。
1.2 非依賴低氧環境的miR
對于非依賴低氧環境的miR目前研究發現的主要有miR-17、miR-21、miR-31、miR-107、miR-519等[15]，它們是由于其他基因的作用導致miR的表達變化，而變化的miR對其靶基因的表達發揮調控作用。Yamakuchi等[9]研究發現，p53可誘導miR-107在結腸癌組織中表達升高，miR-107能夠通過抑制低氧誘導因子-β的合成，進而抑制結腸癌細胞血管的生成。Taguchi等[16]發現，miR-17-92基因簇在肺癌組織中有較高的表達，隨后他們通過實驗證實，miR-17-92簇可能是受c-myc基因的調控，進而抑制了低氧誘導因子-1α的表達。Cha等[17]研究證實，肝細胞生長因子可以通過Akt依賴信號通路抑制miR-519c的表達，繼而減少對靶基因低氧誘導因子-1α的抑制作用，從而誘導了腫瘤血管生成。
從目前研究來看，非依賴低氧環境的miR大多受其上游的腫瘤相關基因的調控，從而影響miR靶基因低氧誘導因子的表達。低氧誘導因子作為重要的轉錄調控者，可以影響諸多腫瘤相關的生物學行為，而其對血管成長的作用較為明顯。
2 miR對腫瘤相關成纖維細胞的調控
腫瘤相關成纖維細胞是腫瘤微環境中重要的宿主細胞，從固有成纖維細胞發展而來，其特點是在腫瘤微環境中不易被誘導凋亡而清除，而是持續性存在，成為腫瘤發生、發展的重要影響因素[18]。腫瘤相關成纖維細胞可以通過直接的細胞-細胞的接觸、分泌可溶性因子、對細胞外基質的修飾等對微環境體系的平衡進行調控，其表達的平滑肌肌動蛋白-α、成纖維活化蛋白等可作為其標志性分子[19]。體內外實驗研究[19]證實，腫瘤相關成纖維細胞可以對腫瘤的發生、增殖、血管生成、浸潤、轉移、上皮間質化等產生影響。
近年研究發現，miR在多種腫瘤組織的腫瘤相關成纖維細胞中都有異常的表達并對其分化有著重要的調控作用。Nouraee等[20]發現，miR-21在食管鱗狀細胞癌組織中的表達高于其相應的癌旁組織并隨著腫瘤分化程度呈上升趨勢；利用正常成纖維細胞與人食管癌細胞系KYSE-30細胞共同培養后發現，miR-21表達升高，但當正常成纖維細胞與人食管腺癌細胞OE-33和FLO-1共培養后卻沒有出現miR-21高表達的現象，提示miR-21的作用在組織間有差異性或僅局限于此類上皮細胞；另外，從腫瘤相關成纖維細胞中釋放的miR-21對于鱗狀細胞癌的侵襲和轉移能力均有促進作用，這也意味著miR-21參與調控正常成纖維細胞的分化。不僅如此，Li等[21]對于miR-21在正常成纖維細胞分化為腫瘤相關成纖維細胞機制問題方面又做出了進一步的研究，他們發現，當正常成纖維細胞加入外源性轉化生長因子-β1后，結果發現，細胞中的miR-21的表達升高而Smad7蛋白表達下降；通過實驗證實，miR-21可以結合到靶基因Smad7的3’非翻譯端，從而降低Smad7的表達。Smad7的作用是競爭性結合到Smad2和Smad3形成復合體后與轉化生長因子β受體1結合，從而抑制轉化生長因子-β1的刺激；那么Smad7表達降低后，磷酸化的Smad2和Smad3進入核內參與調控腫瘤相關成纖維細胞的分化基因。
除了miR-21外，Verghese等[22]發現，miR-26在雌激素受體陽性的乳腺癌組中表達下降，通過將乳腺癌細胞MCF7與miR-26敲除的成纖維細胞共同培養后發現，MCF7細胞的侵襲和轉移能力增強；再利用質譜分析的方法證實了miR-26參與了其下游的關于糖酵解以及細胞骨架運動通路蛋白的調控，其中發現了miR-26的3個新靶基因：TNKS1BP1、CPSF7、COL12A1，這3個靶基因的表達與乳腺癌復發有著密不可分的關聯，但是具體機制還不十分明確。
從分化角度講，Gandellini等[23]研究發現，前列腺癌細胞在腫瘤相關成纖維細胞的刺激下miR-205表達下降，然而通過實驗發現，miR-205過表達可以促進腫瘤相關成纖維細胞誘導的前列腺癌細胞的上皮-間質轉化，這一變化將帶來癌細胞侵襲轉移能力的增加。這就意味著腫瘤相關成纖維細胞中的miR可以誘導腫瘤細胞分化繼而改變了腫瘤細胞的生物學行為。
通常科研人員僅對腫瘤相關成纖維細胞中單一miR的變化作為研究的切入點，然而Mitra等[24]首次報道，在卵巢癌中miR-214、miR-31的下調與miR-155的上調三者共同作用促進了正常成纖維細胞到腫瘤相關成纖維細胞的轉化，并在腫瘤相關成纖維細胞中引起miR-214靶基因CCL5的表達增高，進而增強了卵巢癌細胞增殖和侵襲能力。
綜上所述，人們似乎發現了一種模式：當腫瘤細胞周圍的正常成纖維細胞由于miR的誘導轉化成腫瘤相關成纖維細胞的同時，其微環境中物質的變化促使腫瘤細胞生物學行為的改變，這樣的模式似乎意味著一種可能的臨床治療方法，通過對腫瘤相關成纖維細胞分化相關的miR進行有效的干預，其目的在于改變腫瘤基質環境，進而延緩腫瘤的發生、發展。
3 miR對細胞外基質的調控
腫瘤細胞的轉移是一個復雜的過程并且是癌癥導致死亡的重要原因之一。細胞外基質對腫瘤細胞轉移能力的影響尤為關鍵，腫瘤細胞周圍基質的降解是早期腫瘤侵襲和轉移的重要共同特征之一。MMPs與金屬蛋白酶組織抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMPs)是調控細胞外基質的重要的蛋白酶體[25]。近年來研究發現，miR參與到了MMPs和TIMPs的表達調控機制中，并對腫瘤細胞的生物學行為產生重大影響。
MMPs是一類高度保守具有鋅指結構的蛋白內切酶類，可以水解大多數細胞外基質成分，參與了惡性腫瘤的侵襲、轉移、血管生成等過程[
TIMPs通過調節MMPs的含量從而對細胞外基質的結構進行調控而被大家所熟知。除去對MMPs的抑制以外，TIMPs作為類似細胞因子樣的信號傳導分子影響了細胞中很多的生物學過程[29]。大量的實驗數據證實，許多腫瘤細胞中都存在miR，如miR-19a、miR-21、miR-106a等對TIMPs有調節作用。Li等[26]證實，在胰腺癌組織中促癌基因miR-106a表達升高并抑制TIMP-2的生成，而當胰腺癌細胞Panc-1、SW-1990中過表達miR-106a后，結果發現，這兩種細胞中MMP-2、MMP-9也同時升高，這樣就使得腫瘤細胞微環境中的TIMPs與MMPs平衡的破壞，由此可以推斷miR-106a對于胰腺癌細胞侵襲能力具有促進作用。近年Li等[30]在乳腺癌組織中發現，miR-21表達與TIMP-3表達呈負相關，提示miR-21可以沉默TIMP-3的表達。然而Zhou等[31]發現，在口腔鱗狀細胞癌中miR-21的過表達依賴于STAT3的激活，通過用STAT3的小分子抑制劑藥物WP1066抑制TSCCA和TCA8113細胞的STAT3表達后檢測發現，這兩種細胞中TIMP-3含量都有所升高，提示mi-21可以靶向沉默TIMP-3的表達。由此說明miR-21可以在多種腫瘤組織中起到抑制TIMP-3表達的作用并參與調控腫瘤細胞侵襲和轉移的能力，其機制可能會與上游的癌基因激活有關。Wu等[32]在喉鱗狀上皮癌中發現，癌基因miR-19a表達增高并在體外實驗中通過反義寡核苷酸抑制miR-19a后發現，腫瘤細胞Hep-2增殖明顯降低，其后又通過體內實驗證實，當抑制miR-19a后腫瘤細胞中的TIMP-2表達升高。以往研究表明miR-19a可以沉默多個靶基因，如次黃嘌呤核苷酸脫氫酶-1、泛素連接酶-5、人第10號染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因、腫瘤壞死因子-α等，由此實驗可以推斷，在喉鱗狀上皮癌中TIMP-2將成為miR-19a新的沉默對象。
4 小結
探索miR對于腫瘤微環境中低氧誘導因子、腫瘤相關成纖維細胞、細胞外基質的調控機制有助于發現影響微環境因素的新靶點。腫瘤微環境對腫瘤的發生、發展起至關重要的作用，因此尋找如何改變微環境因素似乎可以成為影響腫瘤進展的新治療方法。miR對腫瘤微環境的影響將漸成為科研人員研究的焦點，也為臨床治療腫瘤疾病開辟了新的方向。