引用本文: 鐘嵐, 張秀輝, 何度, 陸中萃. 肝上皮樣血管內皮瘤9例臨床病理分析及文獻復習. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(2): 224-229. doi: 10.7507/1007-9424.20150060 復制
上皮樣血管內皮瘤(epithelioid hemangioendothelioma,EHE)是一種較少見的血管源性腫瘤,1982年由Weiss等[1]命名。本病多發生在軟組織,也可發生于肝、肺、骨、腦、小腸等臟器。原發于肝臟者由Ishak等[2]于1984年首次報道。本研究收集四川大學華西醫院確診為肝臟EHE患者9例,結合臨床資料、病理資料、隨訪結果并復習文獻,以探討其診斷及鑒別診斷。
1 資料與方法
1.1 一般資料
搜集2012年8月至2014年9月期間四川大學華西醫院確診為肝臟EHE的病例9例,均通過肝組織病理檢查及免疫組織化學檢查符合EHE診斷標準[3]。8例為我院手術切除標本,1例為院外會診病例。9例均未發現其他部位有血管源性腫瘤。
1.2 方法
①回顧性分析患者的年齡、性別、臨床癥狀、實驗室檢查、影像學檢查等結果。②病理檢查。所有標本經40 g/L甲醛固定,常規石蠟包埋,3~4μm厚切片,HE染色。免疫組織化學采用EnVision兩步法,所用一抗均為單克隆抗體,其中CD31、CD34、CD68、FⅧ、EMA、CK19、HMB45、SMA為Dako公司產品;Fli-1、CEA、PCK、CK7、CK18、CK20、Ki67、CAM5.2為中杉公司產品;血管內皮生長因子(VEGF)、Hepa、CDX2、S100為邁新公司產品;GPC-3為基因公司產品。所用二抗為K5007,為Dako公司產品,操作步驟均按說明書進行,并按說明書要求設陽性和陰性對照。判讀方法:無腫瘤細胞陽性為(-),0~10%腫瘤細胞陽性為(+),11%~50%腫瘤細胞陽性為(++),> 50%腫瘤細胞陽性為(+++)。(+)~(++)為部分陽性,(+++)為彌漫陽性。③隨訪:所有病例術后進行電話隨訪,隨訪截止時間2014年9月。
2 結果
2.1 患者基本情況及臨床表現
男4例,女5例;年齡25~69歲,平均39.11歲。臨床表現:4例無任何癥狀,為體檢偶然發現;5例均表現為右上腹疼痛不適,見表 1。生化指標:病例1 ALT升高(2 244 U/L),余均正常;9例患者乙肝病毒標志物均為陰性;腫瘤標志物:病例2 CA19-9、AFP、CEA升高,病例4 CA19-9升高,病例5 CA19-9、CA125升高,余均正常。

2.2 影像學檢查結果
5例行腹部B超檢查,提示肝臟有多個低回聲結節。6例行CT檢查,均顯示肝內多發低密度結節,邊界模糊;增強后動脈期病灶稍強化,延遲期病灶不均勻輕度強化。6例行MRI檢查,均顯示肝內多發低密度結節,增強掃描病灶邊緣環形強化。2例行PET-CT檢查,示肝內多發低密度占位。
2.3 病理學檢查結果
2.3.1 巨檢
9例手術確診肝臟EHE中,3例為切除腫瘤組織,5例為腫瘤切除加部分切除肝臟組織,1例為全切除肝臟組織,腫瘤數目及大小見表 1。9例腫瘤均位于被膜下,呈實性,切面灰黃或灰白,與周圍組織分界較清,其中8例質硬,1例呈魚肉狀,1例伴有出血壞死。
2.3.2 鏡檢
肝臟EHE細胞單個散在或呈巢團狀、條索狀分布(圖 1),瘤細胞為梭形、圓形或多邊形,胞質多少不等,嗜酸性,部分瘤細胞胞界不清,似與周圍基質融為一體,核呈空泡狀,核偏位,可見核仁(圖 2)。瘤細胞異形性小,核分裂象< 1/10 HPF,其中病例4可見血壞死,細胞異形性更為顯著,但核分裂象仍< 1/10 HPF。9例均可見特征性胞質內含有空泡的印戒樣細胞,有的其內可見紅細胞,有的細胞內呈原始血管腔結構(圖 3)。7例腫瘤組織以纖維硬化區為中心,伴黏液樣變或玻璃樣變,其間僅有少許細長或星芒狀的腫瘤細胞或無腫瘤細胞,外周為富細胞區,兩者相間分布。瘤細胞在肝組織中呈浸潤性生長,界限不清,可見殘留的膽管,7例可見瘤細胞在脈管腔內形成乳頭狀或腎小球樣結構的瘤栓(圖 4)。
2.3.3 免疫組織化學檢測結果
9例腫瘤細胞CD31、CD34均呈彌漫性陽性(圖 5、6)。8例FⅧ彌漫性陽性(圖 7),1例部分陽性。2例Fli-1彌漫性陽性,3例部分陽性;5例VEGF部分陽性(圖 8)。見表 2。其他標志物:病例1 GPC-3(-)、CDX2(-)、CK20(-);病例2 GCP-3(-);病例3 S100(-)、HMB45(-);病例5 CAM5.2(-)、SMA(-);病例7CD68(-)、HMB45(-)。


2.4 治療及隨訪結果
3例患者因腫瘤無法切除僅行術中活檢,3例行部分肝臟切除術,1例行射頻消融,1例肝部分切除術+射頻消融,1例行同種異體活體原位肝移植術。術后除1例予肝動脈化療栓塞術(transhepatic arterial chemotherapy and embolization,TACE)和1例行順鉑+恩度化療外,余7例均未予特殊治療。術后1例失訪,余8例隨訪時間5~20個月,均未復發。見表 3。

3 討論
3.1 概述
EHE生物學行為介于普通型血管內皮細胞瘤(交界性腫瘤)與普通型血管肉瘤(惡性腫瘤)之間,WHO(2013年)軟組織與骨腫瘤分類將EHE歸為惡性腫瘤[4]。原發于肝臟者較少見,1984年Ishak等[2]首次報道了原發于肝臟的EHE 32例,國內2003年由張樹輝等[5]首次報道了8例。本病的病因與發病機制目前尚不明確,推測可能與口服避孕藥、氯乙烯、石棉接觸、乙醇、肝損傷、肝炎病毒感染等有關[6-7]。文獻[3, 6]報道,肝臟EHE的發病年齡為3~86歲,平均年齡41.7歲,男女比例2∶3,好發于中年女性。本組9例患者平均年齡39.11歲,男女比例4∶5。
3.2 臨床表現
肝臟EHE起病隱匿,進展緩慢,臨床表現無特異性,常為右上腹疼痛或腹脹、肝腫大、體質量減輕、發熱等,查體可見肝脾腫大、腹水、門靜脈高壓等,42%的患者無任何癥狀[3, 6]。偶見Budd-Chiari綜合征[8],腫瘤結節破裂可致急腹癥[9],有文獻[10]報道個別患者以缺血性休克為首發表現。實驗室檢查常見肝功能有不同程度改變,但無特異性,合并肝細胞癌者可有AFP不同程度升高[3, 5],腫瘤標志物大多為正常水平。有文獻[3, 6]報道,87%的肝臟EHE為同時累及左、右肝葉的多發腫塊,僅13%為單一結節,肝右葉更易受累;27%~45%的患者在確診時發現腫瘤肝外轉移,最常見的轉移部位是肺及淋巴結。本組僅1例為單發結節,約占11.1%,臨床特征及實驗室檢查結果與文獻所述大致相符。影像學檢查腫塊多為位于包膜下的低密度影,呈單結節、多結節或彌漫型,這3種模式提示疾病及臨床癥狀的不同階段,單一結節或多結節型被認為是疾病的早期,彌漫型則是結節生長合并成為更大的團塊,常伴有血管浸潤,提示疾病進入中晚期[11]。肝臟EHE影像學表現缺乏特異性,常誤診為轉移性腫瘤。本組中7例多發結節患者影像學診斷均考慮為轉移瘤,1例考慮為肝包蟲病。
3.3 診斷
肝臟EHE的大體改變以多結節表現為主,腫塊直徑0.2~14.0 cm,部分有被膜,與周圍組織分界較清,切面灰白或灰黃,實性或囊實性,質地中等,部分區域可見出血、壞死[3]。
肝臟EHE的組織病理學表現為圓形或略呈梭形的嗜酸性腫瘤細胞,單個散在或呈巢團狀、細條索狀排列,包埋于特征性黏液玻璃樣基質中。瘤細胞由上皮樣細胞、樹突狀細胞或中間型細胞構成。上皮樣細胞體積較大,呈圓形或多邊形,細胞核呈泡狀,核偏位,可見核仁;樹突狀細胞常呈梭狀或星芒狀,細胞間相互交錯,但著色較淺;中間型細胞介于兩者之間。肝臟EHE呈浸潤性生長,在病變早期僅侵犯中央靜脈周圍肝臟組織,門管區不受累;隨著病情進展,腫瘤中央被少細胞的纖維硬化區取代,外周富細胞區的瘤細胞浸潤殘余的肝臟組織、終末肝靜脈和門靜脈分支,破壞肝小葉及肝板[3, 12]。部分瘤細胞可出現特征性胞質內空泡,類似印戒細胞,形成單細胞管腔,腔內可見紅細胞,空泡阿爾新藍和過碘酸雪夫(PAS)染色陰性。腫瘤細胞異形性不大,核分裂象少見[13]。間質可有玻璃樣變、鈣化及骨化,部分區域可見出血壞死及含鐵血黃素沉積,間質中亦可有各種炎細胞浸潤。約1/3的患者可顯示一些非典型性形態,包括瘤細胞有明顯異形性,核分裂象> 1/10 HPF,出現灶性梭形細胞實性區域和壞死,這種病變更具侵襲性,可被描述為“非典型或惡性EHE”[14]。本組中病例4出血壞死明顯,細胞異形性更為顯著,但核分裂象仍< 1/10 HPF。有時浸潤的腫瘤細胞在脈管內形成息肉狀或腎小球狀的簇狀突起,形似癌栓,阻塞血管。
免疫組織化學檢測腫瘤細胞表達FⅧ(98%)、CD34(94%)、CD31(86%)、Fli-1等內皮細胞抗體[3]。FⅧ陽性率較低,背景染色干擾較大,CD34較敏感,但特異性差,CD31特異性較高[5, 15]。復習文獻及總結本組免疫組織化學表達情況,我們推薦在診斷時將FⅧ、CD34、CD31一起作為首選抗體[3, 5, 15]。VEGF及Podoplanin(D2-40)是近年來新發現的兩種免疫組織化學標志物,VEGF有較高的特異性[16]。本組中有5例腫瘤細胞VEGF部分陽性。Podoplanin在肝臟EHE細胞中陽性率為76%,在其他肝臟腫瘤中無表達,表達程度與CD34、FⅧ呈負相關,其可能成為對于診斷肝臟EHE有價值的免疫組織化學標志物[17]。
3.4 鑒別診斷
①上皮樣血管肉瘤:該瘤細胞可呈上皮樣分化,肝臟EHE的免疫組織化學標志與之相同,當肝臟EHE組織出現出血壞死和瘤細胞有異形性時,常與之混淆。但上皮樣血管肉瘤好發于60~70歲老年人,細胞異形性高,病理性核分裂象多見,出血壞死明顯,血管分化更原始,黏液玻璃樣變硬化間質少見,該腫瘤惡性程度高,易發生肝外轉移。②轉移性印戒細胞癌:由于肝臟EHE常表現為肝臟多發包塊,易誤診為轉移癌,瘤細胞可形成胞質內管腔,組織學易誤診為印戒細胞癌,但印戒細胞癌的異形性和核分裂象更明顯,胞質空泡內含黏液,PSA染色陽性,免疫組織化學上皮標志CEA、PCK等陽性,不表達內皮細胞標志。③肝細胞癌:肝細胞癌細胞呈條索狀排列,胞質豐富呈嗜酸性,肝板細胞層次> 3層,間質富含血竇,Hepa、GPC-3、AFP可呈特征性陽性表達,不表達內皮細胞標志;此外,肝細胞癌患者常有乙肝、肝硬變病史,病情進展較快,腫瘤標志物AFP升高,肝功能紊亂等特征。④膽管癌:癌細胞排列呈腺管狀,異形性較明顯,間質纖維組織增生,細胞無胞質內管腔結構,免疫組織化學檢測CK7、CK19陽性,MUC-1、MUC-2陽性,不表達血管內皮細胞標志。本組中病例6腫瘤細胞均表達CK7、PCK、CK19,但表達程度較殘留小膽管上皮弱,提示對其診斷及鑒別需要應用廣泛的免疫組織化學標志[3]。
3.5 分子遺傳學診斷
近年來,在各部位EHE中均檢測到t(1;3)(p36.3;q25)染色體易位以及WWTR1/CAMTA1基因融合[18]。但是最近Antonescu等[19]報道在年輕的EHE患者中發現了YAP1-TFE3基因融合。
3.6 治療及預后
3.6.1 治療
對肝臟EHE常用的治療方法有肝移植(44.8%)、放療或化療(21.0%)、肝部分切除(9.4%)或不采取任何治療(24.8%)[6]。對于能切除的腫瘤應首選外科根治性切除,但由于肝臟EHE常呈肝內廣泛多發性,且對放化療均不敏感,對于此類患者肝移植通常是最有效的治療方法,并且存在肝外轉移灶與否不影響患者術后生存率,因此存在肝外轉移灶并非肝移植術的禁忌證[20]。放化療效果目前尚難評估,可作為非根治性切除患者的治療手段。有研究[15]發現,血漿中VEGF升高會降低其他治療的效果,現常將抗VEGF藥如沙利度胺、索拉菲尼等用于外科輔助治療[21-22]。其他可用藥物還有環磷酰胺、脂質體阿霉素、干擾素等。本組病例中病例1、6和8因腫瘤無法切除僅行術中活檢,病例2僅行肝臟射頻消融術,病例3、7和9行部分肝臟切除術,病例4行肝部分切除術+射頻消融術,病例5行同種異體活體原位肝移植術,除了病例2因術后發現疑似肺部轉移而接受TACE(表阿霉素+碘化油混懸液)治療及病例7術后行順鉑+恩度化療外,其余術后均未予特殊治療。
3.6.2 預后
肝臟EHE惡性程度一般較低,多數病例進展緩慢,轉移率低,預后較肝細胞癌、膽管細胞癌及血管肉瘤好。據國外大宗研究[3, 6-7]報道,肝臟EHE的5年生存率為41.1%~55.5%,生存時間4個月~28年,27%~45.1%的患者發生轉移。確診后,接受肝移植術(54.8%)和肝切除術(75%)者的5年生存率高于采用其他治療方法者(30%),未經治療者5年生存率僅為4.5%[6, 23]。肝臟EHE的預后相關因素目前尚不明確,有學者[3, 7, 14, 24]認為,組織學表現為非典型病例、富于細胞和腫瘤性壞死、出現臨床癥狀、高齡和血漿CA19-9升高者可能預后不良。由于本組隨訪時間較短(5~20個月),病例數較少,對肝臟EHE的預后因素不能評估。
總之,原發于肝臟的EHE較少見,其臨床、影像學表現均無特異性,極易誤診。目前,組織學和免疫組織化學檢測是唯一明確診斷的方法。近年來,臨床常用肝臟穿刺活檢作病理檢查,但需要注意的是,腫瘤中心常被致密硬化的纖維結締組織取代,腫瘤細胞稀少,若在此處行穿刺活檢,誤診幾率很大[25]。
上皮樣血管內皮瘤(epithelioid hemangioendothelioma,EHE)是一種較少見的血管源性腫瘤,1982年由Weiss等[1]命名。本病多發生在軟組織,也可發生于肝、肺、骨、腦、小腸等臟器。原發于肝臟者由Ishak等[2]于1984年首次報道。本研究收集四川大學華西醫院確診為肝臟EHE患者9例,結合臨床資料、病理資料、隨訪結果并復習文獻,以探討其診斷及鑒別診斷。
1 資料與方法
1.1 一般資料
搜集2012年8月至2014年9月期間四川大學華西醫院確診為肝臟EHE的病例9例,均通過肝組織病理檢查及免疫組織化學檢查符合EHE診斷標準[3]。8例為我院手術切除標本,1例為院外會診病例。9例均未發現其他部位有血管源性腫瘤。
1.2 方法
①回顧性分析患者的年齡、性別、臨床癥狀、實驗室檢查、影像學檢查等結果。②病理檢查。所有標本經40 g/L甲醛固定,常規石蠟包埋,3~4μm厚切片,HE染色。免疫組織化學采用EnVision兩步法,所用一抗均為單克隆抗體,其中CD31、CD34、CD68、FⅧ、EMA、CK19、HMB45、SMA為Dako公司產品;Fli-1、CEA、PCK、CK7、CK18、CK20、Ki67、CAM5.2為中杉公司產品;血管內皮生長因子(VEGF)、Hepa、CDX2、S100為邁新公司產品;GPC-3為基因公司產品。所用二抗為K5007,為Dako公司產品,操作步驟均按說明書進行,并按說明書要求設陽性和陰性對照。判讀方法:無腫瘤細胞陽性為(-),0~10%腫瘤細胞陽性為(+),11%~50%腫瘤細胞陽性為(++),> 50%腫瘤細胞陽性為(+++)。(+)~(++)為部分陽性,(+++)為彌漫陽性。③隨訪:所有病例術后進行電話隨訪,隨訪截止時間2014年9月。
2 結果
2.1 患者基本情況及臨床表現
男4例,女5例;年齡25~69歲,平均39.11歲。臨床表現:4例無任何癥狀,為體檢偶然發現;5例均表現為右上腹疼痛不適,見表 1。生化指標:病例1 ALT升高(2 244 U/L),余均正常;9例患者乙肝病毒標志物均為陰性;腫瘤標志物:病例2 CA19-9、AFP、CEA升高,病例4 CA19-9升高,病例5 CA19-9、CA125升高,余均正常。

2.2 影像學檢查結果
5例行腹部B超檢查,提示肝臟有多個低回聲結節。6例行CT檢查,均顯示肝內多發低密度結節,邊界模糊;增強后動脈期病灶稍強化,延遲期病灶不均勻輕度強化。6例行MRI檢查,均顯示肝內多發低密度結節,增強掃描病灶邊緣環形強化。2例行PET-CT檢查,示肝內多發低密度占位。
2.3 病理學檢查結果
2.3.1 巨檢
9例手術確診肝臟EHE中,3例為切除腫瘤組織,5例為腫瘤切除加部分切除肝臟組織,1例為全切除肝臟組織,腫瘤數目及大小見表 1。9例腫瘤均位于被膜下,呈實性,切面灰黃或灰白,與周圍組織分界較清,其中8例質硬,1例呈魚肉狀,1例伴有出血壞死。
2.3.2 鏡檢
肝臟EHE細胞單個散在或呈巢團狀、條索狀分布(圖 1),瘤細胞為梭形、圓形或多邊形,胞質多少不等,嗜酸性,部分瘤細胞胞界不清,似與周圍基質融為一體,核呈空泡狀,核偏位,可見核仁(圖 2)。瘤細胞異形性小,核分裂象< 1/10 HPF,其中病例4可見血壞死,細胞異形性更為顯著,但核分裂象仍< 1/10 HPF。9例均可見特征性胞質內含有空泡的印戒樣細胞,有的其內可見紅細胞,有的細胞內呈原始血管腔結構(圖 3)。7例腫瘤組織以纖維硬化區為中心,伴黏液樣變或玻璃樣變,其間僅有少許細長或星芒狀的腫瘤細胞或無腫瘤細胞,外周為富細胞區,兩者相間分布。瘤細胞在肝組織中呈浸潤性生長,界限不清,可見殘留的膽管,7例可見瘤細胞在脈管腔內形成乳頭狀或腎小球樣結構的瘤栓(圖 4)。
2.3.3 免疫組織化學檢測結果
9例腫瘤細胞CD31、CD34均呈彌漫性陽性(圖 5、6)。8例FⅧ彌漫性陽性(圖 7),1例部分陽性。2例Fli-1彌漫性陽性,3例部分陽性;5例VEGF部分陽性(圖 8)。見表 2。其他標志物:病例1 GPC-3(-)、CDX2(-)、CK20(-);病例2 GCP-3(-);病例3 S100(-)、HMB45(-);病例5 CAM5.2(-)、SMA(-);病例7CD68(-)、HMB45(-)。


2.4 治療及隨訪結果
3例患者因腫瘤無法切除僅行術中活檢,3例行部分肝臟切除術,1例行射頻消融,1例肝部分切除術+射頻消融,1例行同種異體活體原位肝移植術。術后除1例予肝動脈化療栓塞術(transhepatic arterial chemotherapy and embolization,TACE)和1例行順鉑+恩度化療外,余7例均未予特殊治療。術后1例失訪,余8例隨訪時間5~20個月,均未復發。見表 3。

3 討論
3.1 概述
EHE生物學行為介于普通型血管內皮細胞瘤(交界性腫瘤)與普通型血管肉瘤(惡性腫瘤)之間,WHO(2013年)軟組織與骨腫瘤分類將EHE歸為惡性腫瘤[4]。原發于肝臟者較少見,1984年Ishak等[2]首次報道了原發于肝臟的EHE 32例,國內2003年由張樹輝等[5]首次報道了8例。本病的病因與發病機制目前尚不明確,推測可能與口服避孕藥、氯乙烯、石棉接觸、乙醇、肝損傷、肝炎病毒感染等有關[6-7]。文獻[3, 6]報道,肝臟EHE的發病年齡為3~86歲,平均年齡41.7歲,男女比例2∶3,好發于中年女性。本組9例患者平均年齡39.11歲,男女比例4∶5。
3.2 臨床表現
肝臟EHE起病隱匿,進展緩慢,臨床表現無特異性,常為右上腹疼痛或腹脹、肝腫大、體質量減輕、發熱等,查體可見肝脾腫大、腹水、門靜脈高壓等,42%的患者無任何癥狀[3, 6]。偶見Budd-Chiari綜合征[8],腫瘤結節破裂可致急腹癥[9],有文獻[10]報道個別患者以缺血性休克為首發表現。實驗室檢查常見肝功能有不同程度改變,但無特異性,合并肝細胞癌者可有AFP不同程度升高[3, 5],腫瘤標志物大多為正常水平。有文獻[3, 6]報道,87%的肝臟EHE為同時累及左、右肝葉的多發腫塊,僅13%為單一結節,肝右葉更易受累;27%~45%的患者在確診時發現腫瘤肝外轉移,最常見的轉移部位是肺及淋巴結。本組僅1例為單發結節,約占11.1%,臨床特征及實驗室檢查結果與文獻所述大致相符。影像學檢查腫塊多為位于包膜下的低密度影,呈單結節、多結節或彌漫型,這3種模式提示疾病及臨床癥狀的不同階段,單一結節或多結節型被認為是疾病的早期,彌漫型則是結節生長合并成為更大的團塊,常伴有血管浸潤,提示疾病進入中晚期[11]。肝臟EHE影像學表現缺乏特異性,常誤診為轉移性腫瘤。本組中7例多發結節患者影像學診斷均考慮為轉移瘤,1例考慮為肝包蟲病。
3.3 診斷
肝臟EHE的大體改變以多結節表現為主,腫塊直徑0.2~14.0 cm,部分有被膜,與周圍組織分界較清,切面灰白或灰黃,實性或囊實性,質地中等,部分區域可見出血、壞死[3]。
肝臟EHE的組織病理學表現為圓形或略呈梭形的嗜酸性腫瘤細胞,單個散在或呈巢團狀、細條索狀排列,包埋于特征性黏液玻璃樣基質中。瘤細胞由上皮樣細胞、樹突狀細胞或中間型細胞構成。上皮樣細胞體積較大,呈圓形或多邊形,細胞核呈泡狀,核偏位,可見核仁;樹突狀細胞常呈梭狀或星芒狀,細胞間相互交錯,但著色較淺;中間型細胞介于兩者之間。肝臟EHE呈浸潤性生長,在病變早期僅侵犯中央靜脈周圍肝臟組織,門管區不受累;隨著病情進展,腫瘤中央被少細胞的纖維硬化區取代,外周富細胞區的瘤細胞浸潤殘余的肝臟組織、終末肝靜脈和門靜脈分支,破壞肝小葉及肝板[3, 12]。部分瘤細胞可出現特征性胞質內空泡,類似印戒細胞,形成單細胞管腔,腔內可見紅細胞,空泡阿爾新藍和過碘酸雪夫(PAS)染色陰性。腫瘤細胞異形性不大,核分裂象少見[13]。間質可有玻璃樣變、鈣化及骨化,部分區域可見出血壞死及含鐵血黃素沉積,間質中亦可有各種炎細胞浸潤。約1/3的患者可顯示一些非典型性形態,包括瘤細胞有明顯異形性,核分裂象> 1/10 HPF,出現灶性梭形細胞實性區域和壞死,這種病變更具侵襲性,可被描述為“非典型或惡性EHE”[14]。本組中病例4出血壞死明顯,細胞異形性更為顯著,但核分裂象仍< 1/10 HPF。有時浸潤的腫瘤細胞在脈管內形成息肉狀或腎小球狀的簇狀突起,形似癌栓,阻塞血管。
免疫組織化學檢測腫瘤細胞表達FⅧ(98%)、CD34(94%)、CD31(86%)、Fli-1等內皮細胞抗體[3]。FⅧ陽性率較低,背景染色干擾較大,CD34較敏感,但特異性差,CD31特異性較高[5, 15]。復習文獻及總結本組免疫組織化學表達情況,我們推薦在診斷時將FⅧ、CD34、CD31一起作為首選抗體[3, 5, 15]。VEGF及Podoplanin(D2-40)是近年來新發現的兩種免疫組織化學標志物,VEGF有較高的特異性[16]。本組中有5例腫瘤細胞VEGF部分陽性。Podoplanin在肝臟EHE細胞中陽性率為76%,在其他肝臟腫瘤中無表達,表達程度與CD34、FⅧ呈負相關,其可能成為對于診斷肝臟EHE有價值的免疫組織化學標志物[17]。
3.4 鑒別診斷
①上皮樣血管肉瘤:該瘤細胞可呈上皮樣分化,肝臟EHE的免疫組織化學標志與之相同,當肝臟EHE組織出現出血壞死和瘤細胞有異形性時,常與之混淆。但上皮樣血管肉瘤好發于60~70歲老年人,細胞異形性高,病理性核分裂象多見,出血壞死明顯,血管分化更原始,黏液玻璃樣變硬化間質少見,該腫瘤惡性程度高,易發生肝外轉移。②轉移性印戒細胞癌:由于肝臟EHE常表現為肝臟多發包塊,易誤診為轉移癌,瘤細胞可形成胞質內管腔,組織學易誤診為印戒細胞癌,但印戒細胞癌的異形性和核分裂象更明顯,胞質空泡內含黏液,PSA染色陽性,免疫組織化學上皮標志CEA、PCK等陽性,不表達內皮細胞標志。③肝細胞癌:肝細胞癌細胞呈條索狀排列,胞質豐富呈嗜酸性,肝板細胞層次> 3層,間質富含血竇,Hepa、GPC-3、AFP可呈特征性陽性表達,不表達內皮細胞標志;此外,肝細胞癌患者常有乙肝、肝硬變病史,病情進展較快,腫瘤標志物AFP升高,肝功能紊亂等特征。④膽管癌:癌細胞排列呈腺管狀,異形性較明顯,間質纖維組織增生,細胞無胞質內管腔結構,免疫組織化學檢測CK7、CK19陽性,MUC-1、MUC-2陽性,不表達血管內皮細胞標志。本組中病例6腫瘤細胞均表達CK7、PCK、CK19,但表達程度較殘留小膽管上皮弱,提示對其診斷及鑒別需要應用廣泛的免疫組織化學標志[3]。
3.5 分子遺傳學診斷
近年來,在各部位EHE中均檢測到t(1;3)(p36.3;q25)染色體易位以及WWTR1/CAMTA1基因融合[18]。但是最近Antonescu等[19]報道在年輕的EHE患者中發現了YAP1-TFE3基因融合。
3.6 治療及預后
3.6.1 治療
對肝臟EHE常用的治療方法有肝移植(44.8%)、放療或化療(21.0%)、肝部分切除(9.4%)或不采取任何治療(24.8%)[6]。對于能切除的腫瘤應首選外科根治性切除,但由于肝臟EHE常呈肝內廣泛多發性,且對放化療均不敏感,對于此類患者肝移植通常是最有效的治療方法,并且存在肝外轉移灶與否不影響患者術后生存率,因此存在肝外轉移灶并非肝移植術的禁忌證[20]。放化療效果目前尚難評估,可作為非根治性切除患者的治療手段。有研究[15]發現,血漿中VEGF升高會降低其他治療的效果,現常將抗VEGF藥如沙利度胺、索拉菲尼等用于外科輔助治療[21-22]。其他可用藥物還有環磷酰胺、脂質體阿霉素、干擾素等。本組病例中病例1、6和8因腫瘤無法切除僅行術中活檢,病例2僅行肝臟射頻消融術,病例3、7和9行部分肝臟切除術,病例4行肝部分切除術+射頻消融術,病例5行同種異體活體原位肝移植術,除了病例2因術后發現疑似肺部轉移而接受TACE(表阿霉素+碘化油混懸液)治療及病例7術后行順鉑+恩度化療外,其余術后均未予特殊治療。
3.6.2 預后
肝臟EHE惡性程度一般較低,多數病例進展緩慢,轉移率低,預后較肝細胞癌、膽管細胞癌及血管肉瘤好。據國外大宗研究[3, 6-7]報道,肝臟EHE的5年生存率為41.1%~55.5%,生存時間4個月~28年,27%~45.1%的患者發生轉移。確診后,接受肝移植術(54.8%)和肝切除術(75%)者的5年生存率高于采用其他治療方法者(30%),未經治療者5年生存率僅為4.5%[6, 23]。肝臟EHE的預后相關因素目前尚不明確,有學者[3, 7, 14, 24]認為,組織學表現為非典型病例、富于細胞和腫瘤性壞死、出現臨床癥狀、高齡和血漿CA19-9升高者可能預后不良。由于本組隨訪時間較短(5~20個月),病例數較少,對肝臟EHE的預后因素不能評估。
總之,原發于肝臟的EHE較少見,其臨床、影像學表現均無特異性,極易誤診。目前,組織學和免疫組織化學檢測是唯一明確診斷的方法。近年來,臨床常用肝臟穿刺活檢作病理檢查,但需要注意的是,腫瘤中心常被致密硬化的纖維結締組織取代,腫瘤細胞稀少,若在此處行穿刺活檢,誤診幾率很大[25]。