引用本文： 鐘嵐, 張秀輝, 何度, 陸中萃. 肝上皮樣血管內皮瘤9例臨床病理分析及文獻復習. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(2): 224-229. doi: 10.7507/1007-9424.20150060 復制
上皮樣血管內皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma，EHE）是一種較少見的血管源性腫瘤，1982年由Weiss等[1]命名。本病多發生在軟組織，也可發生于肝、肺、骨、腦、小腸等臟器。原發于肝臟者由Ishak等[2]于1984年首次報道。本研究收集四川大學華西醫院確診為肝臟EHE患者9例，結合臨床資料、病理資料、隨訪結果并復習文獻，以探討其診斷及鑒別診斷。
1 資料與方法
1.1 一般資料
搜集2012年8月至2014年9月期間四川大學華西醫院確診為肝臟EHE的病例9例，均通過肝組織病理檢查及免疫組織化學檢查符合EHE診斷標準[3]。8例為我院手術切除標本，1例為院外會診病例。9例均未發現其他部位有血管源性腫瘤。
1.2 方法
①回顧性分析患者的年齡、性別、臨床癥狀、實驗室檢查、影像學檢查等結果。②病理檢查。所有標本經40 g/L甲醛固定，常規石蠟包埋，3～4μm厚切片，HE染色。免疫組織化學采用EnVision兩步法，所用一抗均為單克隆抗體，其中CD31、CD34、CD68、FⅧ、EMA、CK19、HMB45、SMA為Dako公司產品；Fli-1、CEA、PCK、CK7、CK18、CK20、Ki67、CAM5.2為中杉公司產品；血管內皮生長因子（VEGF）、Hepa、CDX2、S100為邁新公司產品；GPC-3為基因公司產品。所用二抗為K5007，為Dako公司產品，操作步驟均按說明書進行，并按說明書要求設陽性和陰性對照。判讀方法：無腫瘤細胞陽性為（-），0～10%腫瘤細胞陽性為（+），11%～50%腫瘤細胞陽性為(++)，> 50%腫瘤細胞陽性為(+++)。（+）～(++)為部分陽性，(+++)為彌漫陽性。③隨訪：所有病例術后進行電話隨訪，隨訪截止時間2014年9月。
2 結果
2.1 患者基本情況及臨床表現
男4例，女5例；年齡25～69歲，平均39.11歲。臨床表現：4例無任何癥狀，為體檢偶然發現；5例均表現為右上腹疼痛不適，見表 1。生化指標：病例1 ALT升高（2 244 U/L），余均正常；9例患者乙肝病毒標志物均為陰性；腫瘤標志物：病例2 CA19-9、AFP、CEA升高，病例4 CA19-9升高，病例5 CA19-9、CA125升高，余均正常。
表1
患者臨床特征及術前診斷
2.2 影像學檢查結果
5例行腹部B超檢查，提示肝臟有多個低回聲結節。6例行CT檢查，均顯示肝內多發低密度結節，邊界模糊；增強后動脈期病灶稍強化，延遲期病灶不均勻輕度強化。6例行MRI檢查，均顯示肝內多發低密度結節，增強掃描病灶邊緣環形強化。2例行PET-CT檢查，示肝內多發低密度占位。
2.3 病理學檢查結果
2.3.1 巨檢
9例手術確診肝臟EHE中，3例為切除腫瘤組織，5例為腫瘤切除加部分切除肝臟組織，1例為全切除肝臟組織，腫瘤數目及大小見表 1。9例腫瘤均位于被膜下，呈實性，切面灰黃或灰白，與周圍組織分界較清，其中8例質硬，1例呈魚肉狀，1例伴有出血壞死。
2.3.2 鏡檢
肝臟EHE細胞單個散在或呈巢團狀、條索狀分布（圖 1），瘤細胞為梭形、圓形或多邊形，胞質多少不等，嗜酸性，部分瘤細胞胞界不清，似與周圍基質融為一體，核呈空泡狀，核偏位，可見核仁（圖 2）。瘤細胞異形性小，核分裂象< 1/10 HPF，其中病例4可見血壞死，細胞異形性更為顯著，但核分裂象仍< 1/10 HPF。9例均可見特征性胞質內含有空泡的印戒樣細胞，有的其內可見紅細胞，有的細胞內呈原始血管腔結構（圖 3）。7例腫瘤組織以纖維硬化區為中心，伴黏液樣變或玻璃樣變，其間僅有少許細長或星芒狀的腫瘤細胞或無腫瘤細胞，外周為富細胞區，兩者相間分布。瘤細胞在肝組織中呈浸潤性生長，界限不清，可見殘留的膽管，7例可見瘤細胞在脈管腔內形成乳頭狀或腎小球樣結構的瘤栓（圖 4）。
2.3.3 免疫組織化學檢測結果
9例腫瘤細胞CD31、CD34均呈彌漫性陽性（圖 5、6）。8例FⅧ彌漫性陽性（圖 7），1例部分陽性。2例Fli-1彌漫性陽性，3例部分陽性；5例VEGF部分陽性（圖 8）。見表 2。其他標志物：病例1 GPC-3（-）、CDX2（-）、CK20（-）；病例2 GCP-3（-）；病例3 S100（-）、HMB45（-）；病例5 CAM5.2（-）、SMA（-）；病例7CD68（-）、HMB45（-）。
圖1
示肝臟EHE細胞單個散在或呈條索狀分布（HE×400）??圖 2??示肝臟EHE細胞胞質嗜酸性，胞界不清，核呈空泡狀，可見核仁（HE×400）??圖 3??示肝臟EHE部分細胞胞質內形成空泡，似印戒細胞，空泡內可見紅細胞（箭頭），間質呈淡藍色黏液樣變（HE×400）??圖 4??示肝臟EHE細胞呈浸潤性生長，在脈管內形成突起的瘤栓（HE×200）??圖 5??示肝臟EHE細胞CD31陽性（EnVision×400）??圖 6??示肝臟EHE細胞CD34陽性（EnVision ×400）??圖 7??示肝臟EHE細胞FⅧ陽性（EnVision ×400）??圖 8??示肝臟EHE細胞VEGF陽性（EnVision ×400）
表2
免疫組織化學檢測結果
2.4 治療及隨訪結果
3例患者因腫瘤無法切除僅行術中活檢，3例行部分肝臟切除術，1例行射頻消融，1例肝部分切除術+射頻消融，1例行同種異體活體原位肝移植術。術后除1例予肝動脈化療栓塞術（transhepatic arterial chemotherapy and embolization，TACE）和1例行順鉑+恩度化療外，余7例均未予特殊治療。術后1例失訪，余8例隨訪時間5～20個月，均未復發。見表 3。
表3
治療及隨訪結果
3 討論
3.1 概述
EHE生物學行為介于普通型血管內皮細胞瘤（交界性腫瘤）與普通型血管肉瘤（惡性腫瘤）之間，WHO（2013年）軟組織與骨腫瘤分類將EHE歸為惡性腫瘤[4]。原發于肝臟者較少見，1984年Ishak等[2]首次報道了原發于肝臟的EHE 32例，國內2003年由張樹輝等[5]首次報道了8例。本病的病因與發病機制目前尚不明確，推測可能與口服避孕藥、氯乙烯、石棉接觸、乙醇、肝損傷、肝炎病毒感染等有關[6-7]。文獻[3, 6]報道，肝臟EHE的發病年齡為3～86歲，平均年齡41.7歲，男女比例2∶3，好發于中年女性。本組9例患者平均年齡39.11歲，男女比例4∶5。
3.2 臨床表現
肝臟EHE起病隱匿，進展緩慢，臨床表現無特異性，常為右上腹疼痛或腹脹、肝腫大、體質量減輕、發熱等，查體可見肝脾腫大、腹水、門靜脈高壓等，42%的患者無任何癥狀[3, 6]。偶見Budd-Chiari綜合征[8]，腫瘤結節破裂可致急腹癥[9]，有文獻[10]報道個別患者以缺血性休克為首發表現。實驗室檢查常見肝功能有不同程度改變，但無特異性，合并肝細胞癌者可有AFP不同程度升高[3, 5]，腫瘤標志物大多為正常水平。有文獻[3, 6]報道，87%的肝臟EHE為同時累及左、右肝葉的多發腫塊，僅13%為單一結節，肝右葉更易受累；27%～45%的患者在確診時發現腫瘤肝外轉移，最常見的轉移部位是肺及淋巴結。本組僅1例為單發結節，約占11.1%，臨床特征及實驗室檢查結果與文獻所述大致相符。影像學檢查腫塊多為位于包膜下的低密度影，呈單結節、多結節或彌漫型，這3種模式提示疾病及臨床癥狀的不同階段，單一結節或多結節型被認為是疾病的早期，彌漫型則是結節生長合并成為更大的團塊，常伴有血管浸潤，提示疾病進入中晚期[11]。肝臟EHE影像學表現缺乏特異性，常誤診為轉移性腫瘤。本組中7例多發結節患者影像學診斷均考慮為轉移瘤，1例考慮為肝包蟲病。
3.3 診斷
肝臟EHE的大體改變以多結節表現為主，腫塊直徑0.2～14.0 cm，部分有被膜，與周圍組織分界較清，切面灰白或灰黃，實性或囊實性，質地中等，部分區域可見出血、壞死[3]。
肝臟EHE的組織病理學表現為圓形或略呈梭形的嗜酸性腫瘤細胞，單個散在或呈巢團狀、細條索狀排列，包埋于特征性黏液玻璃樣基質中。瘤細胞由上皮樣細胞、樹突狀細胞或中間型細胞構成。上皮樣細胞體積較大，呈圓形或多邊形，細胞核呈泡狀，核偏位，可見核仁；樹突狀細胞常呈梭狀或星芒狀，細胞間相互交錯，但著色較淺；中間型細胞介于兩者之間。肝臟EHE呈浸潤性生長，在病變早期僅侵犯中央靜脈周圍肝臟組織，門管區不受累；隨著病情進展，腫瘤中央被少細胞的纖維硬化區取代，外周富細胞區的瘤細胞浸潤殘余的肝臟組織、終末肝靜脈和門靜脈分支，破壞肝小葉及肝板[3, 12]。部分瘤細胞可出現特征性胞質內空泡，類似印戒細胞，形成單細胞管腔，腔內可見紅細胞，空泡阿爾新藍和過碘酸雪夫（PAS）染色陰性。腫瘤細胞異形性不大，核分裂象少見[13]。間質可有玻璃樣變、鈣化及骨化，部分區域可見出血壞死及含鐵血黃素沉積，間質中亦可有各種炎細胞浸潤。約1/3的患者可顯示一些非典型性形態，包括瘤細胞有明顯異形性，核分裂象> 1/10 HPF，出現灶性梭形細胞實性區域和壞死，這種病變更具侵襲性，可被描述為“非典型或惡性EHE”[14]。本組中病例4出血壞死明顯，細胞異形性更為顯著，但核分裂象仍< 1/10 HPF。有時浸潤的腫瘤細胞在脈管內形成息肉狀或腎小球狀的簇狀突起，形似癌栓，阻塞血管。
免疫組織化學檢測腫瘤細胞表達FⅧ（98%）、CD34（94%）、CD31（86%）、Fli-1等內皮細胞抗體[3]。FⅧ陽性率較低，背景染色干擾較大，CD34較敏感，但特異性差，CD31特異性較高[5, 15]。復習文獻及總結本組免疫組織化學表達情況，我們推薦在診斷時將FⅧ、CD34、CD31一起作為首選抗體[3, 5, 15]。VEGF及Podoplanin（D2-40）是近年來新發現的兩種免疫組織化學標志物，VEGF有較高的特異性[16]。本組中有5例腫瘤細胞VEGF部分陽性。Podoplanin在肝臟EHE細胞中陽性率為76%，在其他肝臟腫瘤中無表達，表達程度與CD34、FⅧ呈負相關，其可能成為對于診斷肝臟EHE有價值的免疫組織化學標志物[17]。
3.4 鑒別診斷
①上皮樣血管肉瘤：該瘤細胞可呈上皮樣分化，肝臟EHE的免疫組織化學標志與之相同，當肝臟EHE組織出現出血壞死和瘤細胞有異形性時，常與之混淆。但上皮樣血管肉瘤好發于60～70歲老年人，細胞異形性高，病理性核分裂象多見，出血壞死明顯，血管分化更原始，黏液玻璃樣變硬化間質少見，該腫瘤惡性程度高，易發生肝外轉移。②轉移性印戒細胞癌：由于肝臟EHE常表現為肝臟多發包塊，易誤診為轉移癌，瘤細胞可形成胞質內管腔，組織學易誤診為印戒細胞癌，但印戒細胞癌的異形性和核分裂象更明顯，胞質空泡內含黏液，PSA染色陽性，免疫組織化學上皮標志CEA、PCK等陽性，不表達內皮細胞標志。③肝細胞癌：肝細胞癌細胞呈條索狀排列，胞質豐富呈嗜酸性，肝板細胞層次> 3層，間質富含血竇，Hepa、GPC-3、AFP可呈特征性陽性表達，不表達內皮細胞標志；此外，肝細胞癌患者常有乙肝、肝硬變病史，病情進展較快，腫瘤標志物AFP升高，肝功能紊亂等特征。④膽管癌：癌細胞排列呈腺管狀，異形性較明顯，間質纖維組織增生，細胞無胞質內管腔結構，免疫組織化學檢測CK7、CK19陽性，MUC-1、MUC-2陽性，不表達血管內皮細胞標志。本組中病例6腫瘤細胞均表達CK7、PCK、CK19，但表達程度較殘留小膽管上皮弱，提示對其診斷及鑒別需要應用廣泛的免疫組織化學標志[3]。
3.5 分子遺傳學診斷
近年來，在各部位EHE中均檢測到t（1；3）（p36.3；q25）染色體易位以及WWTR1/CAMTA1基因融合[18]。但是最近Antonescu等[19]報道在年輕的EHE患者中發現了YAP1-TFE3基因融合。
3.6 治療及預后
3.6.1 治療
對肝臟EHE常用的治療方法有肝移植（44.8%）、放療或化療（21.0%）、肝部分切除（9.4%）或不采取任何治療（24.8%）[6]。對于能切除的腫瘤應首選外科根治性切除，但由于肝臟EHE常呈肝內廣泛多發性，且對放化療均不敏感，對于此類患者肝移植通常是最有效的治療方法，并且存在肝外轉移灶與否不影響患者術后生存率，因此存在肝外轉移灶并非肝移植術的禁忌證[20]。放化療效果目前尚難評估，可作為非根治性切除患者的治療手段。有研究[15]發現，血漿中VEGF升高會降低其他治療的效果，現常將抗VEGF藥如沙利度胺、索拉菲尼等用于外科輔助治療[21-22]。其他可用藥物還有環磷酰胺、脂質體阿霉素、干擾素等。本組病例中病例1、6和8因腫瘤無法切除僅行術中活檢，病例2僅行肝臟射頻消融術，病例3、7和9行部分肝臟切除術，病例4行肝部分切除術+射頻消融術，病例5行同種異體活體原位肝移植術，除了病例2因術后發現疑似肺部轉移而接受TACE（表阿霉素+碘化油混懸液）治療及病例7術后行順鉑+恩度化療外，其余術后均未予特殊治療。
3.6.2 預后
肝臟EHE惡性程度一般較低，多數病例進展緩慢，轉移率低，預后較肝細胞癌、膽管細胞癌及血管肉瘤好。據國外大宗研究[3, 6-7]報道，肝臟EHE的5年生存率為41.1%～55.5%，生存時間4個月～28年，27%～45.1%的患者發生轉移。確診后，接受肝移植術（54.8%）和肝切除術（75%）者的5年生存率高于采用其他治療方法者(30%)，未經治療者5年生存率僅為4.5%[6, 23]。肝臟EHE的預后相關因素目前尚不明確，有學者[3, 7, 14, 24]認為，組織學表現為非典型病例、富于細胞和腫瘤性壞死、出現臨床癥狀、高齡和血漿CA19-9升高者可能預后不良。由于本組隨訪時間較短（5～20個月），病例數較少，對肝臟EHE的預后因素不能評估。
總之，原發于肝臟的EHE較少見，其臨床、影像學表現均無特異性，極易誤診。目前，組織學和免疫組織化學檢測是唯一明確診斷的方法。近年來，臨床常用肝臟穿刺活檢作病理檢查，但需要注意的是，腫瘤中心常被致密硬化的纖維結締組織取代，腫瘤細胞稀少，若在此處行穿刺活檢，誤診幾率很大[25]。
上皮樣血管內皮瘤（epithelioid hemangioendothelioma，EHE）是一種較少見的血管源性腫瘤，1982年由Weiss等[1]命名。本病多發生在軟組織，也可發生于肝、肺、骨、腦、小腸等臟器。原發于肝臟者由Ishak等[2]于1984年首次報道。本研究收集四川大學華西醫院確診為肝臟EHE患者9例，結合臨床資料、病理資料、隨訪結果并復習文獻，以探討其診斷及鑒別診斷。
1 資料與方法
1.1 一般資料
搜集2012年8月至2014年9月期間四川大學華西醫院確診為肝臟EHE的病例9例，均通過肝組織病理檢查及免疫組織化學檢查符合EHE診斷標準[3]。8例為我院手術切除標本，1例為院外會診病例。9例均未發現其他部位有血管源性腫瘤。
1.2 方法
①回顧性分析患者的年齡、性別、臨床癥狀、實驗室檢查、影像學檢查等結果。②病理檢查。所有標本經40 g/L甲醛固定，常規石蠟包埋，3～4μm厚切片，HE染色。免疫組織化學采用EnVision兩步法，所用一抗均為單克隆抗體，其中CD31、CD34、CD68、FⅧ、EMA、CK19、HMB45、SMA為Dako公司產品；Fli-1、CEA、PCK、CK7、CK18、CK20、Ki67、CAM5.2為中杉公司產品；血管內皮生長因子（VEGF）、Hepa、CDX2、S100為邁新公司產品；GPC-3為基因公司產品。所用二抗為K5007，為Dako公司產品，操作步驟均按說明書進行，并按說明書要求設陽性和陰性對照。判讀方法：無腫瘤細胞陽性為（-），0～10%腫瘤細胞陽性為（+），11%～50%腫瘤細胞陽性為(++)，> 50%腫瘤細胞陽性為(+++)。（+）～(++)為部分陽性，(+++)為彌漫陽性。③隨訪：所有病例術后進行電話隨訪，隨訪截止時間2014年9月。
2 結果
2.1 患者基本情況及臨床表現
男4例，女5例；年齡25～69歲，平均39.11歲。臨床表現：4例無任何癥狀，為體檢偶然發現；5例均表現為右上腹疼痛不適，見表 1。生化指標：病例1 ALT升高（2 244 U/L），余均正常；9例患者乙肝病毒標志物均為陰性；腫瘤標志物：病例2 CA19-9、AFP、CEA升高，病例4 CA19-9升高，病例5 CA19-9、CA125升高，余均正常。
表1
患者臨床特征及術前診斷
2.2 影像學檢查結果
5例行腹部B超檢查，提示肝臟有多個低回聲結節。6例行CT檢查，均顯示肝內多發低密度結節，邊界模糊；增強后動脈期病灶稍強化，延遲期病灶不均勻輕度強化。6例行MRI檢查，均顯示肝內多發低密度結節，增強掃描病灶邊緣環形強化。2例行PET-CT檢查，示肝內多發低密度占位。
2.3 病理學檢查結果
2.3.1 巨檢
9例手術確診肝臟EHE中，3例為切除腫瘤組織，5例為腫瘤切除加部分切除肝臟組織，1例為全切除肝臟組織，腫瘤數目及大小見表 1。9例腫瘤均位于被膜下，呈實性，切面灰黃或灰白，與周圍組織分界較清，其中8例質硬，1例呈魚肉狀，1例伴有出血壞死。
2.3.2 鏡檢
肝臟EHE細胞單個散在或呈巢團狀、條索狀分布（圖 1），瘤細胞為梭形、圓形或多邊形，胞質多少不等，嗜酸性，部分瘤細胞胞界不清，似與周圍基質融為一體，核呈空泡狀，核偏位，可見核仁（圖 2）。瘤細胞異形性小，核分裂象< 1/10 HPF，其中病例4可見血壞死，細胞異形性更為顯著，但核分裂象仍< 1/10 HPF。9例均可見特征性胞質內含有空泡的印戒樣細胞，有的其內可見紅細胞，有的細胞內呈原始血管腔結構（圖 3）。7例腫瘤組織以纖維硬化區為中心，伴黏液樣變或玻璃樣變，其間僅有少許細長或星芒狀的腫瘤細胞或無腫瘤細胞，外周為富細胞區，兩者相間分布。瘤細胞在肝組織中呈浸潤性生長，界限不清，可見殘留的膽管，7例可見瘤細胞在脈管腔內形成乳頭狀或腎小球樣結構的瘤栓（圖 4）。
2.3.3 免疫組織化學檢測結果
9例腫瘤細胞CD31、CD34均呈彌漫性陽性（圖 5、6）。8例FⅧ彌漫性陽性（圖 7），1例部分陽性。2例Fli-1彌漫性陽性，3例部分陽性；5例VEGF部分陽性（圖 8）。見表 2。其他標志物：病例1 GPC-3（-）、CDX2（-）、CK20（-）；病例2 GCP-3（-）；病例3 S100（-）、HMB45（-）；病例5 CAM5.2（-）、SMA（-）；病例7CD68（-）、HMB45（-）。
圖1
示肝臟EHE細胞單個散在或呈條索狀分布（HE×400）??圖 2??示肝臟EHE細胞胞質嗜酸性，胞界不清，核呈空泡狀，可見核仁（HE×400）??圖 3??示肝臟EHE部分細胞胞質內形成空泡，似印戒細胞，空泡內可見紅細胞（箭頭），間質呈淡藍色黏液樣變（HE×400）??圖 4??示肝臟EHE細胞呈浸潤性生長，在脈管內形成突起的瘤栓（HE×200）??圖 5??示肝臟EHE細胞CD31陽性（EnVision×400）??圖 6??示肝臟EHE細胞CD34陽性（EnVision ×400）??圖 7??示肝臟EHE細胞FⅧ陽性（EnVision ×400）??圖 8??示肝臟EHE細胞VEGF陽性（EnVision ×400）
表2
免疫組織化學檢測結果
2.4 治療及隨訪結果
3例患者因腫瘤無法切除僅行術中活檢，3例行部分肝臟切除術，1例行射頻消融，1例肝部分切除術+射頻消融，1例行同種異體活體原位肝移植術。術后除1例予肝動脈化療栓塞術（transhepatic arterial chemotherapy and embolization，TACE）和1例行順鉑+恩度化療外，余7例均未予特殊治療。術后1例失訪，余8例隨訪時間5～20個月，均未復發。見表 3。
表3
治療及隨訪結果
3 討論
3.1 概述
EHE生物學行為介于普通型血管內皮細胞瘤（交界性腫瘤）與普通型血管肉瘤（惡性腫瘤）之間，WHO（2013年）軟組織與骨腫瘤分類將EHE歸為惡性腫瘤[4]。原發于肝臟者較少見，1984年Ishak等[2]首次報道了原發于肝臟的EHE 32例，國內2003年由張樹輝等[5]首次報道了8例。本病的病因與發病機制目前尚不明確，推測可能與口服避孕藥、氯乙烯、石棉接觸、乙醇、肝損傷、肝炎病毒感染等有關[6-7]。文獻[3, 6]報道，肝臟EHE的發病年齡為3～86歲，平均年齡41.7歲，男女比例2∶3，好發于中年女性。本組9例患者平均年齡39.11歲，男女比例4∶5。
3.2 臨床表現
肝臟EHE起病隱匿，進展緩慢，臨床表現無特異性，常為右上腹疼痛或腹脹、肝腫大、體質量減輕、發熱等，查體可見肝脾腫大、腹水、門靜脈高壓等，42%的患者無任何癥狀[3, 6]。偶見Budd-Chiari綜合征[8]，腫瘤結節破裂可致急腹癥[9]，有文獻[10]報道個別患者以缺血性休克為首發表現。實驗室檢查常見肝功能有不同程度改變，但無特異性，合并肝細胞癌者可有AFP不同程度升高[3, 5]，腫瘤標志物大多為正常水平。有文獻[3, 6]報道，87%的肝臟EHE為同時累及左、右肝葉的多發腫塊，僅13%為單一結節，肝右葉更易受累；27%～45%的患者在確診時發現腫瘤肝外轉移，最常見的轉移部位是肺及淋巴結。本組僅1例為單發結節，約占11.1%，臨床特征及實驗室檢查結果與文獻所述大致相符。影像學檢查腫塊多為位于包膜下的低密度影，呈單結節、多結節或彌漫型，這3種模式提示疾病及臨床癥狀的不同階段，單一結節或多結節型被認為是疾病的早期，彌漫型則是結節生長合并成為更大的團塊，常伴有血管浸潤，提示疾病進入中晚期[11]。肝臟EHE影像學表現缺乏特異性，常誤診為轉移性腫瘤。本組中7例多發結節患者影像學診斷均考慮為轉移瘤，1例考慮為肝包蟲病。
3.3 診斷
肝臟EHE的大體改變以多結節表現為主，腫塊直徑0.2～14.0 cm，部分有被膜，與周圍組織分界較清，切面灰白或灰黃，實性或囊實性，質地中等，部分區域可見出血、壞死[3]。
肝臟EHE的組織病理學表現為圓形或略呈梭形的嗜酸性腫瘤細胞，單個散在或呈巢團狀、細條索狀排列，包埋于特征性黏液玻璃樣基質中。瘤細胞由上皮樣細胞、樹突狀細胞或中間型細胞構成。上皮樣細胞體積較大，呈圓形或多邊形，細胞核呈泡狀，核偏位，可見核仁；樹突狀細胞常呈梭狀或星芒狀，細胞間相互交錯，但著色較淺；中間型細胞介于兩者之間。肝臟EHE呈浸潤性生長，在病變早期僅侵犯中央靜脈周圍肝臟組織，門管區不受累；隨著病情進展，腫瘤中央被少細胞的纖維硬化區取代，外周富細胞區的瘤細胞浸潤殘余的肝臟組織、終末肝靜脈和門靜脈分支，破壞肝小葉及肝板[3, 12]。部分瘤細胞可出現特征性胞質內空泡，類似印戒細胞，形成單細胞管腔，腔內可見紅細胞，空泡阿爾新藍和過碘酸雪夫（PAS）染色陰性。腫瘤細胞異形性不大，核分裂象少見[13]。間質可有玻璃樣變、鈣化及骨化，部分區域可見出血壞死及含鐵血黃素沉積，間質中亦可有各種炎細胞浸潤。約1/3的患者可顯示一些非典型性形態，包括瘤細胞有明顯異形性，核分裂象> 1/10 HPF，出現灶性梭形細胞實性區域和壞死，這種病變更具侵襲性，可被描述為“非典型或惡性EHE”[14]。本組中病例4出血壞死明顯，細胞異形性更為顯著，但核分裂象仍< 1/10 HPF。有時浸潤的腫瘤細胞在脈管內形成息肉狀或腎小球狀的簇狀突起，形似癌栓，阻塞血管。
免疫組織化學檢測腫瘤細胞表達FⅧ（98%）、CD34（94%）、CD31（86%）、Fli-1等內皮細胞抗體[3]。FⅧ陽性率較低，背景染色干擾較大，CD34較敏感，但特異性差，CD31特異性較高[5, 15]。復習文獻及總結本組免疫組織化學表達情況，我們推薦在診斷時將FⅧ、CD34、CD31一起作為首選抗體[3, 5, 15]。VEGF及Podoplanin（D2-40）是近年來新發現的兩種免疫組織化學標志物，VEGF有較高的特異性[16]。本組中有5例腫瘤細胞VEGF部分陽性。Podoplanin在肝臟EHE細胞中陽性率為76%，在其他肝臟腫瘤中無表達，表達程度與CD34、FⅧ呈負相關，其可能成為對于診斷肝臟EHE有價值的免疫組織化學標志物[17]。
3.4 鑒別診斷
①上皮樣血管肉瘤：該瘤細胞可呈上皮樣分化，肝臟EHE的免疫組織化學標志與之相同，當肝臟EHE組織出現出血壞死和瘤細胞有異形性時，常與之混淆。但上皮樣血管肉瘤好發于60～70歲老年人，細胞異形性高，病理性核分裂象多見，出血壞死明顯，血管分化更原始，黏液玻璃樣變硬化間質少見，該腫瘤惡性程度高，易發生肝外轉移。②轉移性印戒細胞癌：由于肝臟EHE常表現為肝臟多發包塊，易誤診為轉移癌，瘤細胞可形成胞質內管腔，組織學易誤診為印戒細胞癌，但印戒細胞癌的異形性和核分裂象更明顯，胞質空泡內含黏液，PSA染色陽性，免疫組織化學上皮標志CEA、PCK等陽性，不表達內皮細胞標志。③肝細胞癌：肝細胞癌細胞呈條索狀排列，胞質豐富呈嗜酸性，肝板細胞層次> 3層，間質富含血竇，Hepa、GPC-3、AFP可呈特征性陽性表達，不表達內皮細胞標志；此外，肝細胞癌患者常有乙肝、肝硬變病史，病情進展較快，腫瘤標志物AFP升高，肝功能紊亂等特征。④膽管癌：癌細胞排列呈腺管狀，異形性較明顯，間質纖維組織增生，細胞無胞質內管腔結構，免疫組織化學檢測CK7、CK19陽性，MUC-1、MUC-2陽性，不表達血管內皮細胞標志。本組中病例6腫瘤細胞均表達CK7、PCK、CK19，但表達程度較殘留小膽管上皮弱，提示對其診斷及鑒別需要應用廣泛的免疫組織化學標志[3]。
3.5 分子遺傳學診斷
近年來，在各部位EHE中均檢測到t（1；3）（p36.3；q25）染色體易位以及WWTR1/CAMTA1基因融合[18]。但是最近Antonescu等[19]報道在年輕的EHE患者中發現了YAP1-TFE3基因融合。
3.6 治療及預后
3.6.1 治療
對肝臟EHE常用的治療方法有肝移植（44.8%）、放療或化療（21.0%）、肝部分切除（9.4%）或不采取任何治療（24.8%）[6]。對于能切除的腫瘤應首選外科根治性切除，但由于肝臟EHE常呈肝內廣泛多發性，且對放化療均不敏感，對于此類患者肝移植通常是最有效的治療方法，并且存在肝外轉移灶與否不影響患者術后生存率，因此存在肝外轉移灶并非肝移植術的禁忌證[20]。放化療效果目前尚難評估，可作為非根治性切除患者的治療手段。有研究[15]發現，血漿中VEGF升高會降低其他治療的效果，現常將抗VEGF藥如沙利度胺、索拉菲尼等用于外科輔助治療[21-22]。其他可用藥物還有環磷酰胺、脂質體阿霉素、干擾素等。本組病例中病例1、6和8因腫瘤無法切除僅行術中活檢，病例2僅行肝臟射頻消融術，病例3、7和9行部分肝臟切除術，病例4行肝部分切除術+射頻消融術，病例5行同種異體活體原位肝移植術，除了病例2因術后發現疑似肺部轉移而接受TACE（表阿霉素+碘化油混懸液）治療及病例7術后行順鉑+恩度化療外，其余術后均未予特殊治療。
3.6.2 預后
肝臟EHE惡性程度一般較低，多數病例進展緩慢，轉移率低，預后較肝細胞癌、膽管細胞癌及血管肉瘤好。據國外大宗研究[3, 6-7]報道，肝臟EHE的5年生存率為41.1%～55.5%，生存時間4個月～28年，27%～45.1%的患者發生轉移。確診后，接受肝移植術（54.8%）和肝切除術（75%）者的5年生存率高于采用其他治療方法者(30%)，未經治療者5年生存率僅為4.5%[6, 23]。肝臟EHE的預后相關因素目前尚不明確，有學者[3, 7, 14, 24]認為，組織學表現為非典型病例、富于細胞和腫瘤性壞死、出現臨床癥狀、高齡和血漿CA19-9升高者可能預后不良。由于本組隨訪時間較短（5～20個月），病例數較少，對肝臟EHE的預后因素不能評估。
總之，原發于肝臟的EHE較少見，其臨床、影像學表現均無特異性，極易誤診。目前，組織學和免疫組織化學檢測是唯一明確診斷的方法。近年來，臨床常用肝臟穿刺活檢作病理檢查，但需要注意的是，腫瘤中心常被致密硬化的纖維結締組織取代，腫瘤細胞稀少，若在此處行穿刺活檢，誤診幾率很大[25]。
