引用本文： 李屈進, 龔建平. 高強度聚焦超聲治療肝包蟲病. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(2): 159-161. doi: 10.7507/1007-9424.20150043 復制
高強度聚焦超聲（HIFU）是近年來崛起的一種微創治療方式，其原理是將體外的低能量超聲波，經超聲聚焦刀準確聚焦于靶組織，使能量得到數千倍放大，通過聚焦特定靶區的特性，產生瞬間高溫（65～100℃）和空化效應，令靶組織凝固性壞死，空化效應使細胞膜及核膜破裂，失去擴散能力。在組織病理學上表現為凝固性壞死，從而達到破壞病變的目的。HIFU所產生的高溫效應、空化效應、機械效應、超聲生化效應等使靶組織凝固性壞死，失去增殖、浸潤和轉移的能力，并最終被機體吸收，這個過程是不可逆的，徹底達到“精準消融”而對鄰近正常組織影響較小。目前HIFU已廣泛應用于臨床作為微創治療手段治療各種實質器官疾病，并取得了矚目的成績。HIFU對肝臟占位性病變有顯著療效，對肝癌的治療效果也得到臨床的認可[1-4]。同樣對于被稱為“肝良性疾病中的惡性病變”的肝包蟲病，HIFU能否也有同樣的治療意義呢？
1 肝包蟲病的流行病學情況及臨床表現
1.1 流行病學調查情況
肝包蟲病又稱肝棘球蚴病，是一種世界范圍的人獸共患寄生蟲病。在全球范圍來看，肝包蟲病在發展中國家流行強度較高，而且從20世紀80年代以來呈明顯上升態勢。作為發展中國家的中國，肝包蟲病遍及23個省區，主要在牧區流行，其中以新疆、青海、西藏、甘肅、寧夏、內蒙古和四川西部最為嚴重[5]。有研究[6]表明，全國受肝包蟲病威脅的人口約6 600余萬，并有大量家畜因感染細粒棘球蚴而帶來巨大的經濟損失。
1.2 臨床表現
肝包蟲病的臨床表現主要為上腹脹滿感，腹部脹痛或壓迫鄰近器官而出現相應癥狀，這些癥狀與肝包蟲囊腫的大小與種植位置有關，如囊腫鄰近胃腸道而壓迫胃腸道出現上腹部不適、腹脹、惡心、嘔吐；如囊腫鄰近膈肌使膈肌抬高而壓迫肺引起呼吸困難；如囊腫鄰近膽管及門靜脈而壓迫膽管及門靜脈會出現梗阻性黃疸、脾大、腹水等癥狀。肝包蟲還能引起肝功能不全，甚至肝功能衰竭[7]。同時皮膚瘙癢、呼吸困難、咳嗽、發紺、嘔吐等也是常見的臨床表現，其中最常見的是囊腫繼發性感染而出現寒戰、高熱。此外，還有囊腫潰破而引起相應癥狀。由于肝包蟲病危害嚴重，又有“蟲癌”之稱。
2 肝包蟲病的診治現狀
目前，肝包蟲病的診斷主要依據影像學檢查及免疫血清學檢測。近年來，隨著影像技術的發展及免疫診斷技術的提高，目前對肝包蟲囊腫的診斷率有極大提高。B超是目前早期發現和診斷肝包蟲囊腫的主要手段之一。Gharbi等[8]根據不同發育階段的囊腫超聲下表現不同，將肝包蟲囊腫分為V型。而國內也有研究[9-10]表明，超聲能有效診斷肝包蟲病并對其分型。CT是目前定位囊腫位置的常用方法，其能夠對囊腫結構、容積大小、是否鈣化等提供清晰的影像學參考。CT下肝包蟲囊腫邊界清晰，呈類實性斑塊狀，其內可見彌散分布的點狀、斑片狀鈣化影及病灶內呈巖洞樣改變的壞死腔[11]。有研究[12]顯示，CT對肝包蟲囊腫的明確診斷率達85%～97%，而MRI也有類似的診斷效果。近年來有學者[13]認為，若肝包蟲對膽管系統造成較重影響，急需對膽道狀態進行評估可行ERCP等檢查。醫學免疫學發展對診斷肝包蟲病也有巨大意義，有研究[14]表明，酶聯免疫吸附法的陽性檢出率超過85%。
目前對肝包蟲治療方法很多，外科開腹手術治療是主要的治療手段[15]。此外，還有腹腔鏡治療、經皮穿刺硬化治療、經皮經肝膽道穿刺引流、自體肝移植等。但術中囊液破入腹腔引起過敏及術后出現種植復發是肝包蟲病治療的主要并發癥，也是目前肝包蟲病治療的主要問題。有文獻[16]報道，我國肝包蟲病外科手術復發率達46.3%，殘腔未閉率達19.0%，外科穿刺引流、無水乙醇注入復發率達18.5%～36%，再發率達36.9%。HIFU作為新興治療手段，目前也運用于肝包蟲病的治療，并且在基礎研究與臨床實踐上均取得巨大成功。
3 HIFU治療肝包蟲病的基礎研究
普通超聲能有效地診斷肝包蟲囊腫，同樣在HIFU下也能清晰見到肝包蟲囊腫及其邊界，并能看清其子囊及棘球蚴砂情況，這使我們能通過HIFU對肝包蟲囊腫病變進行聚焦并治療。HIFU作為微創治療的一種手段，目前有許多基礎研究在探討HIFU對于肝包蟲病的治療。
有研究[17]通過不同聲功率的HIFU照射離體羊肝內囊壁較薄的細粒棘球蚴，研究照射前后囊壁的病理及超微結構表現，結果發現，HIFU聚焦于細粒棘球蚴囊壁多層面環形照射，使得棘球蚴囊壁的角質層蛋白發生變性，生發層和角質層斷裂、脫落甚至缺損，生發囊脫落，生發層細胞腫脹且有空泡形成甚至生發細胞層缺損，生發層細胞裂解、破壞，細粒棘球蚴全面受損，這證明了HIFU能夠有效處理離體囊壁組織，這是HIFU治療肝包蟲囊腫的基礎。又有研究[18]用HIFU作用于體外分離的細粒棘球絳蟲原頭節酶活性的作用，不致原頭節即刻殺傷的HIFU照射后，肝細粒棘球絳蟲原頭節的重要酶葡萄糖6-磷酸酶和琥珀酸脫氫酶活性明顯降低，HIFU可通過降低酶活性，改變細胞功能，干擾細粒棘球絳蟲原頭節營養吸收與代謝，抑制其增殖，可能最終導致寄生蟲死亡。另有研究[19]用不同強度聲功率的HIFU照射離體肝細粒棘球蚴原頭節，分析HIFU對離體原頭節的即刻殺滅作用，另以不致即刻殺傷的HIFU劑量作用原頭節后，觀察HIFU對原頭節的遲發性生長抑制作用，結果發現，HIFU能夠即刻殺滅原頭節并能抑制原頭節在體外生長。
以上諸多基礎研究結果表明，HIFU除了能有效抑制肝包蟲原頭節生長并殺滅之以外，還能對原有囊腫囊壁進行處理，使生發層細胞變性，證明了HIFU處理離體肝包蟲囊腫的能力。
4 HIFU治療肝包蟲病的臨床運用
在充分基礎及臨床試驗后，目前HIFU已經逐漸運用于臨床治療肝包蟲病。重慶醫科大學附屬第二醫院海扶中心用HIFU對8例肝包蟲囊腫患者進行治療，結果發現，經HIFU治療后患者包蟲囊腫體積均較前縮小，邊緣變模糊，囊內混雜信號減少，囊內小囊樣信號影減少；術后患者短期內雖出現發熱、嘔吐、術區疼痛、術區皮膚損害等，但經對癥治療后很快就恢復；除有1例患者因肝包蟲復發再次HIFU治療外，其余患者無復發現象。結果提示，HIFU治療肝包蟲病安全、有效。另外有許多基礎及臨床研究將HIFU與其他治療手段聯合運用治療肝包蟲病，結果顯示，HIFU聯合其他治療方法治療肝包蟲肝病有顯著療效。
目前，臨床運用HIFU治療肝癌的經驗充分證實HIFU能精確殺傷靶細胞，對靶組織周圍出血有很好的止血效果，并且有許多研究就HIFU聯合多種其他治療方式治療肝癌進行了療效分析，結果發現，HIFU與其他方式聯合治療效果更勝于HIFU單獨治療的效果[20-21]。由此推測，HIFU聯合多種治療方式也能治療肝包蟲囊腫。目前較公認的是外科手術與HIFU聯合治療肝包蟲病是一種較為有效的治療方式。在聯合治療過程中，若先行HIFU治療再行外科手術治療，經HIFU治療不僅在一定程度上能殺滅存活的原頭節，而且具有良好的止血效果，使后續外科手術中出血減少，保障手術安全，并且在行HIFU治療殺滅存活原頭節后行外科手術治療，縱使手術過程中囊液破入腹腔也不會引起種植轉移，這也大大降低了術后肝包蟲病復發的幾率；另外，若先行手術治療再行HIFU治療，將HIFU作為外科手術的補充，對術后復發的較小的囊腫和位置相對較差難以手術剝離的肝包蟲囊腫進行治療。另外，有猜想將HIFU聯合經皮穿刺引流術等方法治療肝包蟲囊腫，在充分殺滅細粒棘球蚴原頭節的基礎上穿刺引流排除囊液，這樣可能減少包蟲沿針道轉移的風險，但具體結果需要臨床實踐進一步證實。此外還有將HIFU與其他治療手段聯合等方式治療肝包蟲病。
臨床發現，HIFU治療肝包蟲病在聚焦超聲照射可使包蟲囊壁、囊內原頭節等發生改變，促使囊壁破壞，原頭節死亡，但由于囊液聚焦性差，同時液體散熱又比較快，使得高強度聚焦超聲波作用后囊液溫度明顯不如囊壁實體組織升得高且快，使得高強度聚焦超聲輻照時間較長而治療效果并不特別理想，很多時候需要分多次輻照進行治療。
5 HIFU治療技術的更新
為提高HIFU對肝包蟲囊腫的治療效果，研究者們做了不少研究并運用于臨床。①首先，在超聲掃描方式上進行改進。有研究[22]將曲線閉環掃描和直線掃描方式治療肝包蟲囊腫進行對比，結果發現，曲線閉環掃描方式引起囊液的溫度升高和原頭蚴的死亡這兩方面的效應均不如直線掃描方式。②在輔助新材料方面也做了很多研究。有研究[23]用高吸水性樹脂（SAR）來增強HIFU的吸水性及殺滅原頭節的能力，結果發現，SAR協同HIFU照射能使肝包蟲囊腫的囊壁、囊液產生明顯的升溫效應，SAR劑量越大，HIFU對原頭節的殺傷能力越強；另有研究[24]應用超聲造影劑協同HIFU與單純HIFU輻照對離體細粒棘球蚴包囊的殺傷效果進行比較，結果提示，應用超聲照影劑與HIFU協同能增加包囊灰度變化及原頭蚴的死亡率，并且該增強效果隨著超聲造影劑劑量增加而增強；還有研究[25]在蛋清體模中比較造影劑和介孔二氧化硅納米微球包裹的氟碳化合物增強HIFU治療效果的差異，結果發現，介孔二氧化硅納米微球包裹的氟碳化合物能顯著增強HIFU的治療效果；此外，還有許多其他基礎研究及臨床試驗來增強HIFU對肝包蟲囊腫的殺傷作用，以有助于臨床治療。
肝包蟲囊腫仍是目前困擾牧區群眾健康的主要疾患之一。近年來多種治療手段聯合應用在肝包蟲病的防治方面取得了較為顯著的成效，但目前的各種治療手段均無法完全防止肝包蟲囊腫的復發。HIFU作為微創新手段在肝包蟲病治療方面有較好療效，它能在帶給患者最小創傷下取得最佳治療效果，但臨床療效方面仍有待進一步研究證實。肝包蟲病重在預防，及時診斷及早期治療，改正牧民生活不良生活習慣及增強健康意識是防治的關鍵。同樣，多種治療方法的進一步研究及應用也是對肝包蟲病患者的治療及生活質量改善的關鍵。
高強度聚焦超聲（HIFU）是近年來崛起的一種微創治療方式，其原理是將體外的低能量超聲波，經超聲聚焦刀準確聚焦于靶組織，使能量得到數千倍放大，通過聚焦特定靶區的特性，產生瞬間高溫（65～100℃）和空化效應，令靶組織凝固性壞死，空化效應使細胞膜及核膜破裂，失去擴散能力。在組織病理學上表現為凝固性壞死，從而達到破壞病變的目的。HIFU所產生的高溫效應、空化效應、機械效應、超聲生化效應等使靶組織凝固性壞死，失去增殖、浸潤和轉移的能力，并最終被機體吸收，這個過程是不可逆的，徹底達到“精準消融”而對鄰近正常組織影響較小。目前HIFU已廣泛應用于臨床作為微創治療手段治療各種實質器官疾病，并取得了矚目的成績。HIFU對肝臟占位性病變有顯著療效，對肝癌的治療效果也得到臨床的認可[1-4]。同樣對于被稱為“肝良性疾病中的惡性病變”的肝包蟲病，HIFU能否也有同樣的治療意義呢？
1 肝包蟲病的流行病學情況及臨床表現
1.1 流行病學調查情況
肝包蟲病又稱肝棘球蚴病，是一種世界范圍的人獸共患寄生蟲病。在全球范圍來看，肝包蟲病在發展中國家流行強度較高，而且從20世紀80年代以來呈明顯上升態勢。作為發展中國家的中國，肝包蟲病遍及23個省區，主要在牧區流行，其中以新疆、青海、西藏、甘肅、寧夏、內蒙古和四川西部最為嚴重[5]。有研究[6]表明，全國受肝包蟲病威脅的人口約6 600余萬，并有大量家畜因感染細粒棘球蚴而帶來巨大的經濟損失。
1.2 臨床表現
肝包蟲病的臨床表現主要為上腹脹滿感，腹部脹痛或壓迫鄰近器官而出現相應癥狀，這些癥狀與肝包蟲囊腫的大小與種植位置有關，如囊腫鄰近胃腸道而壓迫胃腸道出現上腹部不適、腹脹、惡心、嘔吐；如囊腫鄰近膈肌使膈肌抬高而壓迫肺引起呼吸困難；如囊腫鄰近膽管及門靜脈而壓迫膽管及門靜脈會出現梗阻性黃疸、脾大、腹水等癥狀。肝包蟲還能引起肝功能不全，甚至肝功能衰竭[7]。同時皮膚瘙癢、呼吸困難、咳嗽、發紺、嘔吐等也是常見的臨床表現，其中最常見的是囊腫繼發性感染而出現寒戰、高熱。此外，還有囊腫潰破而引起相應癥狀。由于肝包蟲病危害嚴重，又有“蟲癌”之稱。
2 肝包蟲病的診治現狀
目前，肝包蟲病的診斷主要依據影像學檢查及免疫血清學檢測。近年來，隨著影像技術的發展及免疫診斷技術的提高，目前對肝包蟲囊腫的診斷率有極大提高。B超是目前早期發現和診斷肝包蟲囊腫的主要手段之一。Gharbi等[8]根據不同發育階段的囊腫超聲下表現不同，將肝包蟲囊腫分為V型。而國內也有研究[9-10]表明，超聲能有效診斷肝包蟲病并對其分型。CT是目前定位囊腫位置的常用方法，其能夠對囊腫結構、容積大小、是否鈣化等提供清晰的影像學參考。CT下肝包蟲囊腫邊界清晰，呈類實性斑塊狀，其內可見彌散分布的點狀、斑片狀鈣化影及病灶內呈巖洞樣改變的壞死腔[11]。有研究[12]顯示，CT對肝包蟲囊腫的明確診斷率達85%～97%，而MRI也有類似的診斷效果。近年來有學者[13]認為，若肝包蟲對膽管系統造成較重影響，急需對膽道狀態進行評估可行ERCP等檢查。醫學免疫學發展對診斷肝包蟲病也有巨大意義，有研究[14]表明，酶聯免疫吸附法的陽性檢出率超過85%。
目前對肝包蟲治療方法很多，外科開腹手術治療是主要的治療手段[15]。此外，還有腹腔鏡治療、經皮穿刺硬化治療、經皮經肝膽道穿刺引流、自體肝移植等。但術中囊液破入腹腔引起過敏及術后出現種植復發是肝包蟲病治療的主要并發癥，也是目前肝包蟲病治療的主要問題。有文獻[16]報道，我國肝包蟲病外科手術復發率達46.3%，殘腔未閉率達19.0%，外科穿刺引流、無水乙醇注入復發率達18.5%～36%，再發率達36.9%。HIFU作為新興治療手段，目前也運用于肝包蟲病的治療，并且在基礎研究與臨床實踐上均取得巨大成功。
3 HIFU治療肝包蟲病的基礎研究
普通超聲能有效地診斷肝包蟲囊腫，同樣在HIFU下也能清晰見到肝包蟲囊腫及其邊界，并能看清其子囊及棘球蚴砂情況，這使我們能通過HIFU對肝包蟲囊腫病變進行聚焦并治療。HIFU作為微創治療的一種手段，目前有許多基礎研究在探討HIFU對于肝包蟲病的治療。
有研究[17]通過不同聲功率的HIFU照射離體羊肝內囊壁較薄的細粒棘球蚴，研究照射前后囊壁的病理及超微結構表現，結果發現，HIFU聚焦于細粒棘球蚴囊壁多層面環形照射，使得棘球蚴囊壁的角質層蛋白發生變性，生發層和角質層斷裂、脫落甚至缺損，生發囊脫落，生發層細胞腫脹且有空泡形成甚至生發細胞層缺損，生發層細胞裂解、破壞，細粒棘球蚴全面受損，這證明了HIFU能夠有效處理離體囊壁組織，這是HIFU治療肝包蟲囊腫的基礎。又有研究[18]用HIFU作用于體外分離的細粒棘球絳蟲原頭節酶活性的作用，不致原頭節即刻殺傷的HIFU照射后，肝細粒棘球絳蟲原頭節的重要酶葡萄糖6-磷酸酶和琥珀酸脫氫酶活性明顯降低，HIFU可通過降低酶活性，改變細胞功能，干擾細粒棘球絳蟲原頭節營養吸收與代謝，抑制其增殖，可能最終導致寄生蟲死亡。另有研究[19]用不同強度聲功率的HIFU照射離體肝細粒棘球蚴原頭節，分析HIFU對離體原頭節的即刻殺滅作用，另以不致即刻殺傷的HIFU劑量作用原頭節后，觀察HIFU對原頭節的遲發性生長抑制作用，結果發現，HIFU能夠即刻殺滅原頭節并能抑制原頭節在體外生長。
以上諸多基礎研究結果表明，HIFU除了能有效抑制肝包蟲原頭節生長并殺滅之以外，還能對原有囊腫囊壁進行處理，使生發層細胞變性，證明了HIFU處理離體肝包蟲囊腫的能力。
4 HIFU治療肝包蟲病的臨床運用
在充分基礎及臨床試驗后，目前HIFU已經逐漸運用于臨床治療肝包蟲病。重慶醫科大學附屬第二醫院海扶中心用HIFU對8例肝包蟲囊腫患者進行治療，結果發現，經HIFU治療后患者包蟲囊腫體積均較前縮小，邊緣變模糊，囊內混雜信號減少，囊內小囊樣信號影減少；術后患者短期內雖出現發熱、嘔吐、術區疼痛、術區皮膚損害等，但經對癥治療后很快就恢復；除有1例患者因肝包蟲復發再次HIFU治療外，其余患者無復發現象。結果提示，HIFU治療肝包蟲病安全、有效。另外有許多基礎及臨床研究將HIFU與其他治療手段聯合運用治療肝包蟲病，結果顯示，HIFU聯合其他治療方法治療肝包蟲肝病有顯著療效。
目前，臨床運用HIFU治療肝癌的經驗充分證實HIFU能精確殺傷靶細胞，對靶組織周圍出血有很好的止血效果，并且有許多研究就HIFU聯合多種其他治療方式治療肝癌進行了療效分析，結果發現，HIFU與其他方式聯合治療效果更勝于HIFU單獨治療的效果[20-21]。由此推測，HIFU聯合多種治療方式也能治療肝包蟲囊腫。目前較公認的是外科手術與HIFU聯合治療肝包蟲病是一種較為有效的治療方式。在聯合治療過程中，若先行HIFU治療再行外科手術治療，經HIFU治療不僅在一定程度上能殺滅存活的原頭節，而且具有良好的止血效果，使后續外科手術中出血減少，保障手術安全，并且在行HIFU治療殺滅存活原頭節后行外科手術治療，縱使手術過程中囊液破入腹腔也不會引起種植轉移，這也大大降低了術后肝包蟲病復發的幾率；另外，若先行手術治療再行HIFU治療，將HIFU作為外科手術的補充，對術后復發的較小的囊腫和位置相對較差難以手術剝離的肝包蟲囊腫進行治療。另外，有猜想將HIFU聯合經皮穿刺引流術等方法治療肝包蟲囊腫，在充分殺滅細粒棘球蚴原頭節的基礎上穿刺引流排除囊液，這樣可能減少包蟲沿針道轉移的風險，但具體結果需要臨床實踐進一步證實。此外還有將HIFU與其他治療手段聯合等方式治療肝包蟲病。
臨床發現，HIFU治療肝包蟲病在聚焦超聲照射可使包蟲囊壁、囊內原頭節等發生改變，促使囊壁破壞，原頭節死亡，但由于囊液聚焦性差，同時液體散熱又比較快，使得高強度聚焦超聲波作用后囊液溫度明顯不如囊壁實體組織升得高且快，使得高強度聚焦超聲輻照時間較長而治療效果并不特別理想，很多時候需要分多次輻照進行治療。
5 HIFU治療技術的更新
為提高HIFU對肝包蟲囊腫的治療效果，研究者們做了不少研究并運用于臨床。①首先，在超聲掃描方式上進行改進。有研究[22]將曲線閉環掃描和直線掃描方式治療肝包蟲囊腫進行對比，結果發現，曲線閉環掃描方式引起囊液的溫度升高和原頭蚴的死亡這兩方面的效應均不如直線掃描方式。②在輔助新材料方面也做了很多研究。有研究[23]用高吸水性樹脂（SAR）來增強HIFU的吸水性及殺滅原頭節的能力，結果發現，SAR協同HIFU照射能使肝包蟲囊腫的囊壁、囊液產生明顯的升溫效應，SAR劑量越大，HIFU對原頭節的殺傷能力越強；另有研究[24]應用超聲造影劑協同HIFU與單純HIFU輻照對離體細粒棘球蚴包囊的殺傷效果進行比較，結果提示，應用超聲照影劑與HIFU協同能增加包囊灰度變化及原頭蚴的死亡率，并且該增強效果隨著超聲造影劑劑量增加而增強；還有研究[25]在蛋清體模中比較造影劑和介孔二氧化硅納米微球包裹的氟碳化合物增強HIFU治療效果的差異，結果發現，介孔二氧化硅納米微球包裹的氟碳化合物能顯著增強HIFU的治療效果；此外，還有許多其他基礎研究及臨床試驗來增強HIFU對肝包蟲囊腫的殺傷作用，以有助于臨床治療。
肝包蟲囊腫仍是目前困擾牧區群眾健康的主要疾患之一。近年來多種治療手段聯合應用在肝包蟲病的防治方面取得了較為顯著的成效，但目前的各種治療手段均無法完全防止肝包蟲囊腫的復發。HIFU作為微創新手段在肝包蟲病治療方面有較好療效，它能在帶給患者最小創傷下取得最佳治療效果，但臨床療效方面仍有待進一步研究證實。肝包蟲病重在預防，及時診斷及早期治療，改正牧民生活不良生活習慣及增強健康意識是防治的關鍵。同樣，多種治療方法的進一步研究及應用也是對肝包蟲病患者的治療及生活質量改善的關鍵。