無心跳供體作為肺移植供體的一個重要來源，已成功應用于臨床多年，且預后良好。而供體的短缺、肺保護的不完善和倫理學上的爭議仍制約著無心跳供體的發展。近年來隨著科學的不斷進步，無心跳供體各方面研究已取得很大進展，本文就無心跳供體的分類、缺血時間、死亡的判定、倫理學上的進展、供肺保護等方面進行綜述。
引用本文： 陳飛, 丁芳寶. 無心跳供體的研究進展及在肺移植中的應用. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2015, 22(2): 155-160. doi: 10.7507/1007-4848.20150043 復制
隨著科學技術的進步、肺保護手段的改進及倫理學的不斷完善，肺移植已經成為治療終末期肺部疾病的有效手段，但是受困于肺移植供體要求嚴格，迄今為止肺移植供體仍然匱乏。來自于多器官供體肺的利用率只有15%，大部分需要肺移植的患者在等待期間死亡。過去，腦死亡者幾乎是肺移植來源的唯一供體，隨著無心跳供體（donation after cardiac death，DCD）研究的不斷深入，來源于無心跳供體的肺移植數量正在持續增長。近年來，因為離體肺灌注技術（ex vivo lung perfusion，EVLP）、體外膜式氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）等技術的進步以及安樂死等法律的完善，肺移植供體來源更加廣泛，已經不再局限于以前指南描述的最佳供體。本文就無心跳供體來源選擇、倫理學爭議、新的肺保護研究進展等近年來研究的重點和熱點進行綜述。
1 無心跳供體的分類與擴展
最近，在一些國家的肺供體來源中，無心跳供體肺增長迅速，比例達到了30%。這種供體的利用得益于供體來源性質的歸類確定（Maastricht分類）以及政策、法律、倫理學的發展。事實上，無心跳供體的迅速增長與現在最新發現無心跳供體可以更加耐受熱缺血這一成果密不可分。停止循環后90 min的無心跳供體依然可以用于肺移植，有研究表明少量通氣甚至是簡單給予氣道壓就可以進一步保護肺組織。對于Maastricht分類2類的供體，Steen等[1]發現通過肋間插管給予局部的胸腔內冷灌注，使供肺得以迅速降溫，可以保護肺組織并且使保存時間延長至4～6 h，從而有時間做移植決策及術前準備。這一方法已經被用于在瑞典和西班牙大約40個肺移植病例中，獲得了可以接受的中期效果，盡管原發性移植功能不良（primary graft dysfunction，PGD）的高發生率也同樣存在。
無心跳供體的分類見表 1。總體上，來源于Maastricht分類1類和2類的報道并不多，除了Steen等在2001年報道了1例因心肌梗死到院內死亡（Maastricht 1類）[1]而成為無心跳供體肺來源的病例之外，只有Madrid的一個醫療小組報道了17例因心肺復蘇失敗而成為無心跳供體的病例（Maastricht 2類）[2-3]，其中2、3級PGD[4]發生率為53%，院內死亡率為17%，3個月生存率為82%，1年生存率為69%，3年生存率為58%。Maastricht分類3類的供體使用相對更多，且成功率更高，經歷熱缺血的時間相較于1類和2類也更短，從循環停止到肺動脈灌注冷保護液平均只需要18 min。胸腔內灌注和離體肺灌注（EVLP）無需常規應用。Cypel等[5]綜述了大約300例來源于無心跳供體的肺移植公開病例，30 d生存率為97%，1年生存率為89%，均獲得了良好的早、中、晚期效果，事實上，這些效果比來源于腦死亡供體的效果更好，這一結果已在國際心肺移植學會年會上公布。近期，Levvey等[6]回顧了2006～2011年澳大利亞多中心來源于受控的無心跳供體（controlled donation after cardiac death，cDCD）的肺移植數據，其中包含71例供體，其中70例行雙肺移植，2例單肺移植，1年生存率達97%，5年生存率達90%。而同時期來源于腦死亡供體的503例樣本中，1年生存率為90%，5年生存率為61%。Kang等[7]證實，相較于腦死亡供體，無心跳供體產生的炎癥反應更少。
表1
無心跳供體的分類
伴隨著穩定可靠的臨床資料不斷累積，無心跳供體在肺移植中的比例將會持續升高，尤其是Maastricht分類3類將會占最大的比例。在一些國家和地區，臨終關懷以及安樂死的法律法規相對完善，某些臨床機構已經將Maastricht分類擴大化。
2 熱缺血時間
到目前為止，仍沒有統一的對于熱缺血時間（warm ischemia time，WIT）的準確定義。熱缺血開始時間可以定義為從撤出生命支持，動脈收縮壓低于一個確定值（50 mm Hg）（相當于器官低灌注或者是血流動力學開始不穩定），或者是心跳停止，然后結束于冷缺血時間的開始，即冷灌注的開始，見圖 1。事實上，確認心跳循環停止方法的差異以及倫理上決定是否真宣布臨床死亡也可能間接延長了熱缺血時間，而進行心肺復蘇（CPR）以及進行ECMO的時間長短則直接影響了熱缺血時間[9]。對于無心跳供體來說，一個準確的熱缺血時間定義非常重要，很多熱缺血導致的損傷都與熱缺血時間的定義無法標準化有關，并且對于肺熱缺血損傷來說，血流不穩定造成的肺損傷比熱缺血時間長短更為重要。現在，普遍的趨勢是從供體血流動力學不穩定開始計算熱缺血時間，即所謂“功能性熱缺血（functiongal warm ischemia）”[10]，從這個時間開始，供體血流灌注減少，肺損傷開始出現。
圖1
熱缺血時間的定義
3 供體死亡前后的保護方法
供體死亡前后的保護方法仍存在較大爭議，具體到延長供者生命和保護供體器官上兩者如何取得平衡，這仍是一個難題。對于受控的無心跳供體，爭議主要集中于瀕死期的保護方法。多數觀點認為瀕死期應定義為從撤出生命支持、漸進性的低氧、低血壓直到心跳循環停止這一階段。迄今為止，大部分實驗模型都使用了心跳突然停止的模型，而忽略了瀕死期的保護方法對無心跳供體以及供者本身的影響。瀕死期進行的保護方法包括CPR、鎮靜麻醉藥、肝素、血管活性藥的使用等。CPR在延長供者生命同時也導致血流不穩定期延長，熱缺血時間延長，影響供體移植后的功能。而對于鎮靜麻醉藥，人們則擔心是否有加速死亡的風險，新近研究表明瀕死期持續使用小劑量鎮靜麻醉藥并不會加速死亡。而肝素的使用仍存在爭議。為避免介入性操作（如循環系統的插管和復蘇）導致血栓形成，往往需要預先使用肝素；另外，提前使用肝素是預防移植物血管內大量血栓形成這一災難性結果的重要措施，盡管也有循環停止后立即心臟按壓重新推動血流運動及立即補注射肝素的方法。臨床上是否需要肝素及肝素介入時間（死亡前、死亡后心臟按壓）均未統一。迄今為止，沒有數據顯示肝素會加速死亡[11-12]，而一些國家則禁止死亡前的上述介入性操作。Wallinder等[13]通過一系列的研究表明在非受控的無心跳供體中，肝素并不能改善術后肺功能。他們采用豬做實驗，發現與使用肝素組比較，無肝素組在肺干濕重比值、氧分壓、氣道阻力等方面均無明顯差異。而Brown等[14]發現在病理改變上無肝素組與有肝素組也無明顯差異。另外，尚無指南告訴人們什么時間撤出生命支持最好。不同的器官對缺血、缺氧的耐受能力相去甚遠，有數據顯示各器官從撤出生命支持到器官移植的平均耐受時間是60 min[15]。
而對于非受控的無心跳供體，保護方法的爭議主要集中在院外心跳停止到院內宣布臨床死亡這一階段是否使用非常規的復蘇方法，這些非常規方法包括人工介導的低體溫循環[16-17]、ECMO的使用[18]、經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary inter-vention，PCI）[19]、主動脈內球囊反搏（Intra-aortic balloon pump，IABP）[20]等，其中ECMO的爭議最大。ECMO可以在心跳停止后發揮保護供體的作用，但同時也可以通過重建供體的腦部血流從而部分恢復腦功能，使已經宣布臨床死亡的供體從某種意義上恢復生命。為避免這種情況的發生，Wall等[21]和Bernat等[22]建議通過主動脈置入一個球囊，從而將供體器官灌注與腦灌注分離，通過這種方式阻止供體恢復意識，當然這仍存在倫理學上的爭議。
4 死亡的判定
對于無需移植的個體來說，死亡的判定可以間接地通過心肺循環停止（無心跳、血壓、脈搏等）來判斷即可。而對于無心跳供體來說，準確的死亡時間非常重要，死亡判定需要有創動脈監測、心電監護等，但在不知是否違背死者意愿及家屬意見前為了判定準確時間而行有創監測仍存在倫理學上的爭議[23]。供體死亡的判定必須滿足Dead Donor Rule，即器官移植前必須滿足重要臟器已死亡，而不是因為移植而導致供者死亡[24]，特別是在移植小組希望熱缺血時間越短越好的情況下，這是為了防止摘取器官后出現心臟自動復跳的情況[25]。在所有無心跳供體中，心跳停止到臨床宣布死亡之間的間期即所謂的no-touch期，一般在2～10 min，大部分使用5 min。Hornby等[26]回顧了存在心臟自動復跳的病例，發現這些有限的病例都是在進行過CPR且復蘇失敗后發生的，即uDCD病例中，而在撤出生命支持、不進行CPR的病例中，即cDCD病例中未發生過這種情況。新近研究表明，在DCD病例中，2 min的no-touch時間已經可以滿足從心跳停止到宣布臨床死亡這個間隔[27]。
5 無心跳供體與安樂死
現今，大部分國家仍反對安樂死。在立法允許安樂死的國家中，比利時已經有4例安樂死的報道[28]，這些報道有利于安樂死在有些國家的合法化。但是對于已經決定施行安樂死的某些病例來說，例如植物人和無腦兒，我們是應該等待撤出生命支持死亡后，抑或取出供體后直接安樂死，仍存在爭議，這與Dead Donor Rule相違背，盡管這種死亡方法對于供體來說無害，對于受體有益[29]。
6 離體肺灌注技術
現在常用的評估肺移植后肺功能的標準是移植后的血氣分析、胸部X線片、支氣管鏡等，但這些都基于臨床醫師的主觀判斷，并不嚴謹，而且大部分的評估只能在器官移植前進行，對器官移植后的狀態不能做到預評估。自從Steen等研發了常溫離體肺灌注（EVLP）技術，EVLP可被用來評估此前被認為不適于移植的供體肺功能，然后改進供體肺的質量，增加肺供體的利用率[30-31]。通過EVLP，可以精細地長時間獲取呼吸功能的每一個參數，監測氣道阻力，從而對肺移植后產生的效果進行預評估，還可以降低術后肺不張的發生率。而EVLP中的氧分壓取決于灌注液種類不同，非細胞性灌注液數值更低。多倫多肺移植小組使用Cypel等描述的EVLP以及評估方法[32-33]，將原本不會使用的高風險供體肺再行評估，結果表明在灌注期間肺功能保持穩定且PVR有所改善，移植后也獲得了良好效果。現在有許多直接提供EVLP解決方案的商業平臺，例如XVIVO Perfusion的XPS系統，VivolineMedical的LS1系統，Transmedics的OCS Lung系統。其中XPS系統遵從多倫多策略；LS1系統遵從Steen策略，一個英國的臨床試驗小組正在使用這個系統[34]；OCS系統則是一個可移動的肺保護系統，使用OCS系統的病例很少，現在還處于臨床試驗階段[35-36]。迄今為止，冷缺血是否對供體肺有害仍存在爭議。實驗和臨床數據表明在冷缺血階段使用持續的移動常溫EVLP代替冷缺血保護效果更好，盡管這種技術需考慮到物流上的投入以及成本的增加。
7 肺移植中的體外膜式氧合技術
體外膜式氧合（ECMO）技術作為體外循環技術的延伸，同樣也被用于臨床肺移植。ECMO是通過體外循環來代替部分心肺的氧合，從而維持人體器官的功能，ECMO的使用可以貫穿于術前、術中以及術后，其中ECMO使用指南見表 2。之前，一些中心認為術前對等待移植的患者使用ECMO屬于禁忌，但另一些研究者則認為術前使用4～6周的ECMO可行[37]。既往研究表明術前使用ECMO的患者術后1年生存率為40%。隨著技術的改進，例如聚甲基戊烯（PMP）氧合器的出現以及新離心泵的使用，肺移植受者使用ECMO的生存率已經有了明顯提高。近期，H?mm?inen等[38]報道16例術前使用ECMO的病例，除3例于術前死亡、1例死于術后82 d外，其余術后患者1年生存率為92%。維也納小組報道了38例術前使用ECMO的病例，其中4例在術前死亡，其余都接受了肺移植手術，除8例在術后平均24.5（1～180）d死亡外，1、3、5年生存率分別為60%、60%、48%[39]。Bermudez等[40]報道術前使用ECMO的患者術后1、3年生存率為74%、65%，而超過1年的隨訪表明，與術前未使用ECMO的患者相比，使用ECMO的患者在肺功能指標（FVC及FEV1）改善方面并無明顯差異。對于等待肺移植的患者，突發性的肺動脈高壓（PHT）的死亡率高達20%～30%[41]，大部分患者因為右心衰竭而導致全身多器官衰竭。一項安大略省的研究表明，對存在肺動脈高壓的術前患者使用ECMO可以減少死亡率，不會降低術后生存率及PGD的發生率[42]，PGD的分類標準指南見表 3。對于術中使用ECMO，Aigner等[43]對306例肺移植病例進行了回顧性研究，其中147例使用了ECMO，當中的130例于術中行ECMO，生存率為74%，與使用體外循環病例組比較無明顯差異，Xu等[44]則認為使用ECMO在降低出血風險、PGD發生率、炎癥反應方面均較體外循環更好。對于術后患者，PGD的發生、超急性排斥反應、血流動力學的改變是導致使用ECMO的主要原因。Wigfield等[45]報道了發生PGD的患者在使用ECMO后1個月、1年、3年的生存率分別為74.6%、54%、36%，而Hartwig等[46]則發現同樣患者1年、5年生存率為64%、49%。匹茨堡小組回顧比較了發生PGD的患者中使用ECMO組與未使用組比較，使用組的死亡率較未使用組高，但兩組患者在肺功能表現方面無明顯差異[47]，88%使用過ECMO的患者3年內未發生閉塞性細支氣管炎（BOS）。ECMO的使用可以貫穿在肺移植的各個階段，隨著ECMO技術的不斷發展，ECMO有望成為肺移植保護技術的另一熱點。
表2
ECMO使用指南[48]
表3
PGD分類標準指南[49]
總的來說，DCD作為肺移植供體是可行的，在臨床上也取得了較好的臨床預期效果，但推廣DCD也面臨巨大的挑戰。隨著DCD供體分級制度的不斷完善，特別是倫理學上的發展，以及供肺選擇、保存、術中/術后保護技術的不斷進步，特別是EVLP技術的出現以及ECMO的廣泛應用，相信DCD供肺將能成為肺移植供體的另一重要來源，成功的解決肺移植供體缺乏這一難題。
隨著科學技術的進步、肺保護手段的改進及倫理學的不斷完善，肺移植已經成為治療終末期肺部疾病的有效手段，但是受困于肺移植供體要求嚴格，迄今為止肺移植供體仍然匱乏。來自于多器官供體肺的利用率只有15%，大部分需要肺移植的患者在等待期間死亡。過去，腦死亡者幾乎是肺移植來源的唯一供體，隨著無心跳供體（donation after cardiac death，DCD）研究的不斷深入，來源于無心跳供體的肺移植數量正在持續增長。近年來，因為離體肺灌注技術（ex vivo lung perfusion，EVLP）、體外膜式氧合（extracorporeal membrane oxygenation，ECMO）等技術的進步以及安樂死等法律的完善，肺移植供體來源更加廣泛，已經不再局限于以前指南描述的最佳供體。本文就無心跳供體來源選擇、倫理學爭議、新的肺保護研究進展等近年來研究的重點和熱點進行綜述。
1 無心跳供體的分類與擴展
最近，在一些國家的肺供體來源中，無心跳供體肺增長迅速，比例達到了30%。這種供體的利用得益于供體來源性質的歸類確定（Maastricht分類）以及政策、法律、倫理學的發展。事實上，無心跳供體的迅速增長與現在最新發現無心跳供體可以更加耐受熱缺血這一成果密不可分。停止循環后90 min的無心跳供體依然可以用于肺移植，有研究表明少量通氣甚至是簡單給予氣道壓就可以進一步保護肺組織。對于Maastricht分類2類的供體，Steen等[1]發現通過肋間插管給予局部的胸腔內冷灌注，使供肺得以迅速降溫，可以保護肺組織并且使保存時間延長至4～6 h，從而有時間做移植決策及術前準備。這一方法已經被用于在瑞典和西班牙大約40個肺移植病例中，獲得了可以接受的中期效果，盡管原發性移植功能不良（primary graft dysfunction，PGD）的高發生率也同樣存在。
無心跳供體的分類見表 1。總體上，來源于Maastricht分類1類和2類的報道并不多，除了Steen等在2001年報道了1例因心肌梗死到院內死亡（Maastricht 1類）[1]而成為無心跳供體肺來源的病例之外，只有Madrid的一個醫療小組報道了17例因心肺復蘇失敗而成為無心跳供體的病例（Maastricht 2類）[2-3]，其中2、3級PGD[4]發生率為53%，院內死亡率為17%，3個月生存率為82%，1年生存率為69%，3年生存率為58%。Maastricht分類3類的供體使用相對更多，且成功率更高，經歷熱缺血的時間相較于1類和2類也更短，從循環停止到肺動脈灌注冷保護液平均只需要18 min。胸腔內灌注和離體肺灌注（EVLP）無需常規應用。Cypel等[5]綜述了大約300例來源于無心跳供體的肺移植公開病例，30 d生存率為97%，1年生存率為89%，均獲得了良好的早、中、晚期效果，事實上，這些效果比來源于腦死亡供體的效果更好，這一結果已在國際心肺移植學會年會上公布。近期，Levvey等[6]回顧了2006～2011年澳大利亞多中心來源于受控的無心跳供體（controlled donation after cardiac death，cDCD）的肺移植數據，其中包含71例供體，其中70例行雙肺移植，2例單肺移植，1年生存率達97%，5年生存率達90%。而同時期來源于腦死亡供體的503例樣本中，1年生存率為90%，5年生存率為61%。Kang等[7]證實，相較于腦死亡供體，無心跳供體產生的炎癥反應更少。
表1
無心跳供體的分類
伴隨著穩定可靠的臨床資料不斷累積，無心跳供體在肺移植中的比例將會持續升高，尤其是Maastricht分類3類將會占最大的比例。在一些國家和地區，臨終關懷以及安樂死的法律法規相對完善，某些臨床機構已經將Maastricht分類擴大化。
2 熱缺血時間
到目前為止，仍沒有統一的對于熱缺血時間（warm ischemia time，WIT）的準確定義。熱缺血開始時間可以定義為從撤出生命支持，動脈收縮壓低于一個確定值（50 mm Hg）（相當于器官低灌注或者是血流動力學開始不穩定），或者是心跳停止，然后結束于冷缺血時間的開始，即冷灌注的開始，見圖 1。事實上，確認心跳循環停止方法的差異以及倫理上決定是否真宣布臨床死亡也可能間接延長了熱缺血時間，而進行心肺復蘇（CPR）以及進行ECMO的時間長短則直接影響了熱缺血時間[9]。對于無心跳供體來說，一個準確的熱缺血時間定義非常重要，很多熱缺血導致的損傷都與熱缺血時間的定義無法標準化有關，并且對于肺熱缺血損傷來說，血流不穩定造成的肺損傷比熱缺血時間長短更為重要。現在，普遍的趨勢是從供體血流動力學不穩定開始計算熱缺血時間，即所謂“功能性熱缺血（functiongal warm ischemia）”[10]，從這個時間開始，供體血流灌注減少，肺損傷開始出現。
圖1
熱缺血時間的定義
3 供體死亡前后的保護方法
供體死亡前后的保護方法仍存在較大爭議，具體到延長供者生命和保護供體器官上兩者如何取得平衡，這仍是一個難題。對于受控的無心跳供體，爭議主要集中于瀕死期的保護方法。多數觀點認為瀕死期應定義為從撤出生命支持、漸進性的低氧、低血壓直到心跳循環停止這一階段。迄今為止，大部分實驗模型都使用了心跳突然停止的模型，而忽略了瀕死期的保護方法對無心跳供體以及供者本身的影響。瀕死期進行的保護方法包括CPR、鎮靜麻醉藥、肝素、血管活性藥的使用等。CPR在延長供者生命同時也導致血流不穩定期延長，熱缺血時間延長，影響供體移植后的功能。而對于鎮靜麻醉藥，人們則擔心是否有加速死亡的風險，新近研究表明瀕死期持續使用小劑量鎮靜麻醉藥并不會加速死亡。而肝素的使用仍存在爭議。為避免介入性操作（如循環系統的插管和復蘇）導致血栓形成，往往需要預先使用肝素；另外，提前使用肝素是預防移植物血管內大量血栓形成這一災難性結果的重要措施，盡管也有循環停止后立即心臟按壓重新推動血流運動及立即補注射肝素的方法。臨床上是否需要肝素及肝素介入時間（死亡前、死亡后心臟按壓）均未統一。迄今為止，沒有數據顯示肝素會加速死亡[11-12]，而一些國家則禁止死亡前的上述介入性操作。Wallinder等[13]通過一系列的研究表明在非受控的無心跳供體中，肝素并不能改善術后肺功能。他們采用豬做實驗，發現與使用肝素組比較，無肝素組在肺干濕重比值、氧分壓、氣道阻力等方面均無明顯差異。而Brown等[14]發現在病理改變上無肝素組與有肝素組也無明顯差異。另外，尚無指南告訴人們什么時間撤出生命支持最好。不同的器官對缺血、缺氧的耐受能力相去甚遠，有數據顯示各器官從撤出生命支持到器官移植的平均耐受時間是60 min[15]。
而對于非受控的無心跳供體，保護方法的爭議主要集中在院外心跳停止到院內宣布臨床死亡這一階段是否使用非常規的復蘇方法，這些非常規方法包括人工介導的低體溫循環[16-17]、ECMO的使用[18]、經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary inter-vention，PCI）[19]、主動脈內球囊反搏（Intra-aortic balloon pump，IABP）[20]等，其中ECMO的爭議最大。ECMO可以在心跳停止后發揮保護供體的作用，但同時也可以通過重建供體的腦部血流從而部分恢復腦功能，使已經宣布臨床死亡的供體從某種意義上恢復生命。為避免這種情況的發生，Wall等[21]和Bernat等[22]建議通過主動脈置入一個球囊，從而將供體器官灌注與腦灌注分離，通過這種方式阻止供體恢復意識，當然這仍存在倫理學上的爭議。
4 死亡的判定
對于無需移植的個體來說，死亡的判定可以間接地通過心肺循環停止（無心跳、血壓、脈搏等）來判斷即可。而對于無心跳供體來說，準確的死亡時間非常重要，死亡判定需要有創動脈監測、心電監護等，但在不知是否違背死者意愿及家屬意見前為了判定準確時間而行有創監測仍存在倫理學上的爭議[23]。供體死亡的判定必須滿足Dead Donor Rule，即器官移植前必須滿足重要臟器已死亡，而不是因為移植而導致供者死亡[24]，特別是在移植小組希望熱缺血時間越短越好的情況下，這是為了防止摘取器官后出現心臟自動復跳的情況[25]。在所有無心跳供體中，心跳停止到臨床宣布死亡之間的間期即所謂的no-touch期，一般在2～10 min，大部分使用5 min。Hornby等[26]回顧了存在心臟自動復跳的病例，發現這些有限的病例都是在進行過CPR且復蘇失敗后發生的，即uDCD病例中，而在撤出生命支持、不進行CPR的病例中，即cDCD病例中未發生過這種情況。新近研究表明，在DCD病例中，2 min的no-touch時間已經可以滿足從心跳停止到宣布臨床死亡這個間隔[27]。
5 無心跳供體與安樂死
現今，大部分國家仍反對安樂死。在立法允許安樂死的國家中，比利時已經有4例安樂死的報道[28]，這些報道有利于安樂死在有些國家的合法化。但是對于已經決定施行安樂死的某些病例來說，例如植物人和無腦兒，我們是應該等待撤出生命支持死亡后，抑或取出供體后直接安樂死，仍存在爭議，這與Dead Donor Rule相違背，盡管這種死亡方法對于供體來說無害，對于受體有益[29]。
6 離體肺灌注技術
現在常用的評估肺移植后肺功能的標準是移植后的血氣分析、胸部X線片、支氣管鏡等，但這些都基于臨床醫師的主觀判斷，并不嚴謹，而且大部分的評估只能在器官移植前進行，對器官移植后的狀態不能做到預評估。自從Steen等研發了常溫離體肺灌注（EVLP）技術，EVLP可被用來評估此前被認為不適于移植的供體肺功能，然后改進供體肺的質量，增加肺供體的利用率[30-31]。通過EVLP，可以精細地長時間獲取呼吸功能的每一個參數，監測氣道阻力，從而對肺移植后產生的效果進行預評估，還可以降低術后肺不張的發生率。而EVLP中的氧分壓取決于灌注液種類不同，非細胞性灌注液數值更低。多倫多肺移植小組使用Cypel等描述的EVLP以及評估方法[32-33]，將原本不會使用的高風險供體肺再行評估，結果表明在灌注期間肺功能保持穩定且PVR有所改善，移植后也獲得了良好效果。現在有許多直接提供EVLP解決方案的商業平臺，例如XVIVO Perfusion的XPS系統，VivolineMedical的LS1系統，Transmedics的OCS Lung系統。其中XPS系統遵從多倫多策略；LS1系統遵從Steen策略，一個英國的臨床試驗小組正在使用這個系統[34]；OCS系統則是一個可移動的肺保護系統，使用OCS系統的病例很少，現在還處于臨床試驗階段[35-36]。迄今為止，冷缺血是否對供體肺有害仍存在爭議。實驗和臨床數據表明在冷缺血階段使用持續的移動常溫EVLP代替冷缺血保護效果更好，盡管這種技術需考慮到物流上的投入以及成本的增加。
7 肺移植中的體外膜式氧合技術
體外膜式氧合（ECMO）技術作為體外循環技術的延伸，同樣也被用于臨床肺移植。ECMO是通過體外循環來代替部分心肺的氧合，從而維持人體器官的功能，ECMO的使用可以貫穿于術前、術中以及術后，其中ECMO使用指南見表 2。之前，一些中心認為術前對等待移植的患者使用ECMO屬于禁忌，但另一些研究者則認為術前使用4～6周的ECMO可行[37]。既往研究表明術前使用ECMO的患者術后1年生存率為40%。隨著技術的改進，例如聚甲基戊烯（PMP）氧合器的出現以及新離心泵的使用，肺移植受者使用ECMO的生存率已經有了明顯提高。近期，H?mm?inen等[38]報道16例術前使用ECMO的病例，除3例于術前死亡、1例死于術后82 d外，其余術后患者1年生存率為92%。維也納小組報道了38例術前使用ECMO的病例，其中4例在術前死亡，其余都接受了肺移植手術，除8例在術后平均24.5（1～180）d死亡外，1、3、5年生存率分別為60%、60%、48%[39]。Bermudez等[40]報道術前使用ECMO的患者術后1、3年生存率為74%、65%，而超過1年的隨訪表明，與術前未使用ECMO的患者相比，使用ECMO的患者在肺功能指標（FVC及FEV1）改善方面并無明顯差異。對于等待肺移植的患者，突發性的肺動脈高壓（PHT）的死亡率高達20%～30%[41]，大部分患者因為右心衰竭而導致全身多器官衰竭。一項安大略省的研究表明，對存在肺動脈高壓的術前患者使用ECMO可以減少死亡率，不會降低術后生存率及PGD的發生率[42]，PGD的分類標準指南見表 3。對于術中使用ECMO，Aigner等[43]對306例肺移植病例進行了回顧性研究，其中147例使用了ECMO，當中的130例于術中行ECMO，生存率為74%，與使用體外循環病例組比較無明顯差異，Xu等[44]則認為使用ECMO在降低出血風險、PGD發生率、炎癥反應方面均較體外循環更好。對于術后患者，PGD的發生、超急性排斥反應、血流動力學的改變是導致使用ECMO的主要原因。Wigfield等[45]報道了發生PGD的患者在使用ECMO后1個月、1年、3年的生存率分別為74.6%、54%、36%，而Hartwig等[46]則發現同樣患者1年、5年生存率為64%、49%。匹茨堡小組回顧比較了發生PGD的患者中使用ECMO組與未使用組比較，使用組的死亡率較未使用組高，但兩組患者在肺功能表現方面無明顯差異[47]，88%使用過ECMO的患者3年內未發生閉塞性細支氣管炎（BOS）。ECMO的使用可以貫穿在肺移植的各個階段，隨著ECMO技術的不斷發展，ECMO有望成為肺移植保護技術的另一熱點。
表2
ECMO使用指南[48]
表3
PGD分類標準指南[49]
總的來說，DCD作為肺移植供體是可行的，在臨床上也取得了較好的臨床預期效果，但推廣DCD也面臨巨大的挑戰。隨著DCD供體分級制度的不斷完善，特別是倫理學上的發展，以及供肺選擇、保存、術中/術后保護技術的不斷進步，特別是EVLP技術的出現以及ECMO的廣泛應用，相信DCD供肺將能成為肺移植供體的另一重要來源，成功的解決肺移植供體缺乏這一難題。
