3D打印技術是一項具有良好醫學應用前景及臨床價值的技術，其在胸心血管外科等領域的術前診斷、手術方案制定、豐富手術方式、器官替代方面起到重要作用。本文從3D打印應用于胸心血管外科的手術教學、手術模擬、個性化植入物、人工器官移植等方面對近年來3D打印技術的發展及其在胸心血管外科的應用和前景進行綜述。
引用本文： 陳新于, 王祖義. 3D打印技術在胸心血管外科領域的應用. 中國胸心血管外科臨床雜志, 2015, 22(2): 161-164. doi: 10.7507/1007-4848.20150044 復制
陳竺院士[1]提出21世紀醫學技術的突破有賴于與其他學科的交流和協作；“環境-社會-心理-工程-生物”的醫學模式將占主導地位。隨著醫學朝著精確化、個體化方向的不斷發展，新的科學技術，例如3D打印技術在醫學領域的應用將快速增長。3D打印技術在醫學領域的應用主要集中在骨科[2]、口腔頜面外科[3-5]以及血管外科[6-7]等。3D打印技術在胸心血管外科領域的應用仍在起步階段，本文對近年來3D打印技術在胸心血管外科領域的應用進行綜述，并總結其存在的問題及發展方向。
1 3D打印技術的概念及主要方法
3D打印技術也被稱為快速成型技術或增材制造技術，主要是以CT或磁共振成像（MRI）掃描獲得的數據或計算機技術輔助設計的數字模型文件為基礎，運用各種可粘合材料，通過逐層打印的方式來構造物體的技術[8-9]。到目前為止，3D打印技術的主要應用領域有模具制作、機械制造、產品設計、建筑設計、航空、航天技術等，也逐漸延伸到醫學領域，甚至人體組織[10]及活體器官[9]。
目前市場上應用較廣泛的3D打印技術有光固化立體印刷（SLA）、熔融沉積成型（FDM）、選擇性激光燒結（SLS）、三維噴印（3DP）和直接攜帶細胞的生物打印[8, 11]。醫學領域多利用上述技術制備生物醫用材料、建立器官模型以及構造組織工程支架等[12-14]。
2 3D打印技術在胸心血管外科學領域的應用
2.1 3D打印模型用于術前評估
隨著胸腔鏡技術在胸心外科領域應用的不斷成熟，其在肺癌治療，尤其是在早期肺癌、周圍型肺癌手術方面被證實是安全可行的[15]。它不僅具有創傷小、術后恢復較快、手術并發癥較少、術后遠期胸痛輕微等優勢，而且能在縱隔淋巴結清掃方面達到與常規開胸手術相同的效果[16-17]。然而常規的開胸手術在解剖并顯露血管、淋巴結等結構上有著極大的優勢，李運等[18]也指出全胸腔鏡肺葉切除術中轉開胸的主要原因是淋巴結干擾和出血。加之支氣管肺癌較容易導致腫瘤周圍血管發生變異，少部分腫瘤甚至會導致支氣管解剖結構發生變異。因此對接受胸腔鏡手術的患者進行充分的術前評估十分必要。Akiba等[19]利用3D打印技術對1例肺癌患者進行術前評估，發現了變異的血管和支氣管，并在術中得到了驗證。隨后又對1例左上肺后段占位的右上肺葉切除術后患者利用同種材料、不同密度的原理制作出三維的支氣管及動、靜脈實物模型進行術前評估，順利完成了胸腔鏡下肺段切除術[20]。源于復雜的解剖結構及血流動力學改變的各種先天性心臟疾病通常給心臟外科手術帶來了很多麻煩。Olivieri等[21-22]將患者CT成像或者超聲波掃描的二維數據轉化后導入3D打印機中制作心臟模型，該模型能夠讓醫生在心臟手術之前充分了解患者心臟結構，從而明顯縮短手術時間，同時3D打印的心臟模型用于臨床教學研究也取得了良好的效果。Valverde等[23]采用半透明的聚乳酸聚合物制作出1例先天性大動脈轉位患兒的心臟模型，用以評估室間隔缺損的位置、尺寸及其與主動脈和肺動脈之間的關系。Chapron等[24]認為以CT、MRI數據為基礎制作的心臟三維模型有助于評估先天性大動脈轉位行馬斯塔德手術的患者術前、術后各心室腔的大小和形狀以及血流的走行。心臟超聲雖然是心臟腫瘤準確、安全簡單的檢查手段，但仍不能為臨床醫生提供較直觀的判斷，且心臟超聲經常受到包括操作者在內的多種因素影響。Jacobs等[25]打印出一個包括心臟腫瘤在內的三維立體心臟模型，該模型能夠幫助制定心臟手術計劃及提供術前操作演練。楊延坤等[26]通過在三維心臟模型上的反復操作及演練，成功地在介入封堵術下完成1例主動脈竇瘤破裂治療，取得滿意效果。新近Dankowski等[27]發現在結構性心臟病中，尤其是心臟瓣膜病，3D打印技術制作的模型不僅為經皮介入術提供了個性化設計，而且同時能夠明顯減少介入手術并發癥的發生。
2.2 3D打印技術用于疾病治療
2.2.1 3D打印可植入材料
常用的植入式心臟起搏器多需要行開胸手術，不僅繁瑣、創傷大而且存在手術并發癥及感染等風險。Jin等[28]首次提出了一種以微創、介入的方式直接在生物體內選定的目標組織處噴墨注射，打印制造體內醫療電子器件。首先將生物相容的封裝材料注射于體內，固化成特定結構。然后在這一區域內進一步將導電型金屬墨水、絕緣型墨水乃至配套的精密器件等順次注射到指定位置，形成目標電子裝置。通過控制噴墨注射器的進針方向、注射區域、注射量、注射速度等，按預定形狀及功能在目標組織處構建出終端器械。Xu等[29]使用3D打印機、高分辨率成像和計算機模擬生成心臟3D模型，然后用它作為模具打印出能夠完美包裹目標心臟的硅膠類心臟薄膜。通過在定制的外心室薄膜上安裝各種傳感器和電極來嚴密地監控心臟情況并使之維持竇性節律。這項研究指出可以將傳感器放置在特定位置以防止心律失常，為每個心臟定制符合患者自身情況的個體化的心臟起搏器。
在新生兒中，源于呼吸功能不全和原動力氣道塌陷的氣管支氣管軟化是很難治愈的一種疾病[30-31]。Zopf等[12]利用生物相容性好的聚己內酯塑料制作出具有良好延展性和一定力學強度的個體化氣管套管，并通過手術植入患兒體內與氣管縫合固定，取得了非常好的效果。此外，他們還發現在嚴重氣管支氣管軟化的動物模型中，與對照組相比，接受3D打印技術制成的可吸收夾板治療組的生存時間有顯著性差異[32]。Li等[33]使用3D打印技術創建了和原有肺一樣的模擬肺模型，然后將它移植到全肺切除術后的狗胸腔內并維持其在縱隔的原始位置，通過1年的觀察發現，移植了3D打印模擬肺的狗晚期并發癥發生率和死亡率更低。
2.2.2 3D打印組織器官再生
各種原因導致的心臟瓣膜損害通常需要外科干預，目前使用的心臟瓣膜包括生物瓣和機械瓣，國內較多應用機械瓣，由于其自身材料的限制，使得患者在瓣膜置換術后不得不終身服用抗凝藥物進行治療。通過生物相容的原位凝膠成型技術可以將藻酸鹽與細胞的混合溶液打印成型后，再在氯化鈣溶液中浸泡，使得藻酸鹽與Ca2+形成穩定的離子交聯網絡[34]。Williams等[35]利用該技術和3D打印技術，以人體脂肪干細胞為原料打印出人類心臟瓣膜以及小血管，并在后續的研究中證明了打印出的組織結構可以在老鼠等小動物身上正常工作。Hockaday等[36]制備的主動脈瓣水凝膠支架以雙丙烯酸酯（PEG-DA）/藻酸鹽為復合原料，該水凝膠的彈性模量能夠實現10倍范圍內的變化，使其在制備較大的瓣膜時可獲得更高的精確度；并利用3D打印技術實現對材料外部形態和內部微結構的精確調控，發現種植于水凝膠支架上的豬主動脈瓣間質細胞在培養3周后存活率接近100%。隨后他們利用人主動脈竇平滑肌細胞（SMC）和主動脈瓣間質細胞（VIC）種植于水凝膠支架上[37]，培養1周后發現兩種細胞的存活率分別為81.4%±3.4%和83.2%±4.0%。Gaetani等[38]在隨后的研究中發現，攜帶人心肌祖細胞（hCMPCs）的3D生物打印支架在體外培養1 d和7 d后，支架內的細胞存活率達92%和89%，且hCMPCs能維持原有功能，而且3D支架培養提高了早期心臟轉錄因子NKX2.5、Gata-4等的表達。這也為體外構建心臟用于器官移植提供了很好的思路。除了應用于手術中的3D打印技術外，3D噴墨打印技術在組織工程領域的應用，也使得體外構建自身血管組織成為可能。Boland等[39]應用噴墨打印技術將牛血管內皮細胞與藻酸鹽水凝膠同步打印，形成內皮細胞-水凝膠三維復合物，發現黏附于水凝膠支架內部的內皮細胞存活時間較長并具有良好的細胞活性。隨后Lee等[40]使用包含內皮細胞和膠原的水凝膠混合物成功打印出人造血管。Miller等[41]在一個脈管系統模型里設計出3D纖絲網絡，并將模板包被上玉米制成的可降解多聚物，一旦細胞在模型和模板外形成固態組織后，立刻讓糖模板溶解并由設置的孔道中流出。糖模板完全溶解后留下的血管孔道結構可以讓營養物質流過。Kolesky等[42]在3D打印制作出的血管組織管腔中注入冷卻后可以液化的水溶性紅色熒光染料，這種熒光染料在室溫下像果凍一樣粘稠，但是在冷卻后會液化，從而在打印出來的組織中創造了最小直徑為75μm的管狀結構，血液可以流入其中。
3 前景與展望
3D打印技術不僅可以應用于心臟外科術前診斷、手術模擬及疾病治療，甚至可能替代組織器官，為患者提供定制化、個體化醫療服務。依靠3D打印技術實現的模擬手術不僅使心臟外科醫生充分了解和評估患者病情，更顛覆了傳統的醫學教學模式，使得年輕醫生的成長不再完全依賴于師徒教學[21]。然而作為一項新的技術，3D打印也存在許多問題和不足[43-45]。例如用于移植的活體心臟，并非只是簡單的細胞層疊堆積。細胞間的相互信號傳導和打印出的心臟自身的血供等問題都是3D打印組織工程器官亟待解決的。3D打印技術和組織工程技術的結合及不斷發展，使得未來用于人體器官移植的替代物成為可能。
陳竺院士[1]提出21世紀醫學技術的突破有賴于與其他學科的交流和協作；“環境-社會-心理-工程-生物”的醫學模式將占主導地位。隨著醫學朝著精確化、個體化方向的不斷發展，新的科學技術，例如3D打印技術在醫學領域的應用將快速增長。3D打印技術在醫學領域的應用主要集中在骨科[2]、口腔頜面外科[3-5]以及血管外科[6-7]等。3D打印技術在胸心血管外科領域的應用仍在起步階段，本文對近年來3D打印技術在胸心血管外科領域的應用進行綜述，并總結其存在的問題及發展方向。
1 3D打印技術的概念及主要方法
3D打印技術也被稱為快速成型技術或增材制造技術，主要是以CT或磁共振成像（MRI）掃描獲得的數據或計算機技術輔助設計的數字模型文件為基礎，運用各種可粘合材料，通過逐層打印的方式來構造物體的技術[8-9]。到目前為止，3D打印技術的主要應用領域有模具制作、機械制造、產品設計、建筑設計、航空、航天技術等，也逐漸延伸到醫學領域，甚至人體組織[10]及活體器官[9]。
目前市場上應用較廣泛的3D打印技術有光固化立體印刷（SLA）、熔融沉積成型（FDM）、選擇性激光燒結（SLS）、三維噴印（3DP）和直接攜帶細胞的生物打印[8, 11]。醫學領域多利用上述技術制備生物醫用材料、建立器官模型以及構造組織工程支架等[12-14]。
2 3D打印技術在胸心血管外科學領域的應用
2.1 3D打印模型用于術前評估
隨著胸腔鏡技術在胸心外科領域應用的不斷成熟，其在肺癌治療，尤其是在早期肺癌、周圍型肺癌手術方面被證實是安全可行的[15]。它不僅具有創傷小、術后恢復較快、手術并發癥較少、術后遠期胸痛輕微等優勢，而且能在縱隔淋巴結清掃方面達到與常規開胸手術相同的效果[16-17]。然而常規的開胸手術在解剖并顯露血管、淋巴結等結構上有著極大的優勢，李運等[18]也指出全胸腔鏡肺葉切除術中轉開胸的主要原因是淋巴結干擾和出血。加之支氣管肺癌較容易導致腫瘤周圍血管發生變異，少部分腫瘤甚至會導致支氣管解剖結構發生變異。因此對接受胸腔鏡手術的患者進行充分的術前評估十分必要。Akiba等[19]利用3D打印技術對1例肺癌患者進行術前評估，發現了變異的血管和支氣管，并在術中得到了驗證。隨后又對1例左上肺后段占位的右上肺葉切除術后患者利用同種材料、不同密度的原理制作出三維的支氣管及動、靜脈實物模型進行術前評估，順利完成了胸腔鏡下肺段切除術[20]。源于復雜的解剖結構及血流動力學改變的各種先天性心臟疾病通常給心臟外科手術帶來了很多麻煩。Olivieri等[21-22]將患者CT成像或者超聲波掃描的二維數據轉化后導入3D打印機中制作心臟模型，該模型能夠讓醫生在心臟手術之前充分了解患者心臟結構，從而明顯縮短手術時間，同時3D打印的心臟模型用于臨床教學研究也取得了良好的效果。Valverde等[23]采用半透明的聚乳酸聚合物制作出1例先天性大動脈轉位患兒的心臟模型，用以評估室間隔缺損的位置、尺寸及其與主動脈和肺動脈之間的關系。Chapron等[24]認為以CT、MRI數據為基礎制作的心臟三維模型有助于評估先天性大動脈轉位行馬斯塔德手術的患者術前、術后各心室腔的大小和形狀以及血流的走行。心臟超聲雖然是心臟腫瘤準確、安全簡單的檢查手段，但仍不能為臨床醫生提供較直觀的判斷，且心臟超聲經常受到包括操作者在內的多種因素影響。Jacobs等[25]打印出一個包括心臟腫瘤在內的三維立體心臟模型，該模型能夠幫助制定心臟手術計劃及提供術前操作演練。楊延坤等[26]通過在三維心臟模型上的反復操作及演練，成功地在介入封堵術下完成1例主動脈竇瘤破裂治療，取得滿意效果。新近Dankowski等[27]發現在結構性心臟病中，尤其是心臟瓣膜病，3D打印技術制作的模型不僅為經皮介入術提供了個性化設計，而且同時能夠明顯減少介入手術并發癥的發生。
2.2 3D打印技術用于疾病治療
2.2.1 3D打印可植入材料
常用的植入式心臟起搏器多需要行開胸手術，不僅繁瑣、創傷大而且存在手術并發癥及感染等風險。Jin等[28]首次提出了一種以微創、介入的方式直接在生物體內選定的目標組織處噴墨注射，打印制造體內醫療電子器件。首先將生物相容的封裝材料注射于體內，固化成特定結構。然后在這一區域內進一步將導電型金屬墨水、絕緣型墨水乃至配套的精密器件等順次注射到指定位置，形成目標電子裝置。通過控制噴墨注射器的進針方向、注射區域、注射量、注射速度等，按預定形狀及功能在目標組織處構建出終端器械。Xu等[29]使用3D打印機、高分辨率成像和計算機模擬生成心臟3D模型，然后用它作為模具打印出能夠完美包裹目標心臟的硅膠類心臟薄膜。通過在定制的外心室薄膜上安裝各種傳感器和電極來嚴密地監控心臟情況并使之維持竇性節律。這項研究指出可以將傳感器放置在特定位置以防止心律失常，為每個心臟定制符合患者自身情況的個體化的心臟起搏器。
在新生兒中，源于呼吸功能不全和原動力氣道塌陷的氣管支氣管軟化是很難治愈的一種疾病[30-31]。Zopf等[12]利用生物相容性好的聚己內酯塑料制作出具有良好延展性和一定力學強度的個體化氣管套管，并通過手術植入患兒體內與氣管縫合固定，取得了非常好的效果。此外，他們還發現在嚴重氣管支氣管軟化的動物模型中，與對照組相比，接受3D打印技術制成的可吸收夾板治療組的生存時間有顯著性差異[32]。Li等[33]使用3D打印技術創建了和原有肺一樣的模擬肺模型，然后將它移植到全肺切除術后的狗胸腔內并維持其在縱隔的原始位置，通過1年的觀察發現，移植了3D打印模擬肺的狗晚期并發癥發生率和死亡率更低。
2.2.2 3D打印組織器官再生
各種原因導致的心臟瓣膜損害通常需要外科干預，目前使用的心臟瓣膜包括生物瓣和機械瓣，國內較多應用機械瓣，由于其自身材料的限制，使得患者在瓣膜置換術后不得不終身服用抗凝藥物進行治療。通過生物相容的原位凝膠成型技術可以將藻酸鹽與細胞的混合溶液打印成型后，再在氯化鈣溶液中浸泡，使得藻酸鹽與Ca2+形成穩定的離子交聯網絡[34]。Williams等[35]利用該技術和3D打印技術，以人體脂肪干細胞為原料打印出人類心臟瓣膜以及小血管，并在后續的研究中證明了打印出的組織結構可以在老鼠等小動物身上正常工作。Hockaday等[36]制備的主動脈瓣水凝膠支架以雙丙烯酸酯（PEG-DA）/藻酸鹽為復合原料，該水凝膠的彈性模量能夠實現10倍范圍內的變化，使其在制備較大的瓣膜時可獲得更高的精確度；并利用3D打印技術實現對材料外部形態和內部微結構的精確調控，發現種植于水凝膠支架上的豬主動脈瓣間質細胞在培養3周后存活率接近100%。隨后他們利用人主動脈竇平滑肌細胞（SMC）和主動脈瓣間質細胞（VIC）種植于水凝膠支架上[37]，培養1周后發現兩種細胞的存活率分別為81.4%±3.4%和83.2%±4.0%。Gaetani等[38]在隨后的研究中發現，攜帶人心肌祖細胞（hCMPCs）的3D生物打印支架在體外培養1 d和7 d后，支架內的細胞存活率達92%和89%，且hCMPCs能維持原有功能，而且3D支架培養提高了早期心臟轉錄因子NKX2.5、Gata-4等的表達。這也為體外構建心臟用于器官移植提供了很好的思路。除了應用于手術中的3D打印技術外，3D噴墨打印技術在組織工程領域的應用，也使得體外構建自身血管組織成為可能。Boland等[39]應用噴墨打印技術將牛血管內皮細胞與藻酸鹽水凝膠同步打印，形成內皮細胞-水凝膠三維復合物，發現黏附于水凝膠支架內部的內皮細胞存活時間較長并具有良好的細胞活性。隨后Lee等[40]使用包含內皮細胞和膠原的水凝膠混合物成功打印出人造血管。Miller等[41]在一個脈管系統模型里設計出3D纖絲網絡，并將模板包被上玉米制成的可降解多聚物，一旦細胞在模型和模板外形成固態組織后，立刻讓糖模板溶解并由設置的孔道中流出。糖模板完全溶解后留下的血管孔道結構可以讓營養物質流過。Kolesky等[42]在3D打印制作出的血管組織管腔中注入冷卻后可以液化的水溶性紅色熒光染料，這種熒光染料在室溫下像果凍一樣粘稠，但是在冷卻后會液化，從而在打印出來的組織中創造了最小直徑為75μm的管狀結構，血液可以流入其中。
3 前景與展望
3D打印技術不僅可以應用于心臟外科術前診斷、手術模擬及疾病治療，甚至可能替代組織器官，為患者提供定制化、個體化醫療服務。依靠3D打印技術實現的模擬手術不僅使心臟外科醫生充分了解和評估患者病情，更顛覆了傳統的醫學教學模式，使得年輕醫生的成長不再完全依賴于師徒教學[21]。然而作為一項新的技術，3D打印也存在許多問題和不足[43-45]。例如用于移植的活體心臟，并非只是簡單的細胞層疊堆積。細胞間的相互信號傳導和打印出的心臟自身的血供等問題都是3D打印組織工程器官亟待解決的。3D打印技術和組織工程技術的結合及不斷發展，使得未來用于人體器官移植的替代物成為可能。