引用本文： 王國良, 兌丹華. JAK/STAT信號轉導通路在重癥急性胰腺炎中的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2015, 22(1): 45-49. doi: 10.7507/1007-9424.20150012 復制
重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一種臨床常見的危急重癥，病情發展迅速，常引起全身炎癥反應綜合征（SIRS）及多器官功能衰竭（MODS），致死率極高[1]。近年來，對SAP及其合并胰外器官損傷的機理研究取得了很多進展，但SAP的發病機理仍未完全闡明，“炎癥因子級聯瀑布效應”學說已得到廣泛認可，最近關于SAP細胞信號通路的研究逐漸受到關注，janus激酶/信號轉導與轉錄激活子（janus activated kinase/signal transducer and activator of transcriptions，JAK/STAT）途徑作為新發現的一條眾多細胞因子及生長因子的重要信號轉導途徑，已成為近年來SAP炎癥細胞過度激活學說領域研究的熱點，現就此做一綜述。
1 JAK/STAT信號轉導通路及其活化機理
JAK/STAT信號途徑廣泛參與細胞的免疫調節及其增殖、分化、遷移、凋亡等過程，是細胞和生長因子的重要途徑。這些細胞事件對于造血、免疫發育、乳腺發育及哺乳、脂肪細胞分化、性別形成以及其他過程是至關重要的。JAK/STAT的調節失控及異常活化可以引起炎癥疾病、紅細胞增多癥、巨人癥、白血病等。JAK是一類胞質內非受體型可溶性酪氨酸蛋白激酶，目前發現有4個家族成員，分別是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。各種細胞及組織中廣泛存在JAK1、JAK2和TYK2，而JAK3僅存在于淋巴及骨髓。STAT是一類能與靶基因調控區DNA結合的胞質蛋白，是JAK的下游底物。受外界信號刺激后，此家族成員可被激活并直接轉入細胞核內而引發靶基因轉錄。目前哺乳動物中發現有7種，分別是STAT1～STAT4、STATSa、STATSb和STAT6。STAT廣泛分布于多種類型的細胞及組織，并在多種病理生理機理中發揮重要作用。其傳導機理[2]：各種配體與細胞膜上的相應細胞因子受體結合后，形成同源或異源二聚體，使胞質內的JAK相互磷酸化而被激活，活化后的JAK使其受體酪氨酸殘基磷酸化，STAT通過Src同源區2（Src homology 2，SH2）結構域將STAT補位到受體復合物的酪氨酸磷酸化特異位點，JAK接近STAT并使STAT的一個羥基酪氨酸磷酸化從而激活STAT。活化后的STAT與受體分離，形成同源或異源二聚體，進而轉位到細胞核內，與DNA上的特定調節序列結合，調節其基因的轉錄。
2 JAK/STAT通路的負調控
JAK/STAT調節過程中有各種各樣的機理共同參與，其中關閉JAK/STAT信號途徑細胞因子的蛋白就有三類：磷酸酪氨酸磷酸酶（phosphotyrosine phosphatases）[3]如膜磷酸酶SHPs、及CD45，胞質磷酸酶PTP1B，核質磷酸酶TC-PCP等；細胞因子信號抑制物(suppressers of cytokine signaling，SOCS)蛋白和活化的STAT的轉錄活性抑制蛋白(protein inhibitorof activated STAT，PIAS)。其中磷酸酪氨酸磷酸酶通過使活化的JAK脫磷酸化而起到抑制JAK活化的作用；SOCS蛋白通過其SH2結構域與JAK酪氨酸磷酸化位點或細胞因子受體相結合，從而抑制細胞因子信號轉導；PIAS蛋白則是通過抑制活化的STAT蛋白，抑制其與DNA結合以及二聚體依賴性的轉錄。另外，還可通過核受體、蛋白酶加工、STAT蛋白的選擇性剪切等對其進行負調控。JAK/STAT通路還可激活RTK/Ras/MAPK等其他信號途徑從而引起一系列的反應[4]。另外整合素、類固醇激素核受體及其TGF-13/SMAD等信號通路對STAT分子活性都具有一定的調節作用，任何致JAK/STAT突變的因素以及泛素-蛋白酶系統等對其也有一定影響。
3 JAK/STAT與其他信號通路的關聯
在SAP中存在有促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）、Ras、核轉錄因子kappa B（NF-κB）、受體酪氨酸激酶（RTK）、PI-3、JAK/STAT等很多信號通路，彼此之間可直接或通過各種轉錄或輔助因子而相互聯系。其中MAPK與JAK/STAT兩者之間的級聯反應十分復雜，可在不同水平上進行信號溝通；另外，活化的JAK能使相關受體酪氨酸磷酸化，從而為其他含SH2銜接蛋白的信號轉導通路提供結合靶位。例如：SHP-2和Shc，可以使GRB2與其結合并激活Ras瀑式反應[4]。并且，JAK/STAT還可通過相同的機理激活其他信號通路，例如：通過使胰島素受體底物（IRS）和p85的聚集和JAK磷酸化可以激活PI3K信號通路；JAK/STAT信號轉導通路還可通過SOCS3的轉錄激活而間接促進Ras信號途徑[5]。SOCS可以結合到Ras的負調節子RasGAP上，從而減弱RasGAP活性，進而增強Ras通路活化。相反，RTK信號途徑可至少通過兩種機理促進JAK/STAT通路活化。如：表皮生長因子受體（EGFR）、血小板源性生長因子受體（PDGFR）等某些活化的RTKs，可能通過Src激酶從而致使不依賴JAK酪氨酸磷酸化的STAT的活化。此外，RTK/Ras信號促使MAPK的下游活化。MAPK可使大多數STAT C-端附近的絲氨酸特異磷酸化，從而使STAT的轉錄活化增強[4]。此外，也有關于JAK/STAT與NF-κB的報道[6]，如膿毒癥時JAK/STAT通路的活化可能增強脂多糖（LPS）誘導的NF-κB的活性，促進NF-κB與DNA結合。Kumano等[7]研究顯示，JAK的特異抑制劑AG-490，可明顯抑制胰腺炎相關蛋白1（pancreatitis-associated protein 1，PAP 1)誘導的NF-κB活性，表明NF-κB和JAK/STAT之間可能存在某種關聯。研究各種信號通路之間的級聯瀑式反應及其各種影響因子，有可能為SAP的干預和治療提供新的方式。
4 JAK/STAT信號通路的阻斷策略
隨著對SAP、JAK/STAT信號通路及其調控機理研究的深入，可通過干預或阻斷其信號轉導的多個環節來影響信號轉導，從而達到預防和治療SAP的目的。①如前文所述各種蛋白酶抑制劑：膜磷酸酶SHPs、CD45，胞質磷酸酶PTP1B，核質磷酸酶TC-PCP等，以及SOCS蛋白和PIAS蛋白, 能有效抑制JAK/STAT信號通路。②JAK和Scr阻斷劑：如JAK2的特異性化學阻斷劑AG2-490可抑制IL-25誘導的Eos趨化和黏附，從而抑制JAK2的活化[7]。③砷化合物：研究表明[8]，砷能直接作用于JAK/STAT信號通路中JAK酪氨酸激酶上，將JAK/STAT信號通路抑制。④泛素化：JAK2是以單體泛素化的形式存在于非活性的細胞中的，其可在γ干擾素（IFN-γ）或IL-3的誘導下聚泛素化，進而迅速被蛋白酶體降解。另外，Y1007磷酸化是蛋白酶降解及SOCS1介導下調JAK2所必需的。抑制蛋白酶可抑制JAK2的分解并維持JAK2-SOCS1蛋白復合體穩定。因此，泛素-蛋白酶體途徑能負性調節CK受體信號轉導中JAK2的酪氨酸磷酸化，從而為維持細胞穩態及抑制JAK2活化提供了一種新機理[9]。⑤RNA干擾（RNAi）[10]：PTP61F、RanBP3及RanBP10通過對STAT92E核質轉運的調控從而負反饋調節JAK/STAT信號轉導途徑。
5 JAK/STAT信號轉導通路在SAP各器官損傷中的作用
5.1 胰腺損傷
Gallmeier等[11]研究發現，胰腺組織的STAT-1主要是在胰腺腺泡細胞表達，JAK-2作為STAT-1的上游是其主要激活物；JAK-2/STAT-1信號途徑存在于胰腺腺泡細胞內，能對INF-γ介導的急性胰腺炎（AP）作出反應。Sampath等[12]研究發現，JAK-2/STAT-1途徑活化后可引起依賴STAT-1的免疫應答基因表達, 包括細胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)等異常表達。而且其表達與STAT-1活化水平呈正相關關系，而ICAM-1的表達及其所引起的炎性因子聚集是AP后期是很重要的細胞事件。Robinson等[13]的研究證實，TNF-α刺激胰腺腺泡細胞后IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α等細胞因子生成明顯增多；分別在離體和活體實驗中利用胃腸激素抑制劑（peptide YY，PYY）可抑制JAK/STAT途徑，從而減輕胰腺炎的損害。亦有研究[14]發現，采用精氨酸誘導雄性昆明小鼠建立AP模型后8 h內胰腺組織STAT-3表達呈上升趨勢，8～24 h處于一穩定的高水平上。說明在AP的早期即有STAT-3參與到其致炎性因子的瀑式反應中, 最終導致SIRS及MODS。最新研究[15]顯示：SAP早期促炎因子過度表達是病情進展的損傷因子，可能通過誘導JAK2/STAT3信號通路的活化，加重SAP早期器官損傷程度。通過抑制JAK/STAT信號通路可以抑制TNF-α因子的釋放，從而可減輕胰腺的病理損傷[16]。由以上研究發現，JAK/STST信號通路在AP的起始細胞內事件反應及其發生發展過程中均起了一定的作用。亦有報道[17]：干擾素（IFNs）通過JAK/STAT信號轉導通路抑制胰腺星狀細胞（PSCs）的活性，從而達到抑制慢性胰腺炎的目的。
5.2 肺損傷
急性肺損傷(ALI)是在SAP中最常見的早期并發癥，70%的SAP患者早期則合并ALI [18]。有研究[19]發現，JAK/STAT信號通路在SAP引起的ALI中發揮著重要的作用；有研究[20]顯示，肺纖維化可能與JAK/STAT信號通路有關。Chao等[21]應用雨蛙素建立AP模型誘導肺損傷中發現, 血清IL-6和淀粉酶的表達水平與STAT-3表達變化成正比, 表明AP肺損傷與STAT-3密切相關，但是其活化后如何影響ALI的炎癥過程尚未闡明。為了進一步探討JAK/STAT途徑在SAP肺損傷中的地位及作用機理，李利敏等[22]利用牛磺膽酸鈉誘導建立大鼠SAP肺損傷的動物模型, 通過免疫組化染色及Western blot法檢測肺組織中JAK-2和STAT-3的表達, 同時結合血清中淀粉酶、IL-6、IL-18、肺濕/干重比檢測以及組織病理學觀察，得出JAK/STAT信號途徑的激活可誘導IL-6及IL-18過度表達, 可能在加重SAP時的炎癥反應和肺損傷中起一定作用；此外，結合血清淀粉酶、肺組織以及胰腺病理形態學改變可見，隨著病程時間延長，肺以及胰腺組織的損傷也越重，從而說明JAK2/STAT3信號通路在SAP時可能對肺組織的損傷過程起促進作用。
5.3 肝損傷
SAP常伴發局部并發癥和SIRS, 并最終導致MODS，死亡率達20%～30% [23]。目前，炎性介質的級聯放大效應在AP的相關發病機理的眾多理論中已經得到認可。研究表明，AP時大量炎性介質釋放，這些介質經血循環運送到肝臟，激活Kupffer細胞，并經過一系列的生物學級聯放大效應，釋放大量促炎性因子，如IL-6和TNF-α，這些介質在AP的發病和發展進程中起了主導作用[24-25]。Kuppfer細胞是產生炎性介質及細胞因子的主要細胞之一，占機體固定巨噬細胞群的80%～90%，而且胰腺組織中的血液都要經過肝臟代謝及處理，因此，肝臟是胰腺炎最常累及的胰外器官之一。Chan等[26]認為，胰腺腺泡細胞損傷后導致胰酶釋放以及單核巨噬細胞激活，進而導致級聯瀑布效應，釋放炎性介質及細胞因子(TNF-α、IL-6、IL-1等)，導致包括肝臟損害在內的全身多個臟器的損害，其受損不但可以加重AP，并且還與其他器官的受損緊密相關。多種炎性因子可在早期SAP的門靜脈血中檢出, 其中高表達的TNF-γ所造成的效應可能是肝損害的主要原因[27]。實驗[28]表明：在細胞水平抑制JAK/STAT信號轉導通路可下調胰彈性蛋白酶誘導大鼠Kupffer細胞釋放炎性因子，從而減輕AP的炎性反應及肝臟損傷。張健等[29]通過觀察100μg/L濃度的LPS誘導大鼠肝細胞BRL-3A細胞HMGB1 mRNA表達水平和細胞培養上清液中HMGB1含量的變化，以及加入不同濃度的JAK/STAT通路抑制劑酪氨酸磷酸化抑制劑AG-490和氟達拉濱的影響后，其結果提示：LPS可誘導肝細胞HMGB1 mRNA的表達及其蛋白的釋放，其機理可能與細胞內JAK/STAT信號通路有關。郭婧蕓等[30]在活體研究中用4%牛磺膽酸鈉胰膽管逆行注射誘導AP模型，觀察肝臟大體和組織學改變，檢測肝組織中JAK2的定位和表達，結果表明：JAK2參與了實驗性大鼠AP肝損害的病理損傷過程，抑制肝臟組織中JAK/STAT信號通路的激活有助于防治SAP時的急性肝損傷。最新研究[31-32]顯示，JAK/STAT信號通路在肝臟炎癥及纖維化中發揮重要作用，通過阻斷JAK/STAT通路可發揮抗肝臟炎癥及抗肝纖維化作用。綜上可見，JAK/STAT信號途徑在SAP的肝損傷中起著至關重要的作用。
5.4 腸損傷
SAP時，腸黏膜屏障功能由于內毒素、活性氧(ROS)以及炎性介質(包括細胞因子)等多重因素的作用而受損，而腸屏障功能減弱的機理之一可能是腸上皮細胞凋亡的增加[33]。有研究顯示[34]，SAP時，腸上皮細胞發生氧化應激, 并激活JAK/STAT轉導途徑而調控Bax及bcl-2的表達, 引起細胞凋亡增加而致腸黏膜屏障功能受損。腸道菌群由于腸道黏膜損傷而發生移位，進入血液循環而引起腸源性內毒素血癥。另有研究[35]表明, 內毒素血癥與AP的嚴重程度密切相關，內毒素血癥是導致急性壞死型胰腺炎(acute necrotizing pancreatitis，ANP)并發多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)的主要原因。在內毒素信號通路的研究[36]中發現，其靶點最終是轉錄因子NF-κB的激活，從而啟動下游基因的轉錄。而JAK/STAT卻可誘導NF-κB的活化，如膿毒癥時LPS可通過JAK/STAT信號的活化而增強誘導NF-κB的活性，促使其與DNA的結合。Kumano等[7]利用酪氨酸磷酸化抑制劑AG-490（JAK的特異性抑制劑）能顯著性地抑制PAP1誘導的NF-κB活性，說明JAK/STAT途徑可通過NF-κB途徑使炎性反應級聯放大。因此，抑制JAK/STAT信號通路可以對抑制胰腺炎的發展及其保護腸道功能起到積極的作用。
5.5 腎損傷
在SAP時, 有23%住院患者可表現出急性腎損傷。近年來的研究[37]表明，各種炎性介質、細胞因子、蛋白酶等，如TNF-α、IL-6、IL-1、NF-κB等可通過激活JAK/STAT信號途徑在炎性反應中發揮重要作用。有研究[38]顯示，JAK/STA信號通路對腎間質纖維化有重要作用。由此可推測，通過阻斷JAK/STAT信號轉導途徑可以預防或減輕SAP中的急性腎損傷。研究[39]發現，制備SAP大鼠模型，通過檢測其腎臟組織中STAT3以及P-STAT3蛋白的表達，同時結合血中各項指標及組織病理指標發現，JAK/STAT信號途徑參與了SAP腎損害的過程，抑制此信號通路可以明顯抑制STAT3的活化，從而減輕SAP的過程及腎臟損害。亦有研究[40]顯示：丙酮酸乙酯可能通過抑制NF-κB的活化從而對SAP大鼠腎損傷起到一定程度的保護作用；根據NF-κB與JAK/STAT的相互作用可推測, 通過抑制JAK/STAT信號轉導從而對減輕腎損傷有一定的積極作用。
6 前景與展望
筆者所在課題組的實驗研究[41-42]發現，胰蛋白酶原激活的降解產物胰蛋白酶原激活肽（trypsinogen activation peptide，TAP）作為在AP發病機理中的關鍵，與晚期炎性因子HMGB1存在正向相關性；并在細胞實驗研究[43]中發現，TAP誘導胰腺腺泡細胞HMGB1的釋放可能與JAK/STAT有關，用JAK/STAT信號通路的特異性抑制劑AG-490和雷帕霉素可以明顯減少HMGB1 mRNA的表達及蛋白的釋放。綜上所述，在SAP的早期，由于胰腺腺泡細胞遭到破壞，導致胰酶釋放，進而導致局部細胞因子等炎癥介質的釋放，從而激活JAK/STAT信號轉導途徑，并通過與其他信號通路的級聯作用進一步導致了更大量的炎癥介質的釋放，從而引起SIRS及MODS。JAK/STAT通路可能是SAP中細胞因子瀑布樣級聯放大反應過程中的關鍵。通過抑制該信號途徑可能是控制SAP中“瀑”式炎性反應從而治療SAP的新舉措。
重癥急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一種臨床常見的危急重癥，病情發展迅速，常引起全身炎癥反應綜合征（SIRS）及多器官功能衰竭（MODS），致死率極高[1]。近年來，對SAP及其合并胰外器官損傷的機理研究取得了很多進展，但SAP的發病機理仍未完全闡明，“炎癥因子級聯瀑布效應”學說已得到廣泛認可，最近關于SAP細胞信號通路的研究逐漸受到關注，janus激酶/信號轉導與轉錄激活子（janus activated kinase/signal transducer and activator of transcriptions，JAK/STAT）途徑作為新發現的一條眾多細胞因子及生長因子的重要信號轉導途徑，已成為近年來SAP炎癥細胞過度激活學說領域研究的熱點，現就此做一綜述。
1 JAK/STAT信號轉導通路及其活化機理
JAK/STAT信號途徑廣泛參與細胞的免疫調節及其增殖、分化、遷移、凋亡等過程，是細胞和生長因子的重要途徑。這些細胞事件對于造血、免疫發育、乳腺發育及哺乳、脂肪細胞分化、性別形成以及其他過程是至關重要的。JAK/STAT的調節失控及異常活化可以引起炎癥疾病、紅細胞增多癥、巨人癥、白血病等。JAK是一類胞質內非受體型可溶性酪氨酸蛋白激酶，目前發現有4個家族成員，分別是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。各種細胞及組織中廣泛存在JAK1、JAK2和TYK2，而JAK3僅存在于淋巴及骨髓。STAT是一類能與靶基因調控區DNA結合的胞質蛋白，是JAK的下游底物。受外界信號刺激后，此家族成員可被激活并直接轉入細胞核內而引發靶基因轉錄。目前哺乳動物中發現有7種，分別是STAT1～STAT4、STATSa、STATSb和STAT6。STAT廣泛分布于多種類型的細胞及組織，并在多種病理生理機理中發揮重要作用。其傳導機理[2]：各種配體與細胞膜上的相應細胞因子受體結合后，形成同源或異源二聚體，使胞質內的JAK相互磷酸化而被激活，活化后的JAK使其受體酪氨酸殘基磷酸化，STAT通過Src同源區2（Src homology 2，SH2）結構域將STAT補位到受體復合物的酪氨酸磷酸化特異位點，JAK接近STAT并使STAT的一個羥基酪氨酸磷酸化從而激活STAT。活化后的STAT與受體分離，形成同源或異源二聚體，進而轉位到細胞核內，與DNA上的特定調節序列結合，調節其基因的轉錄。
2 JAK/STAT通路的負調控
JAK/STAT調節過程中有各種各樣的機理共同參與，其中關閉JAK/STAT信號途徑細胞因子的蛋白就有三類：磷酸酪氨酸磷酸酶（phosphotyrosine phosphatases）[3]如膜磷酸酶SHPs、及CD45，胞質磷酸酶PTP1B，核質磷酸酶TC-PCP等；細胞因子信號抑制物(suppressers of cytokine signaling，SOCS)蛋白和活化的STAT的轉錄活性抑制蛋白(protein inhibitorof activated STAT，PIAS)。其中磷酸酪氨酸磷酸酶通過使活化的JAK脫磷酸化而起到抑制JAK活化的作用；SOCS蛋白通過其SH2結構域與JAK酪氨酸磷酸化位點或細胞因子受體相結合，從而抑制細胞因子信號轉導；PIAS蛋白則是通過抑制活化的STAT蛋白，抑制其與DNA結合以及二聚體依賴性的轉錄。另外，還可通過核受體、蛋白酶加工、STAT蛋白的選擇性剪切等對其進行負調控。JAK/STAT通路還可激活RTK/Ras/MAPK等其他信號途徑從而引起一系列的反應[4]。另外整合素、類固醇激素核受體及其TGF-13/SMAD等信號通路對STAT分子活性都具有一定的調節作用，任何致JAK/STAT突變的因素以及泛素-蛋白酶系統等對其也有一定影響。
3 JAK/STAT與其他信號通路的關聯
在SAP中存在有促分裂素原活化蛋白激酶（MAPK）、Ras、核轉錄因子kappa B（NF-κB）、受體酪氨酸激酶（RTK）、PI-3、JAK/STAT等很多信號通路，彼此之間可直接或通過各種轉錄或輔助因子而相互聯系。其中MAPK與JAK/STAT兩者之間的級聯反應十分復雜，可在不同水平上進行信號溝通；另外，活化的JAK能使相關受體酪氨酸磷酸化，從而為其他含SH2銜接蛋白的信號轉導通路提供結合靶位。例如：SHP-2和Shc，可以使GRB2與其結合并激活Ras瀑式反應[4]。并且，JAK/STAT還可通過相同的機理激活其他信號通路，例如：通過使胰島素受體底物（IRS）和p85的聚集和JAK磷酸化可以激活PI3K信號通路；JAK/STAT信號轉導通路還可通過SOCS3的轉錄激活而間接促進Ras信號途徑[5]。SOCS可以結合到Ras的負調節子RasGAP上，從而減弱RasGAP活性，進而增強Ras通路活化。相反，RTK信號途徑可至少通過兩種機理促進JAK/STAT通路活化。如：表皮生長因子受體（EGFR）、血小板源性生長因子受體（PDGFR）等某些活化的RTKs，可能通過Src激酶從而致使不依賴JAK酪氨酸磷酸化的STAT的活化。此外，RTK/Ras信號促使MAPK的下游活化。MAPK可使大多數STAT C-端附近的絲氨酸特異磷酸化，從而使STAT的轉錄活化增強[4]。此外，也有關于JAK/STAT與NF-κB的報道[6]，如膿毒癥時JAK/STAT通路的活化可能增強脂多糖（LPS）誘導的NF-κB的活性，促進NF-κB與DNA結合。Kumano等[7]研究顯示，JAK的特異抑制劑AG-490，可明顯抑制胰腺炎相關蛋白1（pancreatitis-associated protein 1，PAP 1)誘導的NF-κB活性，表明NF-κB和JAK/STAT之間可能存在某種關聯。研究各種信號通路之間的級聯瀑式反應及其各種影響因子，有可能為SAP的干預和治療提供新的方式。
4 JAK/STAT信號通路的阻斷策略
隨著對SAP、JAK/STAT信號通路及其調控機理研究的深入，可通過干預或阻斷其信號轉導的多個環節來影響信號轉導，從而達到預防和治療SAP的目的。①如前文所述各種蛋白酶抑制劑：膜磷酸酶SHPs、CD45，胞質磷酸酶PTP1B，核質磷酸酶TC-PCP等，以及SOCS蛋白和PIAS蛋白, 能有效抑制JAK/STAT信號通路。②JAK和Scr阻斷劑：如JAK2的特異性化學阻斷劑AG2-490可抑制IL-25誘導的Eos趨化和黏附，從而抑制JAK2的活化[7]。③砷化合物：研究表明[8]，砷能直接作用于JAK/STAT信號通路中JAK酪氨酸激酶上，將JAK/STAT信號通路抑制。④泛素化：JAK2是以單體泛素化的形式存在于非活性的細胞中的，其可在γ干擾素（IFN-γ）或IL-3的誘導下聚泛素化，進而迅速被蛋白酶體降解。另外，Y1007磷酸化是蛋白酶降解及SOCS1介導下調JAK2所必需的。抑制蛋白酶可抑制JAK2的分解并維持JAK2-SOCS1蛋白復合體穩定。因此，泛素-蛋白酶體途徑能負性調節CK受體信號轉導中JAK2的酪氨酸磷酸化，從而為維持細胞穩態及抑制JAK2活化提供了一種新機理[9]。⑤RNA干擾（RNAi）[10]：PTP61F、RanBP3及RanBP10通過對STAT92E核質轉運的調控從而負反饋調節JAK/STAT信號轉導途徑。
5 JAK/STAT信號轉導通路在SAP各器官損傷中的作用
5.1 胰腺損傷
Gallmeier等[11]研究發現，胰腺組織的STAT-1主要是在胰腺腺泡細胞表達，JAK-2作為STAT-1的上游是其主要激活物；JAK-2/STAT-1信號途徑存在于胰腺腺泡細胞內，能對INF-γ介導的急性胰腺炎（AP）作出反應。Sampath等[12]研究發現，JAK-2/STAT-1途徑活化后可引起依賴STAT-1的免疫應答基因表達, 包括細胞間黏附分子(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)等異常表達。而且其表達與STAT-1活化水平呈正相關關系，而ICAM-1的表達及其所引起的炎性因子聚集是AP后期是很重要的細胞事件。Robinson等[13]的研究證實，TNF-α刺激胰腺腺泡細胞后IL-1β、IL-4、IL-6、IL-10、TNF-α等細胞因子生成明顯增多；分別在離體和活體實驗中利用胃腸激素抑制劑（peptide YY，PYY）可抑制JAK/STAT途徑，從而減輕胰腺炎的損害。亦有研究[14]發現，采用精氨酸誘導雄性昆明小鼠建立AP模型后8 h內胰腺組織STAT-3表達呈上升趨勢，8～24 h處于一穩定的高水平上。說明在AP的早期即有STAT-3參與到其致炎性因子的瀑式反應中, 最終導致SIRS及MODS。最新研究[15]顯示：SAP早期促炎因子過度表達是病情進展的損傷因子，可能通過誘導JAK2/STAT3信號通路的活化，加重SAP早期器官損傷程度。通過抑制JAK/STAT信號通路可以抑制TNF-α因子的釋放，從而可減輕胰腺的病理損傷[16]。由以上研究發現，JAK/STST信號通路在AP的起始細胞內事件反應及其發生發展過程中均起了一定的作用。亦有報道[17]：干擾素（IFNs）通過JAK/STAT信號轉導通路抑制胰腺星狀細胞（PSCs）的活性，從而達到抑制慢性胰腺炎的目的。
5.2 肺損傷
急性肺損傷(ALI)是在SAP中最常見的早期并發癥，70%的SAP患者早期則合并ALI [18]。有研究[19]發現，JAK/STAT信號通路在SAP引起的ALI中發揮著重要的作用；有研究[20]顯示，肺纖維化可能與JAK/STAT信號通路有關。Chao等[21]應用雨蛙素建立AP模型誘導肺損傷中發現, 血清IL-6和淀粉酶的表達水平與STAT-3表達變化成正比, 表明AP肺損傷與STAT-3密切相關，但是其活化后如何影響ALI的炎癥過程尚未闡明。為了進一步探討JAK/STAT途徑在SAP肺損傷中的地位及作用機理，李利敏等[22]利用牛磺膽酸鈉誘導建立大鼠SAP肺損傷的動物模型, 通過免疫組化染色及Western blot法檢測肺組織中JAK-2和STAT-3的表達, 同時結合血清中淀粉酶、IL-6、IL-18、肺濕/干重比檢測以及組織病理學觀察，得出JAK/STAT信號途徑的激活可誘導IL-6及IL-18過度表達, 可能在加重SAP時的炎癥反應和肺損傷中起一定作用；此外，結合血清淀粉酶、肺組織以及胰腺病理形態學改變可見，隨著病程時間延長，肺以及胰腺組織的損傷也越重，從而說明JAK2/STAT3信號通路在SAP時可能對肺組織的損傷過程起促進作用。
5.3 肝損傷
SAP常伴發局部并發癥和SIRS, 并最終導致MODS，死亡率達20%～30% [23]。目前，炎性介質的級聯放大效應在AP的相關發病機理的眾多理論中已經得到認可。研究表明，AP時大量炎性介質釋放，這些介質經血循環運送到肝臟，激活Kupffer細胞，并經過一系列的生物學級聯放大效應，釋放大量促炎性因子，如IL-6和TNF-α，這些介質在AP的發病和發展進程中起了主導作用[24-25]。Kuppfer細胞是產生炎性介質及細胞因子的主要細胞之一，占機體固定巨噬細胞群的80%～90%，而且胰腺組織中的血液都要經過肝臟代謝及處理，因此，肝臟是胰腺炎最常累及的胰外器官之一。Chan等[26]認為，胰腺腺泡細胞損傷后導致胰酶釋放以及單核巨噬細胞激活，進而導致級聯瀑布效應，釋放炎性介質及細胞因子(TNF-α、IL-6、IL-1等)，導致包括肝臟損害在內的全身多個臟器的損害，其受損不但可以加重AP，并且還與其他器官的受損緊密相關。多種炎性因子可在早期SAP的門靜脈血中檢出, 其中高表達的TNF-γ所造成的效應可能是肝損害的主要原因[27]。實驗[28]表明：在細胞水平抑制JAK/STAT信號轉導通路可下調胰彈性蛋白酶誘導大鼠Kupffer細胞釋放炎性因子，從而減輕AP的炎性反應及肝臟損傷。張健等[29]通過觀察100μg/L濃度的LPS誘導大鼠肝細胞BRL-3A細胞HMGB1 mRNA表達水平和細胞培養上清液中HMGB1含量的變化，以及加入不同濃度的JAK/STAT通路抑制劑酪氨酸磷酸化抑制劑AG-490和氟達拉濱的影響后，其結果提示：LPS可誘導肝細胞HMGB1 mRNA的表達及其蛋白的釋放，其機理可能與細胞內JAK/STAT信號通路有關。郭婧蕓等[30]在活體研究中用4%牛磺膽酸鈉胰膽管逆行注射誘導AP模型，觀察肝臟大體和組織學改變，檢測肝組織中JAK2的定位和表達，結果表明：JAK2參與了實驗性大鼠AP肝損害的病理損傷過程，抑制肝臟組織中JAK/STAT信號通路的激活有助于防治SAP時的急性肝損傷。最新研究[31-32]顯示，JAK/STAT信號通路在肝臟炎癥及纖維化中發揮重要作用，通過阻斷JAK/STAT通路可發揮抗肝臟炎癥及抗肝纖維化作用。綜上可見，JAK/STAT信號途徑在SAP的肝損傷中起著至關重要的作用。
5.4 腸損傷
SAP時，腸黏膜屏障功能由于內毒素、活性氧(ROS)以及炎性介質(包括細胞因子)等多重因素的作用而受損，而腸屏障功能減弱的機理之一可能是腸上皮細胞凋亡的增加[33]。有研究顯示[34]，SAP時，腸上皮細胞發生氧化應激, 并激活JAK/STAT轉導途徑而調控Bax及bcl-2的表達, 引起細胞凋亡增加而致腸黏膜屏障功能受損。腸道菌群由于腸道黏膜損傷而發生移位，進入血液循環而引起腸源性內毒素血癥。另有研究[35]表明, 內毒素血癥與AP的嚴重程度密切相關，內毒素血癥是導致急性壞死型胰腺炎(acute necrotizing pancreatitis，ANP)并發多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)的主要原因。在內毒素信號通路的研究[36]中發現，其靶點最終是轉錄因子NF-κB的激活，從而啟動下游基因的轉錄。而JAK/STAT卻可誘導NF-κB的活化，如膿毒癥時LPS可通過JAK/STAT信號的活化而增強誘導NF-κB的活性，促使其與DNA的結合。Kumano等[7]利用酪氨酸磷酸化抑制劑AG-490（JAK的特異性抑制劑）能顯著性地抑制PAP1誘導的NF-κB活性，說明JAK/STAT途徑可通過NF-κB途徑使炎性反應級聯放大。因此，抑制JAK/STAT信號通路可以對抑制胰腺炎的發展及其保護腸道功能起到積極的作用。
5.5 腎損傷
在SAP時, 有23%住院患者可表現出急性腎損傷。近年來的研究[37]表明，各種炎性介質、細胞因子、蛋白酶等，如TNF-α、IL-6、IL-1、NF-κB等可通過激活JAK/STAT信號途徑在炎性反應中發揮重要作用。有研究[38]顯示，JAK/STA信號通路對腎間質纖維化有重要作用。由此可推測，通過阻斷JAK/STAT信號轉導途徑可以預防或減輕SAP中的急性腎損傷。研究[39]發現，制備SAP大鼠模型，通過檢測其腎臟組織中STAT3以及P-STAT3蛋白的表達，同時結合血中各項指標及組織病理指標發現，JAK/STAT信號途徑參與了SAP腎損害的過程，抑制此信號通路可以明顯抑制STAT3的活化，從而減輕SAP的過程及腎臟損害。亦有研究[40]顯示：丙酮酸乙酯可能通過抑制NF-κB的活化從而對SAP大鼠腎損傷起到一定程度的保護作用；根據NF-κB與JAK/STAT的相互作用可推測, 通過抑制JAK/STAT信號轉導從而對減輕腎損傷有一定的積極作用。
6 前景與展望
筆者所在課題組的實驗研究[41-42]發現，胰蛋白酶原激活的降解產物胰蛋白酶原激活肽（trypsinogen activation peptide，TAP）作為在AP發病機理中的關鍵，與晚期炎性因子HMGB1存在正向相關性；并在細胞實驗研究[43]中發現，TAP誘導胰腺腺泡細胞HMGB1的釋放可能與JAK/STAT有關，用JAK/STAT信號通路的特異性抑制劑AG-490和雷帕霉素可以明顯減少HMGB1 mRNA的表達及蛋白的釋放。綜上所述，在SAP的早期，由于胰腺腺泡細胞遭到破壞，導致胰酶釋放，進而導致局部細胞因子等炎癥介質的釋放，從而激活JAK/STAT信號轉導途徑，并通過與其他信號通路的級聯作用進一步導致了更大量的炎癥介質的釋放，從而引起SIRS及MODS。JAK/STAT通路可能是SAP中細胞因子瀑布樣級聯放大反應過程中的關鍵。通過抑制該信號途徑可能是控制SAP中“瀑”式炎性反應從而治療SAP的新舉措。