引用本文： 胡軍, 沈先鋒, 譚巧玲, 菅志遠. 神經內分泌腫瘤肝轉移的外科治療進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(12): 1593-1597. doi: 10.7507/1007-9424.20140379 復制
神經內分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）是一類起源于肽能神經元以及內分泌細胞的罕見腫瘤，年臨床發病率為（2.5～5.0）/10萬[1]，其首發部位多見于胃腸道以及胰腺。一般認為，它是一種惰性腫瘤，進展較為緩慢，預后相對較好；但是它卻極易發生轉移，尤以肝轉移最為常見。據統計[2]，有46%～93%的NET患者就診時已經發現有不同程度的肝轉移，此時若未給予有效的治療，其5年生存率只有0～20%。神經內分泌腫瘤肝轉移（neuroendocrine liver metastasis，NELM）患者的臨床表現多樣，有25%～50%的患者具有神經內分泌激素過量分泌所致的癥狀，如類癌綜合征（皮膚潮紅以及腹瀉）等，這些癥狀直接導致患者的生活質量不佳和長期生存率下降[3]。因此，治療NELM的首要目的就是緩解患者的臨床癥狀。目前，手術切除仍然是治療NELM的主要方式，其術后5年生存率為60%～80% [4]。但由于術后絕大部分患者都出現復發，因此行單純手術治療的方法受到質疑，人們開始尋找新的治療方法。筆者現對NELM的外科治療進展作一綜述。
1 NELM的臨床表現、分期和分型
NELM患者的臨床表現多樣，主要分為3大類：①腫瘤原發灶及肝臟轉移灶所致的占位癥狀：如腹痛、腹脹、腹部包塊等；②神經內分泌激素過量分泌所致的相關癥狀：如類癌細胞來源腫瘤所致的類癌綜合征（皮膚潮紅和腹瀉），胰島B細胞來源腫瘤所致的低血糖癥狀，胰島A細胞來源腫瘤所致的壞死溶解性、遷移性紅斑等；③無明顯癥狀：患者多無明顯不適，或只有輕微的非特異性癥狀，如食欲下降、體質量減輕等。
2000年，世界衛生組織（WHO）根據腫瘤的大小、分化程度、浸潤范圍和是否發生遠處轉移，將NET分為3型[5]：分化良好的腫瘤（1級，G1）、高分化癌（2級，G2）及低分化癌（3級，G3）。在2010年的WHO分型中，又加入了以下幾個分型因素：發生部位、激素分泌類型、腫瘤生長速度及腫瘤細胞增殖指數（Ki-67指數）[6]。2006年的《WHO消化道神經內分泌腫瘤病理TNM分期標準》[7]將NET分為4期：pT1期，腫瘤侵犯黏膜或黏膜下層，且腫瘤直徑≤1 cm（小腸）或≤2 cm（結直腸）；pT2期，腫瘤侵犯肌層，或直徑＞l cm（小腸）或＞2 cm（結直腸）；pT3期，腫瘤侵犯漿膜或纖維膜；pT4期，腫瘤穿透臟層腹膜，或浸潤其他器官或鄰近結構。
2 NELM的治療方法
2.1 手術切除
手術是目前治療NELM最有效的方式。雖然NET較為惰性，即使未經任何治療的NELM患者，其5年生存率也為20%～40% [8]，遠高于其他惡性腫瘤。但是手術治療能賦予NELM更多的生存獲益，Mayo診所[7]的NELM患者行單次手術后，其5年和10年生存率分別達到了74%和51%，這是一個相當明顯的改善。NELM手術切除的主要方式是切除NET原發病灶和肝臟轉移灶。由于患者往往發生左右肝臟同時轉移，因而通常難以做到解剖性肝切除，而以多重肝楔形切除為主，并且常常要聯合熱消融進行輔助治療。由于各醫療中心的NELM患者較少，目前對其手術適應證尚無統一標準。Frilling等[9]將NELM分為3型：Ⅰ型，孤立的不論大小的單發病灶；Ⅱ型，較大病灶周圍包繞小轉移灶，病變大多涉及左右兩個半肝；Ⅲ型，全肝存在大量播散的轉移灶，術前影像學資料幾乎看不到正常肝臟。他認為，具有手術指征的是Ⅰ型和部分Ⅱ型患者。若按此標準，當被檢測出NELM時，只有15%～50%的患者適合行手術治療[10-11]，但目前其他醫療中心[12-13]的切除率要遠高于此。
NELM手術治療最大的問題在于復發率太高。Sarmiento等[10]對91例NELM患者施行了大部肝切除術，結果術后患者的臨床癥狀消失，但是5年后有59%的患者癥狀又再現，有84%的患者肝內腫瘤出現復發，最終5年和10年生存率分別為61%和35%。因此，Sarmiento等[10]認為，對NELM的手術治療方式應當要“激進”：所有能切除的病灶盡量全部切除，對于不能行根治術的患者，只要能切除的病灶可以達到80%以上，都應行切除術。對于NELM術后復發率高的問題，有學者[14]認為，其與手術治療難以達到R0切除有關。Mayo等[15]的研究表明，NELM手術的R0切除率只有53.7%，29.1%的病例只能達到R2切除（其余17.2%的患者達到R1切除）；然而，手術切除NET其他部位轉移瘤的效果要好得多，如NET腸轉移患者的手術R0切除率可以達到90%以上。這是否意味著NELM手術治療要達到R0切除比其他腫瘤困難？也不盡然。因為只要NELM的腫瘤切除率達到80%～90%，患者的癥狀就會得到極大改善[16]，所以外科醫生在面臨那些難以完全切除的腫瘤患者時，仍然愿意施行積極的手術治療，這就導致NELM的最終R0切除率不高。Elias等[17]從另一角度解釋了肝內復發率高的原因，他認為，NELM病灶通常多而小，以影像學檢查指導的切除幾乎不能切除干凈。他通過詳細比對術后病理學標本和術前影像學檢查結果后發現，影像學檢查顯示的腫瘤大小只有實際腫瘤大小的50%左右，大量微小的（小于2 mm）的腫瘤病灶都被遺漏了，由于NELM的轉移特性，因此肉眼所見腫瘤的全切除很難達到R0切除。
總之，目前的手術治療雖然無法給予患者長時間的無瘤生存期，但卻能有效緩解患者的癥狀和延長生存時間，因此，仍然是治療NELM的主要方法。但是，由于術后復發率太高，人們開始質疑手術治療的作用，新的治療方法被大量開發并應用于臨床，目前已取得了不錯的療效。
2.2 外放射治療
NELM極易發生轉移，患者就診時大多已不適合行手術治療，因此姑息治療如放射治療等逐漸受到重視。放射治療的機理在于，正常肝組織和癌組織對放射線損傷的承受能力和修復能力不同，但肝臟是上腹部耐受放射線最差的部位，放射線殺滅腫瘤細胞的同時往往對肝臟的損傷極大。而調強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）和立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy，SRT）能將高劑量的放射線有效引導至腫瘤處進而殺滅腫瘤細胞，同時最大限度減少正常肝組織的放射線受量，其治療效果得到明顯加強。目前僅有少量使用外放射治療NET肝外轉移的報道。Contessa等[18]對36例胰腺NET患者施行了放射治療，結果有90.0%的患者癥狀明顯減輕，其中有13.2%的患者完全緩解，26.1%的患者部分緩解，56.5%的患者病情穩定，4.2%的患者疾病進展；由于其中33例就診時已經出現腫瘤轉移，最終中位生存時間為2年。總之，放射治療能有效緩解NET導致的癥狀，可考慮應用于改善無法手術患者的癥狀中。
2.3 內放射治療
外放射治療的局限性促使人們考慮靶向放射治療的可能，放射性微球即是這樣的一種方法。其原理為，肝臟腫瘤的血供主要來自肝動脈，而不像正常肝組織那樣主要通過門靜脈供血，因此將放射性核素或同位素標記于微球顆粒，再將放射性微球送至肝動脈，其能較好地到達腫瘤組織并滯留于其中，發揮輻射殺傷腫瘤的作用，且對正常組織的影響極小。研究[19]顯示，肝癌患者使用放射性微球治療后可使腫瘤的體積縮小一半以上，延長的存活期至少有1年。Kennedy等[20]對148例患者共施行了185例次放射性微球90釔治療，治療期間均無放射性肝病發生，治療后患者的中位生存時間為70個月，有63.2%的患者達到完全緩解或部分緩解，有31.9%的患者病情穩定，有4.9%的患者疾病進展。Ezziddin等[21]評價了90釔放射栓塞治療NELM的安全性和有效性，他們使用90釔玻璃微球或樹脂微球治療了42例患者，并隨訪了6個月，結果發現，有92%的行90釔玻璃微球治療的患者和94%的行樹脂微球栓塞治療的患者的癥狀得到改善，腫瘤體積明顯減小，其中位生存時間分別為22個月和28個月；但其中有6例患者出現了放射毒性反應。Bester等[22]比較了90釔放射栓塞治療和保守支持治療的效果，發現前者能明顯改善臨床癥狀和提高生存率。
肽受體放射性核素治療也是一種靶向內放射治療方法，它通過利用NET細胞受體對生長抑素的高度親和力，將放射性核素標記于生長抑素類似物（如奧曲肽）中而給藥，進而達到靶向放療的目的。Pfeifer等[23]對69例NET患者給予90釔-奧曲肽和177镥-奧曲肽治療后，其中有23.5%的患者達到完全緩解或部分緩解，有61.8%的患者病情穩定，有14.7%的患者疾病進展；同時發現，胰腺起源的NET對此種放射治療最為敏感。陳永輝等[24]使用90釔-奧曲肽治療了6例進展期胰腺NET患者，結果2例部分緩解，2例病情穩定，2例病情進展。
由此可見，內放射治療NELM能有效改善臨床癥狀和提高總生存率，且短期和長期放射毒性較輕，大大地彌補了外放射治療的缺陷，能作為NELM不能手術患者的有效治療方式。
2.4 肝移植
以原位肝移植（orthotopic liver transplantation，OLT）治療NELM患者的案例不多，其療效是否優于一般手術切除尚不清楚。支持OLT的學者[25]認為，NET是一種惰性腫瘤，發展速度很慢，其轉移嗜好部位為肝臟，極少轉移到其他地方，若行一般手術切除肝臟病灶后，肝臟內其他部位會很快出現再發。因此，理論上，切除NET原發灶的同時行肝臟移植能有效解決NELM腫瘤轉移與復發的問題，但實際上其治療效果卻并非如此。
美國1988～2011年期間共有185例NELM患者進行了肝移植治療，其5年生存率只有57.8%，遠低于因其他原因而行肝移植病例的74% [26]。法國Le Treut等[27]對85例NELM患者施行了肝移植手術，結果有14%的患者在院內死亡，最終5年生存率只有47%。在2007年，Mazzaferro等[28]提出了NELM肝移植治療的患者準入方案，類似于肝細胞肝臟移植治療的“米蘭方案”，具體如下：原發腫瘤病理類型為低分期的類癌；原發腫瘤的靜脈回流匯入門靜脈系統（如為直腸和肺來源的NET則被排除在外）；腫瘤肝轉移的范圍不超過肝臟體積的50%；在移植前患者病情穩定時間達6個月以上；患者年齡不超過55歲。
OLT是否適用于治療NELM，目前尚無肯定答案，但正如《2012國際腫瘤協會實踐指南》[29]所推薦的那樣：“OLT治療NELM只是一種探索性的嘗試，目前尚不宜常規使用”。
2.5 分子靶向治療
分子靶向治療是在腫瘤分子生物學的基礎上，以腫瘤相關特異分子為靶點，利用靶分子特異制劑或藥物進行治療的手段。目前研究[30-32]顯示，靶向藥物對NET腫瘤細胞的直接殺傷作用雖然有限，但卻能有效抑制腫瘤的侵襲與轉移。隨著對NET分子學和生物學的不斷認識，多種分子靶向藥物相繼問世，目前主要有3類。
2.5.1 針對生長抑素受體（SSTR）的藥物
SSTR激動劑能和NET細胞上過度表達的SSTR結合，通過抑制NET細胞的生長和內分泌激素的釋放，來達到控制腫瘤進展的作用。奧曲肽是目前臨床應用中最常見的生長抑素類似物。一項前瞻性隨機對照臨床試驗[33]對85例腸道類癌患者給予每個月肌肉注射長效奧曲肽治療，6個月后，長效奧曲肽組和生理鹽水組中腫瘤未進展患者的比例分別為66.7%和37.2%，最終腫瘤無進展生存期（PFS）分別為14.3個月和6.1個月。另一種SSTR激動劑為帕瑞肽（SOM230），其對SSTR1、3及5的親和力較奧曲肽更強，目前該藥正用于臨床試驗，期待其具有更好的療效。
2.5.2 針對哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路的藥物
mTOR是一種在細胞生長、增殖及分化中均起到重要作用的通路[34]。研究[35]表明，腫瘤細胞中mTOR通路多被過度激活，mTOR抑制劑通過抑制該通路中mTOR的過度表達，進而達到抑制腫瘤細胞生長周期、促進腫瘤細胞凋亡及抗腫瘤血管生成的作用。目前有4種mTOR抑制劑用于臨床，包括雷帕霉素和3種雷帕霉素衍生物：依維莫司（everolimus，RAD001）、西羅莫司（temsirolimus，CCI-779）以及42-（二甲基亞膦酰）雷帕霉素（AP23573）。在美國的臨床藥物Ⅲ期試驗中，Yao等[36]對410例晚期胰腺NET患者給予依維莫司治療，發現其可以將PFS從安慰劑組的4.6個月提高到藥物組的11.0個月，這預示著依維莫司可作為晚期不能手術胰腺NET患者的一線抗癌用藥。
2.5.3 針對血管內皮細胞生長因子受體的藥物
血管內皮細胞生長因子是刺激腫瘤血管生成的重要因子之一，其受體在腫瘤新生血管中呈高表達，因此其成為腫瘤靶向治療的理想靶點。目前，臨床常用藥包括單抗阿伐斯汀，小分子抑制劑舒尼替尼、索拉非尼等。在美國食品藥品監督管理局（FDA）進行的臨床藥物Ⅲ期試驗[37]中，研究者對171例晚期胰腺NET患者行舒尼替尼治療或給予安慰劑，結果發現，舒尼替尼治療能將PFS由安慰劑組的5.5個月提高到11.4個月。目前在美國，舒尼替尼已被批準用于晚期胰腺NET的治療[38]。
由于腫瘤形成的分子機理較為復雜，目前認為，NET的分子靶向治療應考慮將多種針對不同分子靶點的藥物聯合運用，并與放化療和手術治療結合起來，才能最大限度地達到治療效果。
3 小結
總之，手術切除雖然是治療NELM的主要方式，但是術后極高的復發率促使人們不斷研究新的治療方法。目前，靶向放射治療和靶向藥物治療已經在臨床實踐中顯示出了良好的效果。相信隨著藥物研發的進步和對內分泌腫瘤認識的逐步深入，外科手術聯合靶向治療的綜合療法一定會取得更好的療效。
神經內分泌腫瘤（neuroendocrine tumor，NET）是一類起源于肽能神經元以及內分泌細胞的罕見腫瘤，年臨床發病率為（2.5～5.0）/10萬[1]，其首發部位多見于胃腸道以及胰腺。一般認為，它是一種惰性腫瘤，進展較為緩慢，預后相對較好；但是它卻極易發生轉移，尤以肝轉移最為常見。據統計[2]，有46%～93%的NET患者就診時已經發現有不同程度的肝轉移，此時若未給予有效的治療，其5年生存率只有0～20%。神經內分泌腫瘤肝轉移（neuroendocrine liver metastasis，NELM）患者的臨床表現多樣，有25%～50%的患者具有神經內分泌激素過量分泌所致的癥狀，如類癌綜合征（皮膚潮紅以及腹瀉）等，這些癥狀直接導致患者的生活質量不佳和長期生存率下降[3]。因此，治療NELM的首要目的就是緩解患者的臨床癥狀。目前，手術切除仍然是治療NELM的主要方式，其術后5年生存率為60%～80% [4]。但由于術后絕大部分患者都出現復發，因此行單純手術治療的方法受到質疑，人們開始尋找新的治療方法。筆者現對NELM的外科治療進展作一綜述。
1 NELM的臨床表現、分期和分型
NELM患者的臨床表現多樣，主要分為3大類：①腫瘤原發灶及肝臟轉移灶所致的占位癥狀：如腹痛、腹脹、腹部包塊等；②神經內分泌激素過量分泌所致的相關癥狀：如類癌細胞來源腫瘤所致的類癌綜合征（皮膚潮紅和腹瀉），胰島B細胞來源腫瘤所致的低血糖癥狀，胰島A細胞來源腫瘤所致的壞死溶解性、遷移性紅斑等；③無明顯癥狀：患者多無明顯不適，或只有輕微的非特異性癥狀，如食欲下降、體質量減輕等。
2000年，世界衛生組織（WHO）根據腫瘤的大小、分化程度、浸潤范圍和是否發生遠處轉移，將NET分為3型[5]：分化良好的腫瘤（1級，G1）、高分化癌（2級，G2）及低分化癌（3級，G3）。在2010年的WHO分型中，又加入了以下幾個分型因素：發生部位、激素分泌類型、腫瘤生長速度及腫瘤細胞增殖指數（Ki-67指數）[6]。2006年的《WHO消化道神經內分泌腫瘤病理TNM分期標準》[7]將NET分為4期：pT1期，腫瘤侵犯黏膜或黏膜下層，且腫瘤直徑≤1 cm（小腸）或≤2 cm（結直腸）；pT2期，腫瘤侵犯肌層，或直徑＞l cm（小腸）或＞2 cm（結直腸）；pT3期，腫瘤侵犯漿膜或纖維膜；pT4期，腫瘤穿透臟層腹膜，或浸潤其他器官或鄰近結構。
2 NELM的治療方法
2.1 手術切除
手術是目前治療NELM最有效的方式。雖然NET較為惰性，即使未經任何治療的NELM患者，其5年生存率也為20%～40% [8]，遠高于其他惡性腫瘤。但是手術治療能賦予NELM更多的生存獲益，Mayo診所[7]的NELM患者行單次手術后，其5年和10年生存率分別達到了74%和51%，這是一個相當明顯的改善。NELM手術切除的主要方式是切除NET原發病灶和肝臟轉移灶。由于患者往往發生左右肝臟同時轉移，因而通常難以做到解剖性肝切除，而以多重肝楔形切除為主，并且常常要聯合熱消融進行輔助治療。由于各醫療中心的NELM患者較少，目前對其手術適應證尚無統一標準。Frilling等[9]將NELM分為3型：Ⅰ型，孤立的不論大小的單發病灶；Ⅱ型，較大病灶周圍包繞小轉移灶，病變大多涉及左右兩個半肝；Ⅲ型，全肝存在大量播散的轉移灶，術前影像學資料幾乎看不到正常肝臟。他認為，具有手術指征的是Ⅰ型和部分Ⅱ型患者。若按此標準，當被檢測出NELM時，只有15%～50%的患者適合行手術治療[10-11]，但目前其他醫療中心[12-13]的切除率要遠高于此。
NELM手術治療最大的問題在于復發率太高。Sarmiento等[10]對91例NELM患者施行了大部肝切除術，結果術后患者的臨床癥狀消失，但是5年后有59%的患者癥狀又再現，有84%的患者肝內腫瘤出現復發，最終5年和10年生存率分別為61%和35%。因此，Sarmiento等[10]認為，對NELM的手術治療方式應當要“激進”：所有能切除的病灶盡量全部切除，對于不能行根治術的患者，只要能切除的病灶可以達到80%以上，都應行切除術。對于NELM術后復發率高的問題，有學者[14]認為，其與手術治療難以達到R0切除有關。Mayo等[15]的研究表明，NELM手術的R0切除率只有53.7%，29.1%的病例只能達到R2切除（其余17.2%的患者達到R1切除）；然而，手術切除NET其他部位轉移瘤的效果要好得多，如NET腸轉移患者的手術R0切除率可以達到90%以上。這是否意味著NELM手術治療要達到R0切除比其他腫瘤困難？也不盡然。因為只要NELM的腫瘤切除率達到80%～90%，患者的癥狀就會得到極大改善[16]，所以外科醫生在面臨那些難以完全切除的腫瘤患者時，仍然愿意施行積極的手術治療，這就導致NELM的最終R0切除率不高。Elias等[17]從另一角度解釋了肝內復發率高的原因，他認為，NELM病灶通常多而小，以影像學檢查指導的切除幾乎不能切除干凈。他通過詳細比對術后病理學標本和術前影像學檢查結果后發現，影像學檢查顯示的腫瘤大小只有實際腫瘤大小的50%左右，大量微小的（小于2 mm）的腫瘤病灶都被遺漏了，由于NELM的轉移特性，因此肉眼所見腫瘤的全切除很難達到R0切除。
總之，目前的手術治療雖然無法給予患者長時間的無瘤生存期，但卻能有效緩解患者的癥狀和延長生存時間，因此，仍然是治療NELM的主要方法。但是，由于術后復發率太高，人們開始質疑手術治療的作用，新的治療方法被大量開發并應用于臨床，目前已取得了不錯的療效。
2.2 外放射治療
NELM極易發生轉移，患者就診時大多已不適合行手術治療，因此姑息治療如放射治療等逐漸受到重視。放射治療的機理在于，正常肝組織和癌組織對放射線損傷的承受能力和修復能力不同，但肝臟是上腹部耐受放射線最差的部位，放射線殺滅腫瘤細胞的同時往往對肝臟的損傷極大。而調強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）和立體定向放射治療（stereotactic radiotherapy，SRT）能將高劑量的放射線有效引導至腫瘤處進而殺滅腫瘤細胞，同時最大限度減少正常肝組織的放射線受量，其治療效果得到明顯加強。目前僅有少量使用外放射治療NET肝外轉移的報道。Contessa等[18]對36例胰腺NET患者施行了放射治療，結果有90.0%的患者癥狀明顯減輕，其中有13.2%的患者完全緩解，26.1%的患者部分緩解，56.5%的患者病情穩定，4.2%的患者疾病進展；由于其中33例就診時已經出現腫瘤轉移，最終中位生存時間為2年。總之，放射治療能有效緩解NET導致的癥狀，可考慮應用于改善無法手術患者的癥狀中。
2.3 內放射治療
外放射治療的局限性促使人們考慮靶向放射治療的可能，放射性微球即是這樣的一種方法。其原理為，肝臟腫瘤的血供主要來自肝動脈，而不像正常肝組織那樣主要通過門靜脈供血，因此將放射性核素或同位素標記于微球顆粒，再將放射性微球送至肝動脈，其能較好地到達腫瘤組織并滯留于其中，發揮輻射殺傷腫瘤的作用，且對正常組織的影響極小。研究[19]顯示，肝癌患者使用放射性微球治療后可使腫瘤的體積縮小一半以上，延長的存活期至少有1年。Kennedy等[20]對148例患者共施行了185例次放射性微球90釔治療，治療期間均無放射性肝病發生，治療后患者的中位生存時間為70個月，有63.2%的患者達到完全緩解或部分緩解，有31.9%的患者病情穩定，有4.9%的患者疾病進展。Ezziddin等[21]評價了90釔放射栓塞治療NELM的安全性和有效性，他們使用90釔玻璃微球或樹脂微球治療了42例患者，并隨訪了6個月，結果發現，有92%的行90釔玻璃微球治療的患者和94%的行樹脂微球栓塞治療的患者的癥狀得到改善，腫瘤體積明顯減小，其中位生存時間分別為22個月和28個月；但其中有6例患者出現了放射毒性反應。Bester等[22]比較了90釔放射栓塞治療和保守支持治療的效果，發現前者能明顯改善臨床癥狀和提高生存率。
肽受體放射性核素治療也是一種靶向內放射治療方法，它通過利用NET細胞受體對生長抑素的高度親和力，將放射性核素標記于生長抑素類似物（如奧曲肽）中而給藥，進而達到靶向放療的目的。Pfeifer等[23]對69例NET患者給予90釔-奧曲肽和177镥-奧曲肽治療后，其中有23.5%的患者達到完全緩解或部分緩解，有61.8%的患者病情穩定，有14.7%的患者疾病進展；同時發現，胰腺起源的NET對此種放射治療最為敏感。陳永輝等[24]使用90釔-奧曲肽治療了6例進展期胰腺NET患者，結果2例部分緩解，2例病情穩定，2例病情進展。
由此可見，內放射治療NELM能有效改善臨床癥狀和提高總生存率，且短期和長期放射毒性較輕，大大地彌補了外放射治療的缺陷，能作為NELM不能手術患者的有效治療方式。
2.4 肝移植
以原位肝移植（orthotopic liver transplantation，OLT）治療NELM患者的案例不多，其療效是否優于一般手術切除尚不清楚。支持OLT的學者[25]認為，NET是一種惰性腫瘤，發展速度很慢，其轉移嗜好部位為肝臟，極少轉移到其他地方，若行一般手術切除肝臟病灶后，肝臟內其他部位會很快出現再發。因此，理論上，切除NET原發灶的同時行肝臟移植能有效解決NELM腫瘤轉移與復發的問題，但實際上其治療效果卻并非如此。
美國1988～2011年期間共有185例NELM患者進行了肝移植治療，其5年生存率只有57.8%，遠低于因其他原因而行肝移植病例的74% [26]。法國Le Treut等[27]對85例NELM患者施行了肝移植手術，結果有14%的患者在院內死亡，最終5年生存率只有47%。在2007年，Mazzaferro等[28]提出了NELM肝移植治療的患者準入方案，類似于肝細胞肝臟移植治療的“米蘭方案”，具體如下：原發腫瘤病理類型為低分期的類癌；原發腫瘤的靜脈回流匯入門靜脈系統（如為直腸和肺來源的NET則被排除在外）；腫瘤肝轉移的范圍不超過肝臟體積的50%；在移植前患者病情穩定時間達6個月以上；患者年齡不超過55歲。
OLT是否適用于治療NELM，目前尚無肯定答案，但正如《2012國際腫瘤協會實踐指南》[29]所推薦的那樣：“OLT治療NELM只是一種探索性的嘗試，目前尚不宜常規使用”。
2.5 分子靶向治療
分子靶向治療是在腫瘤分子生物學的基礎上，以腫瘤相關特異分子為靶點，利用靶分子特異制劑或藥物進行治療的手段。目前研究[30-32]顯示，靶向藥物對NET腫瘤細胞的直接殺傷作用雖然有限，但卻能有效抑制腫瘤的侵襲與轉移。隨著對NET分子學和生物學的不斷認識，多種分子靶向藥物相繼問世，目前主要有3類。
2.5.1 針對生長抑素受體（SSTR）的藥物
SSTR激動劑能和NET細胞上過度表達的SSTR結合，通過抑制NET細胞的生長和內分泌激素的釋放，來達到控制腫瘤進展的作用。奧曲肽是目前臨床應用中最常見的生長抑素類似物。一項前瞻性隨機對照臨床試驗[33]對85例腸道類癌患者給予每個月肌肉注射長效奧曲肽治療，6個月后，長效奧曲肽組和生理鹽水組中腫瘤未進展患者的比例分別為66.7%和37.2%，最終腫瘤無進展生存期（PFS）分別為14.3個月和6.1個月。另一種SSTR激動劑為帕瑞肽（SOM230），其對SSTR1、3及5的親和力較奧曲肽更強，目前該藥正用于臨床試驗，期待其具有更好的療效。
2.5.2 針對哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）通路的藥物
mTOR是一種在細胞生長、增殖及分化中均起到重要作用的通路[34]。研究[35]表明，腫瘤細胞中mTOR通路多被過度激活，mTOR抑制劑通過抑制該通路中mTOR的過度表達，進而達到抑制腫瘤細胞生長周期、促進腫瘤細胞凋亡及抗腫瘤血管生成的作用。目前有4種mTOR抑制劑用于臨床，包括雷帕霉素和3種雷帕霉素衍生物：依維莫司（everolimus，RAD001）、西羅莫司（temsirolimus，CCI-779）以及42-（二甲基亞膦酰）雷帕霉素（AP23573）。在美國的臨床藥物Ⅲ期試驗中，Yao等[36]對410例晚期胰腺NET患者給予依維莫司治療，發現其可以將PFS從安慰劑組的4.6個月提高到藥物組的11.0個月，這預示著依維莫司可作為晚期不能手術胰腺NET患者的一線抗癌用藥。
2.5.3 針對血管內皮細胞生長因子受體的藥物
血管內皮細胞生長因子是刺激腫瘤血管生成的重要因子之一，其受體在腫瘤新生血管中呈高表達，因此其成為腫瘤靶向治療的理想靶點。目前，臨床常用藥包括單抗阿伐斯汀，小分子抑制劑舒尼替尼、索拉非尼等。在美國食品藥品監督管理局（FDA）進行的臨床藥物Ⅲ期試驗[37]中，研究者對171例晚期胰腺NET患者行舒尼替尼治療或給予安慰劑，結果發現，舒尼替尼治療能將PFS由安慰劑組的5.5個月提高到11.4個月。目前在美國，舒尼替尼已被批準用于晚期胰腺NET的治療[38]。
由于腫瘤形成的分子機理較為復雜，目前認為，NET的分子靶向治療應考慮將多種針對不同分子靶點的藥物聯合運用，并與放化療和手術治療結合起來，才能最大限度地達到治療效果。
3 小結
總之，手術切除雖然是治療NELM的主要方式，但是術后極高的復發率促使人們不斷研究新的治療方法。目前，靶向放射治療和靶向藥物治療已經在臨床實踐中顯示出了良好的效果。相信隨著藥物研發的進步和對內分泌腫瘤認識的逐步深入，外科手術聯合靶向治療的綜合療法一定會取得更好的療效。