引用本文： 柴玉林, 宋以寧, 蘇俊強, 季洪亮. 黑升麻根莖提取物治療乳腺癌患者絕經期癥狀的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(12): 1598-1601. doi: 10.7507/1007-9424.20140380 復制
在我國，45～65歲婦女的總數約有1.68億，約占我國人口總數的12.9％[1]。我國女性的絕經年齡大約為45～55歲，進入絕經期后有50.0％的女性會產生明顯的絕經期癥狀[2]。隨著乳腺癌患者患病率的增高，我國出現了大量的具有明顯絕經期癥狀的乳腺癌患者；且隨著我國人口城市化的加速，乳腺癌的發病率及病死率均呈現逐年上升的趨勢。全球范圍內每年約有120萬婦女患乳腺癌[3]。在西歐、北美等一些發達地區，乳腺癌的發病率位居女性惡性腫瘤的首位；我國的乳腺癌發病率也位于女性癌癥的首位[4]。隨著人們對乳腺惡性腫瘤發病基因和分子機理研究的不斷深入，人們開始進入乳腺癌綜合性治療的新階段。絕經期癥狀的產生既降低了乳腺癌患者綜合治療的效果，又使絕經期乳腺癌患者的生活質量明顯下降，而對乳腺癌患者的絕經期癥狀尚缺乏有效的治療方法和徹底的解決辦法，為此亟待一種既可有效改善乳腺癌患者絕經期癥狀、不良反應又少的藥物。黑升麻根莖提取物的問世，給予人類新的啟迪。黑升麻又稱為總狀升麻，是一種生長在北美東部的毛茛科植物。毛茛科植物是一種灌木樣植物，其主要活性成分是萜烯糖苷及酚類物質，特有成分為9, 19-環阿爾廷烷型三萜皂苷。黑升麻根莖提取物沒有雌激素或孕激素活性，亦不影響體內雌激素水平的變化，是一種能明顯改善乳腺癌患者絕經期癥狀、且不良反應少的純植物類藥物[5]。現將黑升麻根莖提取物治療乳腺癌患者絕經期癥狀的研究進展作一綜述。
1 乳腺癌患者絕經期癥狀產生的原因與機理
乳腺癌患者經歷化療、內分泌等綜合治療后，有些患者會產生明顯的絕經期癥狀，其發病率高達70.0% [6]。絕經期癥狀的發生明顯降低了乳腺癌患者對治療的依從性。雖然有資料[7]證實，雌激素是治療絕經期癥狀最具療效的藥物，然而在乳腺癌患者中，有60.0%～70.0%的乳腺癌細胞高度表達雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR），應用雌激素會明顯增加乳腺癌患者的復發風險[8]。有學者[9-10]認為，乳腺癌患者絕經期癥狀的治療禁用雌激素。因此，應用雌激素制劑治療乳腺癌患者的絕經期癥狀是治療上的一大誤區。
乳腺癌患者絕經期癥狀的產生以血清中雌二醇（E2）水平下降和促性腺激素水平上升為基本特征，同時伴低雌激素癥狀[11]，該癥狀的程度與雌激素水平下降的程度是一致的[12-13]。乳腺癌患者體內雌激素水平的下降與化療及內分泌治療均密切相關。在化療方面，自由基引起脂質的過氧化作用是化療致卵巢損傷的主要原因[14]。化療藥物對有絲分裂活躍的卵泡細胞的損害大，對于靜止期原始卵泡細胞的作用則相對較小。不論是單獨用藥還是聯合用藥，其均可引起卵巢功能減退或衰竭。對卵巢有明確毒性的化療藥物包括環磷酰胺等烷化劑，對卵巢毒性損害較小的化療藥物包括甲氨蝶呤（MTX）、5-氟尿嘧啶（5-FU）等；有些化療藥物對卵巢是否有損害作用尚不明確，如阿霉素等[15]。在內分泌治療方面，內分泌治療藥物治療激素依賴性乳腺癌患者的療效顯著，5年內其能降低約40.0%的乳腺癌患者的復發，能減少約20.0%的乳腺癌患者的死亡[16]，其代表藥物為三苯氧胺（TAM）。TAM的結構式與雌激素相似，其作用機理是，通過與ER陽性的靶器官競爭ER，從而產生抗雌激素作用。TAM長期作用會引起卵巢萎縮和藥物性卵巢功能去勢，從而產生一系列與血管舒縮相關的絕經期癥狀（如潮熱、出汗等）。
2 黑升麻根莖提取物的作用
2.1 藥物作用
黑升麻根莖提取物可以明顯改善女性患者的絕經期癥狀，包括潮熱、盜汗、失眠、煩躁、抑郁、頭痛、心悸等，明顯降低絕經期婦女的更年期評分（Kupp-erman評分）[17]。該藥物沒有雌激素或孕激素活性，可以與ER結合，產生類雌激素樣效應，而其本身并不引起體內雌激素水平變化[18]。黑升麻根莖提取物對ER陽性的MCF-7型人乳腺癌細胞無刺激作用[19]。Liske等[20]和Bodinet等[21]的研究發現，黑升麻根莖提取物具有明顯抑制ER依賴性MCF-7型人乳腺癌細胞增殖的作用，并且在乳腺、子宮等組織中表現出明顯的抗雌激素樣作用。Gurley等[22]證實，黑升麻根莖提取物（莉芙敏片）不影響內分泌治療藥物（他莫昔芬）的療效，且其聯合他莫昔芬的效果優于單用他莫昔芬者，可有效地提高乳腺癌患者的內分泌治療效果。
2.2 作用機理
黑升麻根莖提取物的作用機理可能在于通過抑制體內的卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）水平，從而調節內分泌平衡。有研究者[23-24]認為，黑升麻根莖提取物可直接作用于中樞神經系統，是5-羥色胺（5-HT）的競爭性配體，而5-HT系統在潮熱的發生中發揮著重要作用。也有學者[25]認為，黑升麻根莖提取物可以增強γ-氨基丁酸A型受體（GABA）的氯離子電流強度，從而對GABA起到調釋作用，該作用可以有效地緩解絕經期癥狀和植物神經功能紊亂癥狀。Reame等[26]采用納洛酮阻滯和正電子成像技術，證明了黑升麻根莖提取物具有內源性阿片樣活性。
2.3 副作用
黑升麻根莖提取物主要的不良反應包括：頭暈、惡心、嘔吐、嚴重頭痛、四肢顫抖或僵硬等。2009年2月，澳大利亞學者[27]發表了莉芙敏片治療后發生肝臟損傷的報道，但沒有證據直接證明莉芙敏片與肝臟損傷具有因果方面的直接聯系[28]。應用黑升麻根莖提取物時要全面衡量藥物的利弊關系，嚴密監測患者用藥期間的各項生理指標。正確合理地選用該藥物，不僅可以避免不必要的藥物性損傷，而且能達到我們所需要的理想治療效果。
3 黑升麻根莖提取物用于治療乳腺癌患者絕經期癥狀的研究進展
在200年以前，拉丁美洲土著居民就發現，黑升麻的根部有助于減輕痛經和包括潮熱、心緒焦躁、情緒不穩和睡眠障礙在內的絕經期癥狀[29]。20世紀80～90年代期間，有十幾項臨床實驗研究了黑升麻根莖提取物的作用，均證實長期服用黑升麻根莖提取物對治療絕經期癥狀有效[30]。國外研究者分別對1 500例[31]和794例[32]絕經期婦女給予黑升麻根莖提取物治療，結果發現，黑升麻根莖提取物對絕經期癥狀明顯有效。Rebbeck等[33]對949例乳腺癌患者及1 524例非乳腺癌患者進行了研究，發現黑升麻根莖提取物具有明顯的抗雌激素、抗增殖及抗氧化效應，認為黑升麻根莖提取物可用于乳腺癌的防治。德國學者[3]在1992～2003年期間，對初次診斷為乳腺癌的18 861例婦女患者進行了回顧性研究分析（其中1 102例采用莉芙敏片治療），結果發現，莉芙敏片不僅可以減少乳腺癌患者的復發，而且可以明顯延長乳腺癌患者的生存時間；患者經莉芙敏片治療后其Kupperman評分（通過問卷自評方式得出）降低（P < 0.05），證實了純植物制劑——莉芙敏片治療乳腺癌患者絕經期癥狀的療效。此外，莉芙敏片與替勃龍片的臨床對比研究[34]表明，替勃龍片可以緩解女性乳腺癌患者因卵巢功能減退而引起的雌孕激素水平低下，明顯改善患者的絕經期癥狀，但因其副作用大，現臨床上已較少使用。有研究[35-36]明確表明，應用激素替代治療藥物（HRT藥物）會明顯增加乳腺癌患者的復發風險，且隨著應用時間的延長，相對危險度逐漸增加。而莉芙敏片是一種純植物制劑，在治療乳腺癌患者絕經期癥狀方面不僅效果明顯且不良反應少，可明顯減少子宮出血、子宮內膜癌、乳腺癌等的發生[37]。故有學者[38-39]認為，莉芙敏片是治療乳腺癌患者絕經期癥狀安全且有效的藥物，服用莉芙敏片的患者其無瘤生存期遠遠長于未服藥者。
4 黑升麻根莖提取物用于治療乳腺癌患者絕經期癥狀的研究前景
黑升麻根莖提取物不僅可以通過調節體內各項激素水平，達到治療乳腺癌患者絕經期癥狀的效果；同時其可升高高密度脂蛋白（HDL）水平，降低低密度脂蛋白（LDL）水平[40]，從而達到預防冠心病的目的，并能降低絕經期女性發生心腦血管病的風險。在人類骨骼系統中，黑升麻根莖提取物通過ER介導、激活ER而產生類雌激素樣作用[41]，增強骨質中堿性磷酸酶的活性，使骨保護素與破骨細胞活化因子的比值升高，繼而增強成骨細胞的活性，使骨質合成速率加快，骨質破壞減少，從而明顯增加絕經期骨質疏松患者的骨密度[42-43]，達到治療絕經期患者骨質疏松的目的。隨著人類對黑升麻根莖提取物治療絕經期癥狀機理的不斷探索，該藥物對乳腺癌患者絕經期癥狀的療效越發肯定，純植物制劑——黑升麻根莖提取物必將成為乳腺癌患者絕經期癥狀治療的發展方向。
5 小結
黑升麻根莖提取物是當今世界上公認的治療婦女絕經期癥狀安全且有效的天然性植物藥物，其療效顯著，不良反應少，患者對該藥物的耐受性良好。但黑升麻根莖提取物治療乳腺癌患者絕經期癥狀的具體機理還不明確，有待于繼續研究。
在我國，45～65歲婦女的總數約有1.68億，約占我國人口總數的12.9％[1]。我國女性的絕經年齡大約為45～55歲，進入絕經期后有50.0％的女性會產生明顯的絕經期癥狀[2]。隨著乳腺癌患者患病率的增高，我國出現了大量的具有明顯絕經期癥狀的乳腺癌患者；且隨著我國人口城市化的加速，乳腺癌的發病率及病死率均呈現逐年上升的趨勢。全球范圍內每年約有120萬婦女患乳腺癌[3]。在西歐、北美等一些發達地區，乳腺癌的發病率位居女性惡性腫瘤的首位；我國的乳腺癌發病率也位于女性癌癥的首位[4]。隨著人們對乳腺惡性腫瘤發病基因和分子機理研究的不斷深入，人們開始進入乳腺癌綜合性治療的新階段。絕經期癥狀的產生既降低了乳腺癌患者綜合治療的效果，又使絕經期乳腺癌患者的生活質量明顯下降，而對乳腺癌患者的絕經期癥狀尚缺乏有效的治療方法和徹底的解決辦法，為此亟待一種既可有效改善乳腺癌患者絕經期癥狀、不良反應又少的藥物。黑升麻根莖提取物的問世，給予人類新的啟迪。黑升麻又稱為總狀升麻，是一種生長在北美東部的毛茛科植物。毛茛科植物是一種灌木樣植物，其主要活性成分是萜烯糖苷及酚類物質，特有成分為9, 19-環阿爾廷烷型三萜皂苷。黑升麻根莖提取物沒有雌激素或孕激素活性，亦不影響體內雌激素水平的變化，是一種能明顯改善乳腺癌患者絕經期癥狀、且不良反應少的純植物類藥物[5]。現將黑升麻根莖提取物治療乳腺癌患者絕經期癥狀的研究進展作一綜述。
1 乳腺癌患者絕經期癥狀產生的原因與機理
乳腺癌患者經歷化療、內分泌等綜合治療后，有些患者會產生明顯的絕經期癥狀，其發病率高達70.0% [6]。絕經期癥狀的發生明顯降低了乳腺癌患者對治療的依從性。雖然有資料[7]證實，雌激素是治療絕經期癥狀最具療效的藥物，然而在乳腺癌患者中，有60.0%～70.0%的乳腺癌細胞高度表達雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR），應用雌激素會明顯增加乳腺癌患者的復發風險[8]。有學者[9-10]認為，乳腺癌患者絕經期癥狀的治療禁用雌激素。因此，應用雌激素制劑治療乳腺癌患者的絕經期癥狀是治療上的一大誤區。
乳腺癌患者絕經期癥狀的產生以血清中雌二醇（E2）水平下降和促性腺激素水平上升為基本特征，同時伴低雌激素癥狀[11]，該癥狀的程度與雌激素水平下降的程度是一致的[12-13]。乳腺癌患者體內雌激素水平的下降與化療及內分泌治療均密切相關。在化療方面，自由基引起脂質的過氧化作用是化療致卵巢損傷的主要原因[14]。化療藥物對有絲分裂活躍的卵泡細胞的損害大，對于靜止期原始卵泡細胞的作用則相對較小。不論是單獨用藥還是聯合用藥，其均可引起卵巢功能減退或衰竭。對卵巢有明確毒性的化療藥物包括環磷酰胺等烷化劑，對卵巢毒性損害較小的化療藥物包括甲氨蝶呤（MTX）、5-氟尿嘧啶（5-FU）等；有些化療藥物對卵巢是否有損害作用尚不明確，如阿霉素等[15]。在內分泌治療方面，內分泌治療藥物治療激素依賴性乳腺癌患者的療效顯著，5年內其能降低約40.0%的乳腺癌患者的復發，能減少約20.0%的乳腺癌患者的死亡[16]，其代表藥物為三苯氧胺（TAM）。TAM的結構式與雌激素相似，其作用機理是，通過與ER陽性的靶器官競爭ER，從而產生抗雌激素作用。TAM長期作用會引起卵巢萎縮和藥物性卵巢功能去勢，從而產生一系列與血管舒縮相關的絕經期癥狀（如潮熱、出汗等）。
2 黑升麻根莖提取物的作用
2.1 藥物作用
黑升麻根莖提取物可以明顯改善女性患者的絕經期癥狀，包括潮熱、盜汗、失眠、煩躁、抑郁、頭痛、心悸等，明顯降低絕經期婦女的更年期評分（Kupp-erman評分）[17]。該藥物沒有雌激素或孕激素活性，可以與ER結合，產生類雌激素樣效應，而其本身并不引起體內雌激素水平變化[18]。黑升麻根莖提取物對ER陽性的MCF-7型人乳腺癌細胞無刺激作用[19]。Liske等[20]和Bodinet等[21]的研究發現，黑升麻根莖提取物具有明顯抑制ER依賴性MCF-7型人乳腺癌細胞增殖的作用，并且在乳腺、子宮等組織中表現出明顯的抗雌激素樣作用。Gurley等[22]證實，黑升麻根莖提取物（莉芙敏片）不影響內分泌治療藥物（他莫昔芬）的療效，且其聯合他莫昔芬的效果優于單用他莫昔芬者，可有效地提高乳腺癌患者的內分泌治療效果。
2.2 作用機理
黑升麻根莖提取物的作用機理可能在于通過抑制體內的卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）水平，從而調節內分泌平衡。有研究者[23-24]認為，黑升麻根莖提取物可直接作用于中樞神經系統，是5-羥色胺（5-HT）的競爭性配體，而5-HT系統在潮熱的發生中發揮著重要作用。也有學者[25]認為，黑升麻根莖提取物可以增強γ-氨基丁酸A型受體（GABA）的氯離子電流強度，從而對GABA起到調釋作用，該作用可以有效地緩解絕經期癥狀和植物神經功能紊亂癥狀。Reame等[26]采用納洛酮阻滯和正電子成像技術，證明了黑升麻根莖提取物具有內源性阿片樣活性。
2.3 副作用
黑升麻根莖提取物主要的不良反應包括：頭暈、惡心、嘔吐、嚴重頭痛、四肢顫抖或僵硬等。2009年2月，澳大利亞學者[27]發表了莉芙敏片治療后發生肝臟損傷的報道，但沒有證據直接證明莉芙敏片與肝臟損傷具有因果方面的直接聯系[28]。應用黑升麻根莖提取物時要全面衡量藥物的利弊關系，嚴密監測患者用藥期間的各項生理指標。正確合理地選用該藥物，不僅可以避免不必要的藥物性損傷，而且能達到我們所需要的理想治療效果。
3 黑升麻根莖提取物用于治療乳腺癌患者絕經期癥狀的研究進展
在200年以前，拉丁美洲土著居民就發現，黑升麻的根部有助于減輕痛經和包括潮熱、心緒焦躁、情緒不穩和睡眠障礙在內的絕經期癥狀[29]。20世紀80～90年代期間，有十幾項臨床實驗研究了黑升麻根莖提取物的作用，均證實長期服用黑升麻根莖提取物對治療絕經期癥狀有效[30]。國外研究者分別對1 500例[31]和794例[32]絕經期婦女給予黑升麻根莖提取物治療，結果發現，黑升麻根莖提取物對絕經期癥狀明顯有效。Rebbeck等[33]對949例乳腺癌患者及1 524例非乳腺癌患者進行了研究，發現黑升麻根莖提取物具有明顯的抗雌激素、抗增殖及抗氧化效應，認為黑升麻根莖提取物可用于乳腺癌的防治。德國學者[3]在1992～2003年期間，對初次診斷為乳腺癌的18 861例婦女患者進行了回顧性研究分析（其中1 102例采用莉芙敏片治療），結果發現，莉芙敏片不僅可以減少乳腺癌患者的復發，而且可以明顯延長乳腺癌患者的生存時間；患者經莉芙敏片治療后其Kupperman評分（通過問卷自評方式得出）降低（P < 0.05），證實了純植物制劑——莉芙敏片治療乳腺癌患者絕經期癥狀的療效。此外，莉芙敏片與替勃龍片的臨床對比研究[34]表明，替勃龍片可以緩解女性乳腺癌患者因卵巢功能減退而引起的雌孕激素水平低下，明顯改善患者的絕經期癥狀，但因其副作用大，現臨床上已較少使用。有研究[35-36]明確表明，應用激素替代治療藥物（HRT藥物）會明顯增加乳腺癌患者的復發風險，且隨著應用時間的延長，相對危險度逐漸增加。而莉芙敏片是一種純植物制劑，在治療乳腺癌患者絕經期癥狀方面不僅效果明顯且不良反應少，可明顯減少子宮出血、子宮內膜癌、乳腺癌等的發生[37]。故有學者[38-39]認為，莉芙敏片是治療乳腺癌患者絕經期癥狀安全且有效的藥物，服用莉芙敏片的患者其無瘤生存期遠遠長于未服藥者。
4 黑升麻根莖提取物用于治療乳腺癌患者絕經期癥狀的研究前景
黑升麻根莖提取物不僅可以通過調節體內各項激素水平，達到治療乳腺癌患者絕經期癥狀的效果；同時其可升高高密度脂蛋白（HDL）水平，降低低密度脂蛋白（LDL）水平[40]，從而達到預防冠心病的目的，并能降低絕經期女性發生心腦血管病的風險。在人類骨骼系統中，黑升麻根莖提取物通過ER介導、激活ER而產生類雌激素樣作用[41]，增強骨質中堿性磷酸酶的活性，使骨保護素與破骨細胞活化因子的比值升高，繼而增強成骨細胞的活性，使骨質合成速率加快，骨質破壞減少，從而明顯增加絕經期骨質疏松患者的骨密度[42-43]，達到治療絕經期患者骨質疏松的目的。隨著人類對黑升麻根莖提取物治療絕經期癥狀機理的不斷探索，該藥物對乳腺癌患者絕經期癥狀的療效越發肯定，純植物制劑——黑升麻根莖提取物必將成為乳腺癌患者絕經期癥狀治療的發展方向。
5 小結
黑升麻根莖提取物是當今世界上公認的治療婦女絕經期癥狀安全且有效的天然性植物藥物，其療效顯著，不良反應少，患者對該藥物的耐受性良好。但黑升麻根莖提取物治療乳腺癌患者絕經期癥狀的具體機理還不明確，有待于繼續研究。