引用本文： 汪滿金, 俸瑞發. 乳腺癌前哨淋巴結活檢的研究進展. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(12): 1587-1592. doi: 10.7507/1007-9424.20140378 復制
進入21世紀以后，乳腺癌的發病率呈逐年上升趨勢，已成為婦女最常見的癌癥（占23.0%）和癌癥死亡的首要原因（占14.0%）[1]。乳腺癌主要以淋巴轉移為轉移途徑。乳腺癌腋窩淋巴結清掃術（axillary lymph node dissection，ALND）可徹底清除可能轉移的淋巴結、明確腫瘤分期及評估預后，為后續治療提供依據。然而，ALND也是引起術后傷口感染、皮膚感覺異常、臂叢神經損傷、淋巴水腫、患肢麻木疼痛、上肢活動范圍受限等并發癥的主要原因[2]。如何最大程度地減少ALND術后相關并發癥的發生？是否有手術方式可以提示不行ALND，也能達到相同或相近的預后？乳腺癌前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）指導下的腋窩淋巴結處理方式由此誕生。現就乳腺癌SLNB技術的研究現狀及進展作一綜述如下。
1 前哨淋巴結（SLN）的概念
SLN是原發腫瘤引流區域淋巴結中的特殊淋巴結，是腫瘤細胞從淋巴道轉移的第一站淋巴結，也是暫時阻止癌細胞經淋巴轉移的第一道屏障。如果乳腺癌SLN無癌轉移，理論上，在原發腫瘤引流區域中的其他淋巴結也不會有轉移。《乳腺癌美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南（2013版）》[3]指出：對于臨床檢查腋窩淋巴結陰性、T1～T2期乳腺癌、SLN轉移數目少于3個、接受保乳手術和行全乳放療的乳腺癌患者，行ALND者和單純行SLNB者相比，前者的并發癥發生率更高，且局部區域復發率無改善，總生存期也無明顯改善。因此，一部分乳腺癌患者可避免行ALND，以減少術后并發癥的發生，提高術后生活質量。
2 SLNB的適用人群
2009年的《St Gallen專家共識》[4]支持以除炎性乳腺癌以外的所有腋窩淋巴結陰性的乳腺癌作為SLNB的適應證。美國臨床腫瘤學會（ASCO）[5]和《乳腺癌NCCN指南（2013版）》[3]都推薦將SLNB作為無明顯臨床淋巴結腫大的、Ⅰ期和Ⅱ期乳腺癌的最初的腋窩淋巴結處理手段，根據SLN是否有轉移而決定是否需要行ALND。《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2013版）》[6]指出，SLNB的適應證包括：臨床早期浸潤性乳腺癌（T1期或T2期）、臨床腋窩淋巴結陰性、單發腫瘤及肥胖患者，患者的年齡和性別不受限制；此前乳腺原發腫瘤的活檢類型不受限制，包括細針穿刺、空芯針活檢或切除活檢陰性；可手術乳腺癌患者行SLNB唯一的禁忌證為細針穿刺檢查證實存在腋窩淋巴結轉移。隨著乳腺癌SLNB技術的不斷提高，其適應證也在逐漸擴大，但具有以下情況的患者在行SLNB時應予以重視。
2.1 既往有乳房手術史或腋窩手術史
對既往有過乳房活檢史（細針穿刺、空芯針穿刺或切除活檢）、乳房美容手術史（隆乳或縮乳術）或腋窩手術史的患者，傳統觀念并不推薦行SLNB，因為既往手術史有可能破壞了淋巴引流的通路。然而，最近有研究[7]認為，在有腋窩手術史的患者中，SLN的檢出率仍可達到82.9%以上。因此，SLNB對該類患者仍然是可行的。
2.2 腋窩淋巴結可疑陽性
乳房原發腫瘤的空芯針穿刺或切除活檢均可導致未被腫瘤累及的腋窩淋巴結因炎性改變或手術創傷而腫大，從而使臨床體檢或影像學檢查對腋窩淋巴結的評估常常并不準確。此時可通過超聲引導下的細針穿刺或空芯針活檢來進行評估，如經細胞學或病理組織學檢查證實穿刺淋巴結陰性，患者仍可接受SLNB [8]。
2.3 預防性乳房切除
約5.0%的預防性乳房切除術后標本存在隱匿性浸潤性癌[9]。Czyszczon等[10]回顧性分析了199例行預防性乳房切除患者的臨床資料，發現有12例（6.0%）存在隱匿性乳腺癌；其中153例患者行SLNB，僅有2例發現有SLN轉移，說明隱匿性乳腺癌很少擴散至腋窩淋巴結。因此，SLNB不能常規指導乳腺癌患者是否需要行預防性乳房切除。
2.4 局部晚期乳腺癌行新輔助化療（NAC）后
NAC在乳腺癌的綜合治療中占有重要地位，其可進一步清除體內的亞臨床微小轉移灶，使腫瘤變軟、原發腫瘤體積縮小及臨床分期降低，從而增加手術切除以及保乳的概率[11]。NAC可使20.0%～40.0%的陽性腋窩淋巴結轉為陰性[12]，若行NAC之前行SLNB將使該部分患者接受ALND，因而不能從NAC帶來的腋窩淋巴結降期中獲益。Rebollo-Aguirre等[13]對52例T1～3N1M0期浸潤性乳腺癌患者進行了腋窩評估，所有患者術前均行NAC，化療后均行SLNB和ALND；腋窩評估方法包括體格檢查、腋窩超聲檢查和超聲引導下的可疑淋巴結粗針活檢。結果所有患者行NAC后臨床體檢均未觸及腫大淋巴結；SLNB的假陰性率為8.3％，SLN能準確反映95.5％的腋窩淋巴結狀態，提示T1～3N1M0期乳腺癌患者行NAC后再行SLNB仍是可行的。但法國學者Classe等[14]發現，乳腺癌行SLNB前接受NAC與未接受NAC的SLN檢出率、假陰性率、準確率等比較差異均無統計學意義。這些結果提示，先行NAC后再行SLNB最終的可行性尚需要前瞻性大樣本研究證實。
2.5 多中心或多灶性腫瘤及乳腺導管內癌
通常腫瘤越大，淋巴系統受侵犯的概率越大，越容易破壞淋巴回流途徑。Moody等[15]對932例多灶性和多中心乳腺癌患者行SLNB后進一步行ALND的結果進行了薈萃分析，結果SLNB總的準確率和假陰性率分別為96.0％和7.7％，提示對多灶性和多中心乳腺癌患者行SLNB依然是可行的。但是，當多灶性或多中心乳腺癌具有1個及以上的相對禁忌證時，如接受了NAC或腫瘤直徑＞5.0 cm，則SLNB的假陰性率將增加[15]。通常認為，乳腺導管內癌不會發生腋窩淋巴結轉移，不需要行ALND。而最近Zetterlund等[16]對753例乳腺導管內癌患者施行SLNB后發現，有5例（0.7%）患者的SLN呈陽性。Intra等[17]認為，當乳腺導管內癌診斷明確時，無論其組織學分級、年齡、臨床表現及腫瘤的大小如何，都不應該行SLNB；只有當病理學診斷不明確時，才行SLNB，SLNB不能作為乳腺導管內癌的常規處理方式。
2.6 妊娠期或哺乳期婦女
Gentilini等[18]認為，核素示蹤劑對于胎兒和孕婦是安全的。但是這方面的臨床研究數據較少，故并不常規推薦使用。由于染料可能導致患者過敏，《乳腺癌NCCN指南（2013版）》[3]明確指出，妊娠是SLNB染料示蹤的禁忌證。
2.7 男性乳腺癌患者
Boughey等[19]對比了30例男性與2 784例女性乳腺癌患者的臨床資料，結果顯示，男性的SLN陽性率為37.0%，女性為22.3%，但差異無統計學意義。有研究[20]認為，SLNB可以作為男性乳腺癌患者腋下處理及臨床分期的有效方法。
2.8 高齡與肥胖患者
老年人的淋巴結被脂肪替代，肥胖患者腋窩淋巴結表面覆蓋較多的軟組織，這些都會影響SLN的檢出。Straalman等[21]認為，隨著年齡和體質量的增加，SLN檢出率降低。Cox等[22]認為，年齡每增加1歲或體質量指數每增加1，SLNB的成功率將降低5.0%。目前認為，高齡（＞50歲）和肥胖并不是行SLNB的絕對禁忌證。
2.9 內乳淋巴結
既往研究[23]認為，內乳淋巴結也是乳腺癌淋巴結轉移的第一站，內乳SLNB可為乳腺癌的臨床分期和綜合治療提供依據。Caudle等[24]對71例乳腺癌患者同時行內乳和腋窩SLNB，結果顯示，有11例（15.5%）患者的內乳SLN為陽性，但該11例患者中只有4例（36.4%）同時存在腋窩陽性SLN。對于SLN定位于內乳淋巴結的具體比例及內乳SLNB的意義還有待于更深入的研究。
3 SLNB技術
3.1 示蹤方法
3.1.1 染料法
目前常用的染料有異硫藍、專利藍、亞甲藍、納米炭等。Asoglu等[25]單獨使用異硫藍行SLNB，結果SLN檢出率為94.3%。近年來，納米炭作為新型的淋巴顯影示蹤劑，已得到較多的應用。國內孫軒等[26]報道，納米炭的SLN檢出率為98.9%，假陰性率為5.1%。
3.1.2 放射性核素示蹤法
目前國內核素法最常用的同位素是99锝（99Tcm），該方法經過術前淋巴閃爍掃描和術中探頭探測兩次定位，對SLN的定位準確，SLN檢出率為90.0%～98.6% [27]。但該技術的設備要求高，需要專用探測儀，臨床上較少使用。
3.1.3 染料法聯合核素示蹤法
Varghese等[28]采用染料法聯合核素示蹤法，對156例術前超聲檢查顯示腫瘤直徑小于2 cm的患者施行了SLNB，結果SLN檢出率達98.7%，高于單用藍染料法的94.3% [25]。《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2013年版）》[6]中推薦，SLN的定位方法首推藍染料和核素示蹤劑的聯合使用，聯合應用兼有二者的優點，SLN檢出率可提高到95.0%。
3.1.4 熒光染料法
吲哚菁綠（ICG）是一種水溶性制劑，可使引流ICG的皮下淋巴管形成熒光線路，從而引導SLNB手術切口的選擇和SLN的準確定位。國內Guo等[29]對比了SLNB中采用ICG（36例）及藍染料（32例）的效果，結果顯示，ICG的檢出率優于藍染料（97.2%比81.3%）。國外Verbeek等[30]同時用放射性核素法和ICG法對95例患者施行SLNB后，共檢出了177個SLN，結果經ICG法檢出177個（占100%），經放射性核素法檢出155個（占87.6%），但由于樣本量較小，結果有待商榷。
3.2 示蹤劑的注射部位
示蹤劑的注射部位有腫瘤實質、腫瘤周圍和乳暈周圍3種。《乳腺癌NCCN指南（2013版）》[3]指出：SLNB的注射部位可以在腫瘤周圍、乳暈下或皮下，但是只有注射在腫瘤周圍才能定位至內乳SLN；既往有乳房手術史者，乳房淋巴引流通道可能受到破壞，建議在腫瘤周圍注射。
3.4 示蹤劑的注射時機
患者的年齡越大、體質量指數越高，其SLN顯影的時間越長[31]，通常將取淋巴結的時間掌握在注射亞甲藍后15 min左右[31]。Aliakbarian等[32]采用放射性膠體作為示蹤劑，觀察了250例乳腺癌患者不同時間間隔時SLN的顯影效果，發現在180 min時SLN的顯影效果最佳。
4 提高SLNB的準確率
乳腺癌行SLNB理想的效果應是：①活檢成功率在95.0%以上；②假陰性率在5.0%以下；③SLN陰性而未行ALND患者的近期及遠期療效優于或與行ALND者相當。這就要求術者具有豐富的手術經驗，熟悉乳腺至腋窩的淋巴引流及熟悉SLN的常見部位，術中盡可能切除可疑淋巴結一并送檢。同時，需要在術中得出快速而準確的病理學診斷，這時病理科醫生至關重要。術中冰凍切片檢查（FS）對SLN中微轉移灶的診斷仍很困難。進行連續間隔切片聯合免疫組化和逆轉錄-聚合酶鏈反應（RT-PCR）方法可提高檢測的靈敏度，尤其是可提高微轉移的檢出率[33]。
5 SLN的病理學檢查
5.1 術中診斷
印片細胞學檢查（TIC）和FS是目前最常用的術中病理學評估方法。一般情況下，術中FS只沿淋巴結的長軸進行單層切片，很容易漏診轉移淋巴結，而多層切片和連續切片能提高微轉移的檢出率。Weaver等[34]對先前確診為陰性的SLN行連續切片聯合免疫組化染色檢查，發現有15.9%的淋巴結存在轉移。席晨輝等[35]的研究顯示，FS檢測SLN的癌轉移率為9.3%（4/43），而FS聯合免疫組化染色檢測SLN的癌轉移率為23.3%（10/43）。但這些方法的特異度及靈敏度尚需進一步觀察。
5.2 術后診斷
目前，SLN術后病理學診斷的金標準是逐層切片行HE染色檢測、聯合或不聯合行免疫組化染色檢測。有學者[36]使用球形模型模擬癌細胞在淋巴結內的轉移后發現，間隔1 mm的連續切片幾乎可以檢測出所有的宏轉移灶，間隔200μm的連續切片足以發現隱匿的微轉移。通過更嚴格的組織學技術、較薄的組織切片和聯合免疫組化染色，術后病理學檢查的檢出結果將更加準確。
5.3 腋窩淋巴結轉移灶的類型
《美國癌癥聯合會乳腺癌分期（第七版）》明確區分了腋窩淋巴結的轉移灶[37]：pN1代表宏轉移，轉移灶最大徑＞2.0 mm；pN1mi代表微轉移，2.0 mm≥轉移灶最大徑＞0.2 mm，或單張組織切片不連續或接近連續細胞簇的癌細胞數量＞200個；pN0（i＋）代表孤立的腫瘤細胞群，為淋巴結內存在單個腫瘤細胞或存在轉移灶最大徑≤0.2 mm的小細胞簇，或單張組織切片不連續或接近連續細胞簇的癌細胞數量≤200個；pN0（i-）代表無轉移。
5.3.1 宏轉移
約有50.0%的SLN宏轉移乳腺癌患者的腋窩非前哨淋巴結（nSLN）呈陽性[38]，其標準治療方法為ALND。乳腺原發腫瘤與SLN的特點能否用于預測SLN陽性患者的nSLN轉移情況，從而避免行ALND呢？這是可行的。已有9種模型可通過SLN轉移狀態預測nSLN狀態，其中包括6種列線圖：紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSKCC）列線圖、梅奧（Mayo）列線圖、帕爾（Pal）列線圖、Kohrt等的列線圖、劍橋大學列線圖和斯坦福大學列線圖；另包括3種模型評分系統：特農（Tenon）評分、MDA評分及Saidi評分。于法國里昂開展的一項前瞻性多中心研究[39]比較了MSKCC列線圖、Tenon評分和MDA評分對77例行ALND的SLN陽性患者nSLN轉移的判斷結果，這些模型同時都考慮了腫瘤大小、多灶性、腫瘤類型、淋巴管浸潤、激素受體表達、SLN切除數量、組織學方法等，以用于判斷nSLN是否浸潤。結果顯示，nSLN浸潤率為37.6％；MSKCC列線圖判斷nSLN浸潤的準確性優于Tenon評分和MDA評分。日本學者Sasada等[40]也認為，MSKCC列線圖提供了相當準確的nSLN轉移預測概率。但這些模型在應用于臨床之前，尚需要獨立的大樣本人群研究來進一步證實。
5.3.2 微轉移及孤立腫瘤細胞群
淋巴結微轉移是影響乳腺癌患者預后的一個重要因素。Cordero arcía等[41]對234例T1～2N0M0患者的SLN行連續切片及免疫組化染色后，發現存在微轉移24例（10.3%），孤立腫瘤細胞群12例（5.1%）。因此，早期發現淋巴結微轉移、發展對微轉移的檢測技術尤為重要。那么，是否需要對發現SLN微轉移的患者施行ALND，目前還存在很大的爭議。Galimberti等[42]認為，對原發灶最大徑＜2 cm且惡性程度低的乳腺癌，腋窩淋巴結復發的風險也低，所以這些微轉移患者不需要進一步行ALND。Madsen等[43]認為，對于原發腫瘤直徑≥3.0 cm和患者年齡＜50歲的乳腺癌患者，若存在孤立腫瘤細胞群或無轉移，則其腋窩淋巴結復發的風險較低，而存在微轉移或宏轉移的患者其腋窩淋巴結復發的風險較高。Joyce等[44]也認為，在行SLNB后發現有微轉移灶的乳腺癌患者應常規行ALND，而不建議對SLN有孤立腫瘤細胞群的患者常規行ALND。盡管微轉移的意義尚不十分明確，但SLNB無疑有助于對微轉移的研究。
6 SLN陽性患者是否必須行ALND？
王永勝[45]認為，SLN能準確反映乳腺癌患者腋窩淋巴結的狀況，SLN陰性患者避免行ALND已成為早期乳腺癌患者的標準處理模式。但對于SLN陽性的早期乳腺癌患者是否有必要行ALND？眾多學者開展了研究。Yi等[46]選擇了臨床T1～2N0M0期、有1～2枚陽性SLN的乳腺癌患者861例，隨機分為SLNB組（188例）和SLNB＋ALND組（673例），隨訪5年后發現，2組的無瘤生存期（DFS）和總生存期（OS）比較差異均無統計學意義，有75.0％的SLN陽性患者可避免行ALND。但該項研究入選的患者具備特定的條件，其結論尚需更多病例和更長時間的隨訪來進一步證實。ACOSOG Z0011研究[47]表明，對于年齡＞50歲、有浸潤性導管癌（雌激素受體陽性）、原發腫瘤直徑≤5.0 cm、臨床腋窩淋巴結陰性或有1～2枚陽性SLN的T1～2N0M0期原發乳腺癌患者，接受保乳手術、輔助全身性治療、全乳腺照射（WBI）及SLNB后，無需進一步行ALND，且這一做法是適當、安全且有效的；而對于術前已知有腋窩淋巴結轉移、體檢可觸及腋窩淋巴結腫大以及有2枚以上陽性SLN的乳腺癌患者，建議常規行ALND。
7 展望
筆者相信，隨著對乳腺癌SLNB認識的不斷加深、SLNB技術水平的不斷提高及對淋巴示蹤劑的深入研究，越來越多的相對禁忌證有望轉化為適應證；隨著關于SLN微轉移大樣本對照研究的進一步深入開展和SLN病理學檢查方法的不斷改進，將能闡明微轉移實際的臨床意義，從而大大推動SLNB技術的發展，改變目前乳腺癌外科的治療模式，同時為乳腺癌術后的輔助治療提供更可靠的依據。SLNB的臨床應用可避免一些不必要的ALND，使乳腺癌的治療更加合理化和個體化。
進入21世紀以后，乳腺癌的發病率呈逐年上升趨勢，已成為婦女最常見的癌癥（占23.0%）和癌癥死亡的首要原因（占14.0%）[1]。乳腺癌主要以淋巴轉移為轉移途徑。乳腺癌腋窩淋巴結清掃術（axillary lymph node dissection，ALND）可徹底清除可能轉移的淋巴結、明確腫瘤分期及評估預后，為后續治療提供依據。然而，ALND也是引起術后傷口感染、皮膚感覺異常、臂叢神經損傷、淋巴水腫、患肢麻木疼痛、上肢活動范圍受限等并發癥的主要原因[2]。如何最大程度地減少ALND術后相關并發癥的發生？是否有手術方式可以提示不行ALND，也能達到相同或相近的預后？乳腺癌前哨淋巴結活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）指導下的腋窩淋巴結處理方式由此誕生。現就乳腺癌SLNB技術的研究現狀及進展作一綜述如下。
1 前哨淋巴結（SLN）的概念
SLN是原發腫瘤引流區域淋巴結中的特殊淋巴結，是腫瘤細胞從淋巴道轉移的第一站淋巴結，也是暫時阻止癌細胞經淋巴轉移的第一道屏障。如果乳腺癌SLN無癌轉移，理論上，在原發腫瘤引流區域中的其他淋巴結也不會有轉移。《乳腺癌美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）指南（2013版）》[3]指出：對于臨床檢查腋窩淋巴結陰性、T1～T2期乳腺癌、SLN轉移數目少于3個、接受保乳手術和行全乳放療的乳腺癌患者，行ALND者和單純行SLNB者相比，前者的并發癥發生率更高，且局部區域復發率無改善，總生存期也無明顯改善。因此，一部分乳腺癌患者可避免行ALND，以減少術后并發癥的發生，提高術后生活質量。
2 SLNB的適用人群
2009年的《St Gallen專家共識》[4]支持以除炎性乳腺癌以外的所有腋窩淋巴結陰性的乳腺癌作為SLNB的適應證。美國臨床腫瘤學會（ASCO）[5]和《乳腺癌NCCN指南（2013版）》[3]都推薦將SLNB作為無明顯臨床淋巴結腫大的、Ⅰ期和Ⅱ期乳腺癌的最初的腋窩淋巴結處理手段，根據SLN是否有轉移而決定是否需要行ALND。《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2013版）》[6]指出，SLNB的適應證包括：臨床早期浸潤性乳腺癌（T1期或T2期）、臨床腋窩淋巴結陰性、單發腫瘤及肥胖患者，患者的年齡和性別不受限制；此前乳腺原發腫瘤的活檢類型不受限制，包括細針穿刺、空芯針活檢或切除活檢陰性；可手術乳腺癌患者行SLNB唯一的禁忌證為細針穿刺檢查證實存在腋窩淋巴結轉移。隨著乳腺癌SLNB技術的不斷提高，其適應證也在逐漸擴大，但具有以下情況的患者在行SLNB時應予以重視。
2.1 既往有乳房手術史或腋窩手術史
對既往有過乳房活檢史（細針穿刺、空芯針穿刺或切除活檢）、乳房美容手術史（隆乳或縮乳術）或腋窩手術史的患者，傳統觀念并不推薦行SLNB，因為既往手術史有可能破壞了淋巴引流的通路。然而，最近有研究[7]認為，在有腋窩手術史的患者中，SLN的檢出率仍可達到82.9%以上。因此，SLNB對該類患者仍然是可行的。
2.2 腋窩淋巴結可疑陽性
乳房原發腫瘤的空芯針穿刺或切除活檢均可導致未被腫瘤累及的腋窩淋巴結因炎性改變或手術創傷而腫大，從而使臨床體檢或影像學檢查對腋窩淋巴結的評估常常并不準確。此時可通過超聲引導下的細針穿刺或空芯針活檢來進行評估，如經細胞學或病理組織學檢查證實穿刺淋巴結陰性，患者仍可接受SLNB [8]。
2.3 預防性乳房切除
約5.0%的預防性乳房切除術后標本存在隱匿性浸潤性癌[9]。Czyszczon等[10]回顧性分析了199例行預防性乳房切除患者的臨床資料，發現有12例（6.0%）存在隱匿性乳腺癌；其中153例患者行SLNB，僅有2例發現有SLN轉移，說明隱匿性乳腺癌很少擴散至腋窩淋巴結。因此，SLNB不能常規指導乳腺癌患者是否需要行預防性乳房切除。
2.4 局部晚期乳腺癌行新輔助化療（NAC）后
NAC在乳腺癌的綜合治療中占有重要地位，其可進一步清除體內的亞臨床微小轉移灶，使腫瘤變軟、原發腫瘤體積縮小及臨床分期降低，從而增加手術切除以及保乳的概率[11]。NAC可使20.0%～40.0%的陽性腋窩淋巴結轉為陰性[12]，若行NAC之前行SLNB將使該部分患者接受ALND，因而不能從NAC帶來的腋窩淋巴結降期中獲益。Rebollo-Aguirre等[13]對52例T1～3N1M0期浸潤性乳腺癌患者進行了腋窩評估，所有患者術前均行NAC，化療后均行SLNB和ALND；腋窩評估方法包括體格檢查、腋窩超聲檢查和超聲引導下的可疑淋巴結粗針活檢。結果所有患者行NAC后臨床體檢均未觸及腫大淋巴結；SLNB的假陰性率為8.3％，SLN能準確反映95.5％的腋窩淋巴結狀態，提示T1～3N1M0期乳腺癌患者行NAC后再行SLNB仍是可行的。但法國學者Classe等[14]發現，乳腺癌行SLNB前接受NAC與未接受NAC的SLN檢出率、假陰性率、準確率等比較差異均無統計學意義。這些結果提示，先行NAC后再行SLNB最終的可行性尚需要前瞻性大樣本研究證實。
2.5 多中心或多灶性腫瘤及乳腺導管內癌
通常腫瘤越大，淋巴系統受侵犯的概率越大，越容易破壞淋巴回流途徑。Moody等[15]對932例多灶性和多中心乳腺癌患者行SLNB后進一步行ALND的結果進行了薈萃分析，結果SLNB總的準確率和假陰性率分別為96.0％和7.7％，提示對多灶性和多中心乳腺癌患者行SLNB依然是可行的。但是，當多灶性或多中心乳腺癌具有1個及以上的相對禁忌證時，如接受了NAC或腫瘤直徑＞5.0 cm，則SLNB的假陰性率將增加[15]。通常認為，乳腺導管內癌不會發生腋窩淋巴結轉移，不需要行ALND。而最近Zetterlund等[16]對753例乳腺導管內癌患者施行SLNB后發現，有5例（0.7%）患者的SLN呈陽性。Intra等[17]認為，當乳腺導管內癌診斷明確時，無論其組織學分級、年齡、臨床表現及腫瘤的大小如何，都不應該行SLNB；只有當病理學診斷不明確時，才行SLNB，SLNB不能作為乳腺導管內癌的常規處理方式。
2.6 妊娠期或哺乳期婦女
Gentilini等[18]認為，核素示蹤劑對于胎兒和孕婦是安全的。但是這方面的臨床研究數據較少，故并不常規推薦使用。由于染料可能導致患者過敏，《乳腺癌NCCN指南（2013版）》[3]明確指出，妊娠是SLNB染料示蹤的禁忌證。
2.7 男性乳腺癌患者
Boughey等[19]對比了30例男性與2 784例女性乳腺癌患者的臨床資料，結果顯示，男性的SLN陽性率為37.0%，女性為22.3%，但差異無統計學意義。有研究[20]認為，SLNB可以作為男性乳腺癌患者腋下處理及臨床分期的有效方法。
2.8 高齡與肥胖患者
老年人的淋巴結被脂肪替代，肥胖患者腋窩淋巴結表面覆蓋較多的軟組織，這些都會影響SLN的檢出。Straalman等[21]認為，隨著年齡和體質量的增加，SLN檢出率降低。Cox等[22]認為，年齡每增加1歲或體質量指數每增加1，SLNB的成功率將降低5.0%。目前認為，高齡（＞50歲）和肥胖并不是行SLNB的絕對禁忌證。
2.9 內乳淋巴結
既往研究[23]認為，內乳淋巴結也是乳腺癌淋巴結轉移的第一站，內乳SLNB可為乳腺癌的臨床分期和綜合治療提供依據。Caudle等[24]對71例乳腺癌患者同時行內乳和腋窩SLNB，結果顯示，有11例（15.5%）患者的內乳SLN為陽性，但該11例患者中只有4例（36.4%）同時存在腋窩陽性SLN。對于SLN定位于內乳淋巴結的具體比例及內乳SLNB的意義還有待于更深入的研究。
3 SLNB技術
3.1 示蹤方法
3.1.1 染料法
目前常用的染料有異硫藍、專利藍、亞甲藍、納米炭等。Asoglu等[25]單獨使用異硫藍行SLNB，結果SLN檢出率為94.3%。近年來，納米炭作為新型的淋巴顯影示蹤劑，已得到較多的應用。國內孫軒等[26]報道，納米炭的SLN檢出率為98.9%，假陰性率為5.1%。
3.1.2 放射性核素示蹤法
目前國內核素法最常用的同位素是99锝（99Tcm），該方法經過術前淋巴閃爍掃描和術中探頭探測兩次定位，對SLN的定位準確，SLN檢出率為90.0%～98.6% [27]。但該技術的設備要求高，需要專用探測儀，臨床上較少使用。
3.1.3 染料法聯合核素示蹤法
Varghese等[28]采用染料法聯合核素示蹤法，對156例術前超聲檢查顯示腫瘤直徑小于2 cm的患者施行了SLNB，結果SLN檢出率達98.7%，高于單用藍染料法的94.3% [25]。《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范（2013年版）》[6]中推薦，SLN的定位方法首推藍染料和核素示蹤劑的聯合使用，聯合應用兼有二者的優點，SLN檢出率可提高到95.0%。
3.1.4 熒光染料法
吲哚菁綠（ICG）是一種水溶性制劑，可使引流ICG的皮下淋巴管形成熒光線路，從而引導SLNB手術切口的選擇和SLN的準確定位。國內Guo等[29]對比了SLNB中采用ICG（36例）及藍染料（32例）的效果，結果顯示，ICG的檢出率優于藍染料（97.2%比81.3%）。國外Verbeek等[30]同時用放射性核素法和ICG法對95例患者施行SLNB后，共檢出了177個SLN，結果經ICG法檢出177個（占100%），經放射性核素法檢出155個（占87.6%），但由于樣本量較小，結果有待商榷。
3.2 示蹤劑的注射部位
示蹤劑的注射部位有腫瘤實質、腫瘤周圍和乳暈周圍3種。《乳腺癌NCCN指南（2013版）》[3]指出：SLNB的注射部位可以在腫瘤周圍、乳暈下或皮下，但是只有注射在腫瘤周圍才能定位至內乳SLN；既往有乳房手術史者，乳房淋巴引流通道可能受到破壞，建議在腫瘤周圍注射。
3.4 示蹤劑的注射時機
患者的年齡越大、體質量指數越高，其SLN顯影的時間越長[31]，通常將取淋巴結的時間掌握在注射亞甲藍后15 min左右[31]。Aliakbarian等[32]采用放射性膠體作為示蹤劑，觀察了250例乳腺癌患者不同時間間隔時SLN的顯影效果，發現在180 min時SLN的顯影效果最佳。
4 提高SLNB的準確率
乳腺癌行SLNB理想的效果應是：①活檢成功率在95.0%以上；②假陰性率在5.0%以下；③SLN陰性而未行ALND患者的近期及遠期療效優于或與行ALND者相當。這就要求術者具有豐富的手術經驗，熟悉乳腺至腋窩的淋巴引流及熟悉SLN的常見部位，術中盡可能切除可疑淋巴結一并送檢。同時，需要在術中得出快速而準確的病理學診斷，這時病理科醫生至關重要。術中冰凍切片檢查（FS）對SLN中微轉移灶的診斷仍很困難。進行連續間隔切片聯合免疫組化和逆轉錄-聚合酶鏈反應（RT-PCR）方法可提高檢測的靈敏度，尤其是可提高微轉移的檢出率[33]。
5 SLN的病理學檢查
5.1 術中診斷
印片細胞學檢查（TIC）和FS是目前最常用的術中病理學評估方法。一般情況下，術中FS只沿淋巴結的長軸進行單層切片，很容易漏診轉移淋巴結，而多層切片和連續切片能提高微轉移的檢出率。Weaver等[34]對先前確診為陰性的SLN行連續切片聯合免疫組化染色檢查，發現有15.9%的淋巴結存在轉移。席晨輝等[35]的研究顯示，FS檢測SLN的癌轉移率為9.3%（4/43），而FS聯合免疫組化染色檢測SLN的癌轉移率為23.3%（10/43）。但這些方法的特異度及靈敏度尚需進一步觀察。
5.2 術后診斷
目前，SLN術后病理學診斷的金標準是逐層切片行HE染色檢測、聯合或不聯合行免疫組化染色檢測。有學者[36]使用球形模型模擬癌細胞在淋巴結內的轉移后發現，間隔1 mm的連續切片幾乎可以檢測出所有的宏轉移灶，間隔200μm的連續切片足以發現隱匿的微轉移。通過更嚴格的組織學技術、較薄的組織切片和聯合免疫組化染色，術后病理學檢查的檢出結果將更加準確。
5.3 腋窩淋巴結轉移灶的類型
《美國癌癥聯合會乳腺癌分期（第七版）》明確區分了腋窩淋巴結的轉移灶[37]：pN1代表宏轉移，轉移灶最大徑＞2.0 mm；pN1mi代表微轉移，2.0 mm≥轉移灶最大徑＞0.2 mm，或單張組織切片不連續或接近連續細胞簇的癌細胞數量＞200個；pN0（i＋）代表孤立的腫瘤細胞群，為淋巴結內存在單個腫瘤細胞或存在轉移灶最大徑≤0.2 mm的小細胞簇，或單張組織切片不連續或接近連續細胞簇的癌細胞數量≤200個；pN0（i-）代表無轉移。
5.3.1 宏轉移
約有50.0%的SLN宏轉移乳腺癌患者的腋窩非前哨淋巴結（nSLN）呈陽性[38]，其標準治療方法為ALND。乳腺原發腫瘤與SLN的特點能否用于預測SLN陽性患者的nSLN轉移情況，從而避免行ALND呢？這是可行的。已有9種模型可通過SLN轉移狀態預測nSLN狀態，其中包括6種列線圖：紀念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSKCC）列線圖、梅奧（Mayo）列線圖、帕爾（Pal）列線圖、Kohrt等的列線圖、劍橋大學列線圖和斯坦福大學列線圖；另包括3種模型評分系統：特農（Tenon）評分、MDA評分及Saidi評分。于法國里昂開展的一項前瞻性多中心研究[39]比較了MSKCC列線圖、Tenon評分和MDA評分對77例行ALND的SLN陽性患者nSLN轉移的判斷結果，這些模型同時都考慮了腫瘤大小、多灶性、腫瘤類型、淋巴管浸潤、激素受體表達、SLN切除數量、組織學方法等，以用于判斷nSLN是否浸潤。結果顯示，nSLN浸潤率為37.6％；MSKCC列線圖判斷nSLN浸潤的準確性優于Tenon評分和MDA評分。日本學者Sasada等[40]也認為，MSKCC列線圖提供了相當準確的nSLN轉移預測概率。但這些模型在應用于臨床之前，尚需要獨立的大樣本人群研究來進一步證實。
5.3.2 微轉移及孤立腫瘤細胞群
淋巴結微轉移是影響乳腺癌患者預后的一個重要因素。Cordero arcía等[41]對234例T1～2N0M0患者的SLN行連續切片及免疫組化染色后，發現存在微轉移24例（10.3%），孤立腫瘤細胞群12例（5.1%）。因此，早期發現淋巴結微轉移、發展對微轉移的檢測技術尤為重要。那么，是否需要對發現SLN微轉移的患者施行ALND，目前還存在很大的爭議。Galimberti等[42]認為，對原發灶最大徑＜2 cm且惡性程度低的乳腺癌，腋窩淋巴結復發的風險也低，所以這些微轉移患者不需要進一步行ALND。Madsen等[43]認為，對于原發腫瘤直徑≥3.0 cm和患者年齡＜50歲的乳腺癌患者，若存在孤立腫瘤細胞群或無轉移，則其腋窩淋巴結復發的風險較低，而存在微轉移或宏轉移的患者其腋窩淋巴結復發的風險較高。Joyce等[44]也認為，在行SLNB后發現有微轉移灶的乳腺癌患者應常規行ALND，而不建議對SLN有孤立腫瘤細胞群的患者常規行ALND。盡管微轉移的意義尚不十分明確，但SLNB無疑有助于對微轉移的研究。
6 SLN陽性患者是否必須行ALND？
王永勝[45]認為，SLN能準確反映乳腺癌患者腋窩淋巴結的狀況，SLN陰性患者避免行ALND已成為早期乳腺癌患者的標準處理模式。但對于SLN陽性的早期乳腺癌患者是否有必要行ALND？眾多學者開展了研究。Yi等[46]選擇了臨床T1～2N0M0期、有1～2枚陽性SLN的乳腺癌患者861例，隨機分為SLNB組（188例）和SLNB＋ALND組（673例），隨訪5年后發現，2組的無瘤生存期（DFS）和總生存期（OS）比較差異均無統計學意義，有75.0％的SLN陽性患者可避免行ALND。但該項研究入選的患者具備特定的條件，其結論尚需更多病例和更長時間的隨訪來進一步證實。ACOSOG Z0011研究[47]表明，對于年齡＞50歲、有浸潤性導管癌（雌激素受體陽性）、原發腫瘤直徑≤5.0 cm、臨床腋窩淋巴結陰性或有1～2枚陽性SLN的T1～2N0M0期原發乳腺癌患者，接受保乳手術、輔助全身性治療、全乳腺照射（WBI）及SLNB后，無需進一步行ALND，且這一做法是適當、安全且有效的；而對于術前已知有腋窩淋巴結轉移、體檢可觸及腋窩淋巴結腫大以及有2枚以上陽性SLN的乳腺癌患者，建議常規行ALND。
7 展望
筆者相信，隨著對乳腺癌SLNB認識的不斷加深、SLNB技術水平的不斷提高及對淋巴示蹤劑的深入研究，越來越多的相對禁忌證有望轉化為適應證；隨著關于SLN微轉移大樣本對照研究的進一步深入開展和SLN病理學檢查方法的不斷改進，將能闡明微轉移實際的臨床意義，從而大大推動SLNB技術的發展，改變目前乳腺癌外科的治療模式，同時為乳腺癌術后的輔助治療提供更可靠的依據。SLNB的臨床應用可避免一些不必要的ALND，使乳腺癌的治療更加合理化和個體化。