引用本文： 劉曦嬌, 唐鶴菡, 張笑, 林麗麗, 劉洋洋, 黃子星, 陳國勇, 蔡磊, 宋彬. 釓塞酸二鈉增強MRI肝膽期信號與肝細胞肝癌分化程度的關系. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(12): 1583-1586. doi: 10.7507/1007-9424.20140377 復制
肝細胞肝癌（hepatocelluar carcinoma，HCC)是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，其全球發病率逐年增長，居于惡性腫瘤的第5位[1]。穿刺活檢是術前診斷HCC的金標準，但它具有有創、存在偏倚、易導致并發癥等缺點。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI)具有軟組織分辨率高，多參數、多方位成像，無X射線輻射等優點[2]。MRI檢查中使用的對比劑釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA，商品名為普美顯)是一種新型的肝膽特異性對比劑，自1992年投入臨床以來，其在歐美、日韓等地區已經得到廣泛使用，并在肝膽系統疾病診斷中顯示出良好的應用前景[3-4]。Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查可以采集動態期圖像，以顯示病灶的血供情況；同時可以采集肝膽期成像，以評估肝細胞的功能[5-6]。目前國內還少有對HCC行Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查的相關報道。筆者所在醫院從2011年11月起開始開展Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查。現筆者以病理學結果為金標準，探索了Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期信號與HCC分化程度的關系。
1 資料與方法
1.1 研究對象
納入標準：①收集2011年11月至2014年2月期間因臨床、實驗室檢查和（或)其他的影像學檢查疑診為HCC、且經術后病理學檢查確診的患者；②MRI檢查前后3 d內肝功能Child-Turcotte-Pugh（CTP)分級為A級和B級者。排除標準：①18周歲以下；②孕婦及哺乳期婦女；③合并嚴重系統性疾病或肝腎功能不全；④有MRI檢查禁忌證；⑤對釓類對比劑過敏；⑥患者屏氣差致圖像質量不符合閱片要求者。根據以上納入標準和排除標準，最終納入了48例HCC患者，男41例，女7例；年齡37～61歲，平均48歲；分化程度：高分化6例（全為CTP A級)，中分化24例（A級21例，B級3例)，低分化18例（A級10例，B級8例)；手術時間與MRI檢查時間間隔1～5 d，平均3 d。
1.2 MRI檢查設備及參數
MRI檢查采用西門子3.0T Trio I-class MR掃描儀。患者取仰臥位，掃描范圍為膈肌至肝下緣。采用Spectris Solaris EP高壓注射器經肘靜脈團注Gd-EOB-DTPA（德國Schering AG公司)，劑量為0.1 mL/kg，注射速度為2 mL/s。注射對比劑后立即用20 mL生理鹽水以相同注射速率沖洗，以確保對比劑全部進入患者體內。動態期包括動脈早期、動脈晚期、門靜脈期及平衡期，掃描時間分別為注射對比劑后15、30、60及120 s。于注射對比劑后20 min采集1次肝膽期圖像。平掃、動態期及肝膽期均采用容積式內插值法屏氣檢查（volumetric interpolated breath-hold examination，VIBE)軸位T1WI
序列，參數如下：TR/TE為4.03 ms/1.41 ms，矩陣為320×224，FOV為300～420 mm，重建層厚為1.5 mm，帶寬為350 Hz/Px。
1.3 圖像分析
所有圖像均傳輸至圖像存儲與傳輸系統進行分析。由1位腹部影像診斷醫師（主治醫師)和1位博士研究生在VB35A Syngo Imaging Workplaces工作站（德國Siemens AG公司)獨立測量腫瘤信號值，整個過程嚴格遵循盲法。在平掃和肝膽期的VIBE序列圖像上采用圓形感興趣區（region of interest，ROI)法測量同一位置的信號強度，測量指標包括病灶信號強度（SILes)、周圍正常肝實質信號強度（SILiv)、背景噪聲的標準差（SDBack)及右豎脊肌信號強度（SI豎脊肌)。ROI直徑為20～30 mm，不能超出病灶范圍，同時避開液化壞死及有偽影的區域。背景噪聲的ROI置于右前腹壁以外處，因該處與肝臟部位的運動偽影最接近。于腫瘤信號測量層面測量右側豎脊肌信號。每位測量者的指標結果為3次測量的平均值，每個指標的最終結果為2位測量者測量結果的平均值。分別計算腫瘤的信號噪聲比（SNR)、對比率（CR)、信號噪聲比強化率（%EnhancementSNR)、對比率強化率（%Enhance-mentCR)、強化率（ER)和相對強化率（RER)。計算公式[7-8]如下：SNR=| SILes-SILiv |/SDBack×100%；CR=SILes/SI豎脊肌×100%；%EnhancementSNR=| SNR肝膽期-SNR平掃|/SNR平掃×100%；%EnhancementCR=| CR肝膽期-CR平掃|/CR平掃×100%；ER=| SILes肝膽期-SILes平掃|/SILes平掃；RER=|（SILes肝膽期-SILiv肝膽期) /（SILes平掃-SILiv平掃)|。
1.4 統計學方法
采用SPSS 17.0軟件進行統計學處理。不同分化程度HCC患者的SNR、CR、%EnhancementSNR、%EnhancementCR、ER及RER比較均采用秩和檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
不管是在所有HCC患者中，還是在肝功能CTP A級患者中（亞組分析時B級例數較少，故未分析)，高、中及低分化HCC的SNR、CR、%Enhanc-ementSNR、%EnhancementCR、ER及RER比較差異均無統計學意義（P > 0.05)，具體結果見表 1。
表1
不同分化程度HCC患者的肝膽期信號結果（M）
Table1.
Signal indicator results on hepatobiliary phase images of different degrees of differentiation of HCCs in all patients and patients with CTP A classification (M)
3 討論
HCC是原發性肝癌中最常見的一類。準確評價HCC的惡性程度，對治療方案的制定及預后評估均非常關鍵，其臨床意義主要有以下2個方面：①對于早期HCC，可最大限度地將腫瘤切除，盡可能保留正常肝組織，從而降低腫瘤復發率，并盡量保留患者術后的肝臟功能；②對于中晚期HCC，往往采取肝移植或姑息治療。現有的肝癌惡性程度評估手段存在一定的局限。如病理組織學和（或)細胞學檢查是評估HCC惡性程度的金標準，但其為有創檢查，受到采樣誤差及感染等并發癥的限制，難以廣泛應用。因此，需要探索新的HCC惡性程度的評估方法。
根據文獻[9-13]報道，MRI檢查在診斷HCC方面較超聲檢查和CT檢查更具優勢，而且Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期成像診斷HCC的靈敏度及陰性預測值均更高。Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查可以采集肝膽期圖像，評估肝細胞功能。在肝膽期，正常肝功能的實質因攝取對比劑而表現為高信號，肝功能降低或肝細胞數量減少的區域表現為低信號[14-15]。Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期成像為術前無創評估HCC的惡性程度帶來了希望。Kogita等[16]通過分析69例HCC患者肝膽期ER與分化程度的關系，認為病灶強化程度低者其分化程度更差。Kim等[17]回顧性分析了81例HCC患者（總共包括122個HCC病灶)的Gd-EOB-DTPA增強MRI圖像，比較了不同分化程度HCC肝膽期相對密度值和相對強化比的差異。結果顯示，隨著HCC分化程度的降低，其肝膽期相對密度值和相對強化比均明顯降低，且差異均有統計學意義；亞組分析結果顯示，這一變化趨勢僅存在于CTP分級為A級的患者中。因此提出，Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期信號可預測CTP分級為A級患者的HCC分化程度[17]。然而，Frericks等[18]通過分析25例肝硬變繼發HCC患者的Gd-EOB-DTPA增強MRI動脈期和肝膽期強化情況分別與術后病理學分級的關系，發現動脈期和肝膽期強化情況與病理學分級的關系均不存在統計學意義。Kobayashi等[19]也提出，在Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期，相對于正常肝實質呈等信號或高信號的病灶進展為HCC的概率與呈低信號的病灶相當，兩者的差異無統計學意義。
本研究的肝膽期信號指標中，筆者加入了CR和%EnhancementCR 2個指標，這樣可以減少多種因素對MRI信號強度的影響，包括磁場和脈沖的均勻性、個體差異等，從而使結果更真實可信。結果顯示，不管是在CTP A級患者中，還是在所有HCC患者中，高、中及低分化HCC的SNR、CR、%Enha-ncementSNR、%EnhancementCR、ER及RER比較差異均無統計學意義（P > 0.05)，提示Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期信號與HCC的分化程度無關。但本研究存在以下不足：①納入患者時存在選擇性偏倚：本組僅納入了CTP A級和B級的患者，因筆者既往發現，CTP C級患者的Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期圖像質量差；②高分化HCC組僅有6例，這可能會導致統計結果存在偏倚。
綜上所述，筆者認為，Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期信號預測HCC分化程度的價值有限，但由于本組患者的樣本量較少，其準確結論還需大樣本研究進一步驗證。
肝細胞肝癌（hepatocelluar carcinoma，HCC)是臨床上最常見的惡性腫瘤之一，其全球發病率逐年增長，居于惡性腫瘤的第5位[1]。穿刺活檢是術前診斷HCC的金標準，但它具有有創、存在偏倚、易導致并發癥等缺點。磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI)具有軟組織分辨率高，多參數、多方位成像，無X射線輻射等優點[2]。MRI檢查中使用的對比劑釓塞酸二鈉（Gd-EOB-DTPA，商品名為普美顯)是一種新型的肝膽特異性對比劑，自1992年投入臨床以來，其在歐美、日韓等地區已經得到廣泛使用，并在肝膽系統疾病診斷中顯示出良好的應用前景[3-4]。Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查可以采集動態期圖像，以顯示病灶的血供情況；同時可以采集肝膽期成像，以評估肝細胞的功能[5-6]。目前國內還少有對HCC行Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查的相關報道。筆者所在醫院從2011年11月起開始開展Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查。現筆者以病理學結果為金標準，探索了Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期信號與HCC分化程度的關系。
1 資料與方法
1.1 研究對象
納入標準：①收集2011年11月至2014年2月期間因臨床、實驗室檢查和（或)其他的影像學檢查疑診為HCC、且經術后病理學檢查確診的患者；②MRI檢查前后3 d內肝功能Child-Turcotte-Pugh（CTP)分級為A級和B級者。排除標準：①18周歲以下；②孕婦及哺乳期婦女；③合并嚴重系統性疾病或肝腎功能不全；④有MRI檢查禁忌證；⑤對釓類對比劑過敏；⑥患者屏氣差致圖像質量不符合閱片要求者。根據以上納入標準和排除標準，最終納入了48例HCC患者，男41例，女7例；年齡37～61歲，平均48歲；分化程度：高分化6例（全為CTP A級)，中分化24例（A級21例，B級3例)，低分化18例（A級10例，B級8例)；手術時間與MRI檢查時間間隔1～5 d，平均3 d。
1.2 MRI檢查設備及參數
MRI檢查采用西門子3.0T Trio I-class MR掃描儀。患者取仰臥位，掃描范圍為膈肌至肝下緣。采用Spectris Solaris EP高壓注射器經肘靜脈團注Gd-EOB-DTPA（德國Schering AG公司)，劑量為0.1 mL/kg，注射速度為2 mL/s。注射對比劑后立即用20 mL生理鹽水以相同注射速率沖洗，以確保對比劑全部進入患者體內。動態期包括動脈早期、動脈晚期、門靜脈期及平衡期，掃描時間分別為注射對比劑后15、30、60及120 s。于注射對比劑后20 min采集1次肝膽期圖像。平掃、動態期及肝膽期均采用容積式內插值法屏氣檢查（volumetric interpolated breath-hold examination，VIBE)軸位T1WI
序列，參數如下：TR/TE為4.03 ms/1.41 ms，矩陣為320×224，FOV為300～420 mm，重建層厚為1.5 mm，帶寬為350 Hz/Px。
1.3 圖像分析
所有圖像均傳輸至圖像存儲與傳輸系統進行分析。由1位腹部影像診斷醫師（主治醫師)和1位博士研究生在VB35A Syngo Imaging Workplaces工作站（德國Siemens AG公司)獨立測量腫瘤信號值，整個過程嚴格遵循盲法。在平掃和肝膽期的VIBE序列圖像上采用圓形感興趣區（region of interest，ROI)法測量同一位置的信號強度，測量指標包括病灶信號強度（SILes)、周圍正常肝實質信號強度（SILiv)、背景噪聲的標準差（SDBack)及右豎脊肌信號強度（SI豎脊肌)。ROI直徑為20～30 mm，不能超出病灶范圍，同時避開液化壞死及有偽影的區域。背景噪聲的ROI置于右前腹壁以外處，因該處與肝臟部位的運動偽影最接近。于腫瘤信號測量層面測量右側豎脊肌信號。每位測量者的指標結果為3次測量的平均值，每個指標的最終結果為2位測量者測量結果的平均值。分別計算腫瘤的信號噪聲比（SNR)、對比率（CR)、信號噪聲比強化率（%EnhancementSNR)、對比率強化率（%Enhance-mentCR)、強化率（ER)和相對強化率（RER)。計算公式[7-8]如下：SNR=| SILes-SILiv |/SDBack×100%；CR=SILes/SI豎脊肌×100%；%EnhancementSNR=| SNR肝膽期-SNR平掃|/SNR平掃×100%；%EnhancementCR=| CR肝膽期-CR平掃|/CR平掃×100%；ER=| SILes肝膽期-SILes平掃|/SILes平掃；RER=|（SILes肝膽期-SILiv肝膽期) /（SILes平掃-SILiv平掃)|。
1.4 統計學方法
采用SPSS 17.0軟件進行統計學處理。不同分化程度HCC患者的SNR、CR、%EnhancementSNR、%EnhancementCR、ER及RER比較均采用秩和檢驗。檢驗水準α=0.05。
2 結果
不管是在所有HCC患者中，還是在肝功能CTP A級患者中（亞組分析時B級例數較少，故未分析)，高、中及低分化HCC的SNR、CR、%Enhanc-ementSNR、%EnhancementCR、ER及RER比較差異均無統計學意義（P > 0.05)，具體結果見表 1。
表1
不同分化程度HCC患者的肝膽期信號結果（M）
Table1.
Signal indicator results on hepatobiliary phase images of different degrees of differentiation of HCCs in all patients and patients with CTP A classification (M)
3 討論
HCC是原發性肝癌中最常見的一類。準確評價HCC的惡性程度，對治療方案的制定及預后評估均非常關鍵，其臨床意義主要有以下2個方面：①對于早期HCC，可最大限度地將腫瘤切除，盡可能保留正常肝組織，從而降低腫瘤復發率，并盡量保留患者術后的肝臟功能；②對于中晚期HCC，往往采取肝移植或姑息治療。現有的肝癌惡性程度評估手段存在一定的局限。如病理組織學和（或)細胞學檢查是評估HCC惡性程度的金標準，但其為有創檢查，受到采樣誤差及感染等并發癥的限制，難以廣泛應用。因此，需要探索新的HCC惡性程度的評估方法。
根據文獻[9-13]報道，MRI檢查在診斷HCC方面較超聲檢查和CT檢查更具優勢，而且Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期成像診斷HCC的靈敏度及陰性預測值均更高。Gd-EOB-DTPA增強MRI檢查可以采集肝膽期圖像，評估肝細胞功能。在肝膽期，正常肝功能的實質因攝取對比劑而表現為高信號，肝功能降低或肝細胞數量減少的區域表現為低信號[14-15]。Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期成像為術前無創評估HCC的惡性程度帶來了希望。Kogita等[16]通過分析69例HCC患者肝膽期ER與分化程度的關系，認為病灶強化程度低者其分化程度更差。Kim等[17]回顧性分析了81例HCC患者（總共包括122個HCC病灶)的Gd-EOB-DTPA增強MRI圖像，比較了不同分化程度HCC肝膽期相對密度值和相對強化比的差異。結果顯示，隨著HCC分化程度的降低，其肝膽期相對密度值和相對強化比均明顯降低，且差異均有統計學意義；亞組分析結果顯示，這一變化趨勢僅存在于CTP分級為A級的患者中。因此提出，Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期信號可預測CTP分級為A級患者的HCC分化程度[17]。然而，Frericks等[18]通過分析25例肝硬變繼發HCC患者的Gd-EOB-DTPA增強MRI動脈期和肝膽期強化情況分別與術后病理學分級的關系，發現動脈期和肝膽期強化情況與病理學分級的關系均不存在統計學意義。Kobayashi等[19]也提出，在Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期，相對于正常肝實質呈等信號或高信號的病灶進展為HCC的概率與呈低信號的病灶相當，兩者的差異無統計學意義。
本研究的肝膽期信號指標中，筆者加入了CR和%EnhancementCR 2個指標，這樣可以減少多種因素對MRI信號強度的影響，包括磁場和脈沖的均勻性、個體差異等，從而使結果更真實可信。結果顯示，不管是在CTP A級患者中，還是在所有HCC患者中，高、中及低分化HCC的SNR、CR、%Enha-ncementSNR、%EnhancementCR、ER及RER比較差異均無統計學意義（P > 0.05)，提示Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期信號與HCC的分化程度無關。但本研究存在以下不足：①納入患者時存在選擇性偏倚：本組僅納入了CTP A級和B級的患者，因筆者既往發現，CTP C級患者的Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期圖像質量差；②高分化HCC組僅有6例，這可能會導致統計結果存在偏倚。
綜上所述，筆者認為，Gd-EOB-DTPA增強MRI肝膽期信號預測HCC分化程度的價值有限，但由于本組患者的樣本量較少，其準確結論還需大樣本研究進一步驗證。
