引用本文： 徐德全, 代文杰. 甲狀腺髓樣癌的靶向治療. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(12): 1579-1582. doi: 10.7507/1007-9424.20140376 復制
甲狀腺癌是內分泌系統最常見的惡性腫瘤，也是近年來發病率上升最快的惡性腫瘤[1]。其病理類型主要包括分化型甲狀腺癌（甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺濾泡狀癌）、甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid cancer，MTC）和未分化癌。其中，MTC為低分化癌，屬于中度惡性的腫瘤。臨床上MTC具有早期侵犯區域淋巴結和易向肝、肺、骨等遠處轉移的傾向。雖然MTC只占甲狀腺癌總數的4.0%左右，但其死亡人數卻占甲狀腺癌的13.4% [2]。隨著分子生物學的不斷進步，在惡性腫瘤的治療方面，分子靶向治療已成為除手術、放療和化療之外的第4種治療模式。目前，一些分子靶向藥物已經初步應用于甲狀腺癌的治療中，并顯示出良好的應用前景。筆者現就MTC靶向治療的研究現況作一總結。
1 MTC的類型及其靶向治療的理論基礎
MTC起源于甲狀腺濾泡旁細胞，其中有80%為散發性MTC [3]，其余主要為多發性內分泌腫瘤2型（MEN-2）相關遺傳性病變，包括2A型（MEN-2A）、2B型（MEN-2B）和家族性甲狀腺髓樣癌（FMTC）。有研究[4]對13例MTC患者進行了原癌基因（RET基因）、哈維小鼠肉瘤病毒同源致癌基因（HRAS基因）、K型小鼠肉瘤病毒同源致癌基因（KRAS基因）、成神經細胞瘤同源致癌基因（NRAS基因）、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1基因（BRAF基因）、蛋白激酶1基因（AKT1基因）以及鈣黏連相關蛋白β1基因（CTNNB1基因）篩查，結果顯示，有53.8%（7/13）的MTC患者具有RET基因突變：其中5例的RET基因突變位于外顯子16（M918T），2例位于外顯子10（C618S和C620S）；然而，其他基因篩查結果顯示，僅1例RET基金突變陰性患者檢測出HRAS基因突變，其余基因突變在13例MTC患者中均未檢測出。該研究[4]認為，RET基因突變是MTC基因突變的主要類型；RAS（尤其是HRAS）基因突變對RET基因突變陰性的MTC患者仍具研究探索價值；然而，BRAF、AKT1和CTNNB1基因突變在MTC的發生及演變過程中可能無明顯作用。目前，臨床上針對MTC靶向治療的基因主要為RET基因和血管內皮生長因子（VEGF）基因。
RET基因是MTC分子靶向治療的一個重要靶點。目前已經明確，MEN-2是一種常染色體顯性遺傳病，多數由位于10q11.2的RET基因突變所致，極少數遺傳性甲狀腺髓樣癌（hereditary medullary thyroid cancer，HMTC）由酪氨酸激酶受體1（NTRK1）基因突變引起[5]。RET基因突變已經成為近年來的研究熱點，目前已經發現了50多個RET基因突變位點[6-7]。約有80.0%的MEN-2A由RET基因外顯子11的634密碼子突變所致，有15.0%的MEN-2A患者發生外顯子10的609、611和618密碼子突變；MEN-2B的突變位點有95.0%以上為RET基因外顯子16的918密碼子，約4.0%為外顯子15的883密碼子，極少數為外顯子14的804密碼子；而FMTC的突變位點多為外顯子10和11的618、634及620密碼子，少數為768、609和804密碼子[6-7]。在正常情況下，RET基因編碼的蛋白能夠轉導細胞內信號，使生長因子黏附到受體表面，其信號通路具有調節細胞生長、分化和促使神經嵴細胞遷移的作用[5]。在HMTC和部分散發性MTC（比例高達50% [8]）中，RET基因編碼的酪氨酸激酶的結構發生改變。激活RET基因可以刺激多個下游信號通路，包括絲裂原活化蛋白激酶以及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路，從而促進細胞的生長、增殖以及分化[9]。RET基因點突變導致機體內某種蛋白或者酶的結構及功能異常，可能會導致細胞生長的失控和腫瘤的發生[5, 9]。
臨床上MTC具有侵襲性強、早期易發生淋巴轉移和血運轉移的特點。血管的發生在轉移過程中具有重要的作用。免疫組化實驗[10]也發現，在超過90.0%的MTC患者中，VEGF-A、血管內皮生長因子受體1（VEGFR1）和VEGFR2均呈過表達，提示VEGFR激活在腫瘤的快速生長中發揮重要作用，且VEGF-A通過結合VEGFR1和VEGFR2而發揮作用。VEGFR進一步激活網絡下游信號通路，包括磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路，從而促進腫瘤血管的生成與血流量增加；其生物學作用包括促進內皮細胞的增殖與存活，增強內皮細胞的遷移性與侵襲性，增加血管通透性及促進骨髓源性血管祖細胞的趨化與歸巢[11]。因此，參與血管發生的多種蛋白，如VEGFR、血小板源性生長因子受體（PDGFR）、表皮生長因子受體（EGFR）等，都是分子靶向治療的潛在靶點[12]。
隨著分子生物學技術的進步及對腫瘤發生和侵襲機理認識的加深，多種靶向治療方法取得了飛速的發展（主要的甲狀腺癌分子靶向藥物及其作用靶點見表 1 [13]），并改變了部分傳統治療模式。2013年，《美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）甲狀腺癌診治指南》[14]將對于復發、持續性及轉移性MTC行卡博替尼和凡得他尼靶向治療，由原來的2A類治療推薦提升到了1類推薦。這種靶向治療的興起，為部分晚期MTC患者帶來了曙光。
表1
甲狀腺癌多靶點激酶抑制劑（MKIs）藥物及其主要作用靶點
2 《NCCN甲狀腺癌診治指南》1類推薦的MTC靶向治療藥物
2.1 凡得他尼
凡得他尼是一種抑制VEGFR-2、EGFR和酪氨酸激酶活性的新型MKIs [15]。體外研究[16]發現，凡得他尼可有效地抑制配體依賴性酪氨酸激酶的活性，并選擇性抑制RET依賴性甲狀腺腫瘤的生長，對治療具有RET基因突變或異位等遺傳學變化的腫瘤具有顯著的抗腫瘤作用。其分別于2011年和2012年先后被美國食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準用于無法手術、腫瘤持續增長或已出現癥狀的成年晚期（轉移）MTC患者的治療[17]。該藥物是美國FDA迄今為止（至2014年）批準的首個專門用于治療MTC的藥物。與阻滯單信號通路的藥物相比，凡得他尼通過抑制腫瘤生長涉及的不同信號通路，導致更明顯的抗腫瘤活性。
在一項Ⅱ期研究[18]中，30例MTC患者服用凡得他尼（300 mg /次，1次/d）后，有20%的患者部分緩解（PR），53%的患者病情穩定（SD）＞24周，80%的患者血清降鈣素水平降至基準線的50%以下，并維持至少4周以上。另一項研究[19]表明，19例有局部浸潤或遠處轉移的MTC患者接受小劑量的凡得他尼治療（100 mg /次，1次/d）后，有16%的患者達到PR，53%的患者病情得到控制。然而，對MTC患者靶向治療藥物的研究，影響最大的還是之后開展的Ⅲ期臨床試驗（ZETA）[20]。該試驗[20]采取隨機、雙盲法，并設立了安慰劑對照組（凡得他尼組患者數：安慰劑對照組患者數=2：1），共331例具有不可切除的局部晚期MTC或者轉移性MTC患者入組（凡得他尼組的口服劑量為300 mg/d）。該試驗的主要目的是確定與安慰劑對照組相比，凡得他尼是否能延長無進展生存期（PFS）；其次，評估凡得他尼的客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、總生存率及藥物所致的不良反應。結果顯示，與安慰劑對照組相比，凡得他尼組的PFS較長（30個月比19個月），疾病進展的風險較安慰劑組降低了54%（HR=0.46，95% CI：0.31～0.69，P=0.000 1）；另外，與安慰劑對照組相比，凡得他尼組的ORR（45%：13%，P＜0.000 1）、DCR（P=0.001）、降鈣素水平（P＜0.000 1）、癌胚抗原水平等（P＜0.000 1）均改善。
對MTC和分化型甲狀腺癌患者開展的臨床試驗[20-21]結果表明，凡得他尼較常見的不良反應主要包括腹瀉、皮疹、惡心、高血壓、頭痛、QTc間隔時間延長等，這些不良反應通常可通過相應藥物或減少凡得他尼劑量控制。其他嚴重不良反應如多形性室速（torsade de point，TdP）和心臟猝死已被美國FDA列為黑框警示，并要求藥品公司完成1個關于凡得他尼所致嚴重不良反應的危險評估和緩解對策（REMS）。目前的做法主要為，在開始治療后的2～4周、8～12周及12周后每3個月動態監測心電圖和電解質（鉀離子、鈣離子和鎂離子）水平。
2.2 卡博替尼
卡博替尼是一種新型的MKIs，其對RET的親和力比凡得他尼更強，而且能有效地阻斷VEGFR-2和MET基因的表達。在RET基因突變小鼠模型中，卡博替尼可抑制腫瘤內皮細胞的增殖，促進細胞凋亡，并劑量依賴性抑制腫瘤生長[22]。臨床前實驗[23]也表明，卡博替尼不促進腫瘤的轉移或侵襲。這可能是由于卡博替尼同時作用于MET和VEFGR-2基因，有助于阻斷相應的信號通路，因此能發揮更持久的抗癌作用。卡博替尼已于2012年11月由美國FDA批準上市[17]，用于不可手術切除的惡性局部晚期MTC或轉移性MTC的治療。
從2010年開始，針對卡博替尼的Ⅰ期臨床實驗[22]就已展開，其主要目的包括調查卡博替尼口服給藥途徑的安全性、耐受性及最大耐受劑量（MTD），并進行血漿中的藥物動力學研究。通過劑量遞增研究最終證實，卡博替尼的MTD是175 mg/d，此時有84%的MTC患者達到PR或SD持續3個月以上。2012年，有研究者[24]開展了一項國際、多中心、隨機、雙盲、對照試驗（NCT00704730），對330例轉移性MTC患者給予卡博替尼或安慰劑處理，以評估卡博替尼的安全性和療效。患者隨機接受卡博替尼（口服，140 mg/d，n=219）或安慰劑（n=111）處理，直至確定腫瘤發展或毒性不能耐受為止。結果顯示，卡博替尼組患者的中位PFS達11個月，而安慰劑對照組只有4個月（HR=0.28，95% CI：0.19～0.40，P=0.000 1），卡博替尼組與安慰劑對照組相比其PFS延長了7個月。該研究證實，卡博替尼對MTC具有快速、明確及比較顯著的臨床療效。
研究[25-26]表明，服用卡博替尼進行治療的MTC患者，如發生胃腸道穿孔（3%）和瘺管形成（1%）應終止服藥。此外，如出現出血，包括咳血和胃腸道出血，有時會導致生命危險，也應終止卡博替尼治療。卡博替尼其他常見的不良反應包括腹瀉、口腔炎、掌足紅腫綜合征（PPES）、體質量減輕、惡心、高血壓、腹痛、便秘等。
3 其他針對MTC的靶向治療藥物
其他針對MTC的靶向治療藥物如索拉非尼、阿西替尼、莫特塞尼等正在進行Ⅱ期臨床研究，尚未開展或完成Ⅲ期臨床試驗。莫特塞尼治療MTC的Ⅱ期研究[26]（125 mg /次，1次/d）雖然顯示出了低反應率，但其具有和卡博替尼相似的PFS（12個月）。索拉非尼（400 mg /次，2次/d）[25]與阿西替尼（5 mg /次，2次/d）[27]治療MTC的Ⅱ期臨床研究顯示，其治療MTC的PFS分別為12個月和18個月。2012年，美國臨床腫瘤學會（ASCO）組織開展的一項樂伐替尼治療MTC的Ⅱ期臨床研究[17]顯示，樂伐替尼（24 mg /次，1次/d）對具有RET基因突變和RET野生型基因突變的MTC的效果無明顯差異。近期針對MTC靶向治療的研究結果詳見表 2 [17]。
表2
MTC分子靶向治療相關臨床試驗
4 小結
隨著分子機理研究的不斷深入，腫瘤新通路與新靶點不斷地被發現，“靶向”逐漸成為抗腫瘤新藥研發的核心。與傳統的化療藥物相比，分子靶向藥物具有特異性強、療效確切、對機體損傷小等優點。目前，針對MTC靶向治療的凡得他尼[20]和卡博替尼的Ⅲ期臨床試驗[24]只是證明其能夠延長MTC的PFS，但并沒有提高遠期生存率。此外，MTC的靶向治療主要應用于相對晚期患者，其對于早期術后患者是否同樣具有預防復發價值及其可能的聯合藥物還需進一步研究和試驗。總體而言，靶向治療為進展性和轉移性MTC患者帶來了希望，具有良好的臨床應用前景。
甲狀腺癌是內分泌系統最常見的惡性腫瘤，也是近年來發病率上升最快的惡性腫瘤[1]。其病理類型主要包括分化型甲狀腺癌（甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺濾泡狀癌）、甲狀腺髓樣癌（medullary thyroid cancer，MTC）和未分化癌。其中，MTC為低分化癌，屬于中度惡性的腫瘤。臨床上MTC具有早期侵犯區域淋巴結和易向肝、肺、骨等遠處轉移的傾向。雖然MTC只占甲狀腺癌總數的4.0%左右，但其死亡人數卻占甲狀腺癌的13.4% [2]。隨著分子生物學的不斷進步，在惡性腫瘤的治療方面，分子靶向治療已成為除手術、放療和化療之外的第4種治療模式。目前，一些分子靶向藥物已經初步應用于甲狀腺癌的治療中，并顯示出良好的應用前景。筆者現就MTC靶向治療的研究現況作一總結。
1 MTC的類型及其靶向治療的理論基礎
MTC起源于甲狀腺濾泡旁細胞，其中有80%為散發性MTC [3]，其余主要為多發性內分泌腫瘤2型（MEN-2）相關遺傳性病變，包括2A型（MEN-2A）、2B型（MEN-2B）和家族性甲狀腺髓樣癌（FMTC）。有研究[4]對13例MTC患者進行了原癌基因（RET基因）、哈維小鼠肉瘤病毒同源致癌基因（HRAS基因）、K型小鼠肉瘤病毒同源致癌基因（KRAS基因）、成神經細胞瘤同源致癌基因（NRAS基因）、鼠類肉瘤濾過性毒菌致癌同源體B1基因（BRAF基因）、蛋白激酶1基因（AKT1基因）以及鈣黏連相關蛋白β1基因（CTNNB1基因）篩查，結果顯示，有53.8%（7/13）的MTC患者具有RET基因突變：其中5例的RET基因突變位于外顯子16（M918T），2例位于外顯子10（C618S和C620S）；然而，其他基因篩查結果顯示，僅1例RET基金突變陰性患者檢測出HRAS基因突變，其余基因突變在13例MTC患者中均未檢測出。該研究[4]認為，RET基因突變是MTC基因突變的主要類型；RAS（尤其是HRAS）基因突變對RET基因突變陰性的MTC患者仍具研究探索價值；然而，BRAF、AKT1和CTNNB1基因突變在MTC的發生及演變過程中可能無明顯作用。目前，臨床上針對MTC靶向治療的基因主要為RET基因和血管內皮生長因子（VEGF）基因。
RET基因是MTC分子靶向治療的一個重要靶點。目前已經明確，MEN-2是一種常染色體顯性遺傳病，多數由位于10q11.2的RET基因突變所致，極少數遺傳性甲狀腺髓樣癌（hereditary medullary thyroid cancer，HMTC）由酪氨酸激酶受體1（NTRK1）基因突變引起[5]。RET基因突變已經成為近年來的研究熱點，目前已經發現了50多個RET基因突變位點[6-7]。約有80.0%的MEN-2A由RET基因外顯子11的634密碼子突變所致，有15.0%的MEN-2A患者發生外顯子10的609、611和618密碼子突變；MEN-2B的突變位點有95.0%以上為RET基因外顯子16的918密碼子，約4.0%為外顯子15的883密碼子，極少數為外顯子14的804密碼子；而FMTC的突變位點多為外顯子10和11的618、634及620密碼子，少數為768、609和804密碼子[6-7]。在正常情況下，RET基因編碼的蛋白能夠轉導細胞內信號，使生長因子黏附到受體表面，其信號通路具有調節細胞生長、分化和促使神經嵴細胞遷移的作用[5]。在HMTC和部分散發性MTC（比例高達50% [8]）中，RET基因編碼的酪氨酸激酶的結構發生改變。激活RET基因可以刺激多個下游信號通路，包括絲裂原活化蛋白激酶以及磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路，從而促進細胞的生長、增殖以及分化[9]。RET基因點突變導致機體內某種蛋白或者酶的結構及功能異常，可能會導致細胞生長的失控和腫瘤的發生[5, 9]。
臨床上MTC具有侵襲性強、早期易發生淋巴轉移和血運轉移的特點。血管的發生在轉移過程中具有重要的作用。免疫組化實驗[10]也發現，在超過90.0%的MTC患者中，VEGF-A、血管內皮生長因子受體1（VEGFR1）和VEGFR2均呈過表達，提示VEGFR激活在腫瘤的快速生長中發揮重要作用，且VEGF-A通過結合VEGFR1和VEGFR2而發揮作用。VEGFR進一步激活網絡下游信號通路，包括磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B信號通路，從而促進腫瘤血管的生成與血流量增加；其生物學作用包括促進內皮細胞的增殖與存活，增強內皮細胞的遷移性與侵襲性，增加血管通透性及促進骨髓源性血管祖細胞的趨化與歸巢[11]。因此，參與血管發生的多種蛋白，如VEGFR、血小板源性生長因子受體（PDGFR）、表皮生長因子受體（EGFR）等，都是分子靶向治療的潛在靶點[12]。
隨著分子生物學技術的進步及對腫瘤發生和侵襲機理認識的加深，多種靶向治療方法取得了飛速的發展（主要的甲狀腺癌分子靶向藥物及其作用靶點見表 1 [13]），并改變了部分傳統治療模式。2013年，《美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）甲狀腺癌診治指南》[14]將對于復發、持續性及轉移性MTC行卡博替尼和凡得他尼靶向治療，由原來的2A類治療推薦提升到了1類推薦。這種靶向治療的興起，為部分晚期MTC患者帶來了曙光。
表1
甲狀腺癌多靶點激酶抑制劑（MKIs）藥物及其主要作用靶點
2 《NCCN甲狀腺癌診治指南》1類推薦的MTC靶向治療藥物
2.1 凡得他尼
凡得他尼是一種抑制VEGFR-2、EGFR和酪氨酸激酶活性的新型MKIs [15]。體外研究[16]發現，凡得他尼可有效地抑制配體依賴性酪氨酸激酶的活性，并選擇性抑制RET依賴性甲狀腺腫瘤的生長，對治療具有RET基因突變或異位等遺傳學變化的腫瘤具有顯著的抗腫瘤作用。其分別于2011年和2012年先后被美國食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，FDA）和歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）批準用于無法手術、腫瘤持續增長或已出現癥狀的成年晚期（轉移）MTC患者的治療[17]。該藥物是美國FDA迄今為止（至2014年）批準的首個專門用于治療MTC的藥物。與阻滯單信號通路的藥物相比，凡得他尼通過抑制腫瘤生長涉及的不同信號通路，導致更明顯的抗腫瘤活性。
在一項Ⅱ期研究[18]中，30例MTC患者服用凡得他尼（300 mg /次，1次/d）后，有20%的患者部分緩解（PR），53%的患者病情穩定（SD）＞24周，80%的患者血清降鈣素水平降至基準線的50%以下，并維持至少4周以上。另一項研究[19]表明，19例有局部浸潤或遠處轉移的MTC患者接受小劑量的凡得他尼治療（100 mg /次，1次/d）后，有16%的患者達到PR，53%的患者病情得到控制。然而，對MTC患者靶向治療藥物的研究，影響最大的還是之后開展的Ⅲ期臨床試驗（ZETA）[20]。該試驗[20]采取隨機、雙盲法，并設立了安慰劑對照組（凡得他尼組患者數：安慰劑對照組患者數=2：1），共331例具有不可切除的局部晚期MTC或者轉移性MTC患者入組（凡得他尼組的口服劑量為300 mg/d）。該試驗的主要目的是確定與安慰劑對照組相比，凡得他尼是否能延長無進展生存期（PFS）；其次，評估凡得他尼的客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、總生存率及藥物所致的不良反應。結果顯示，與安慰劑對照組相比，凡得他尼組的PFS較長（30個月比19個月），疾病進展的風險較安慰劑組降低了54%（HR=0.46，95% CI：0.31～0.69，P=0.000 1）；另外，與安慰劑對照組相比，凡得他尼組的ORR（45%：13%，P＜0.000 1）、DCR（P=0.001）、降鈣素水平（P＜0.000 1）、癌胚抗原水平等（P＜0.000 1）均改善。
對MTC和分化型甲狀腺癌患者開展的臨床試驗[20-21]結果表明，凡得他尼較常見的不良反應主要包括腹瀉、皮疹、惡心、高血壓、頭痛、QTc間隔時間延長等，這些不良反應通常可通過相應藥物或減少凡得他尼劑量控制。其他嚴重不良反應如多形性室速（torsade de point，TdP）和心臟猝死已被美國FDA列為黑框警示，并要求藥品公司完成1個關于凡得他尼所致嚴重不良反應的危險評估和緩解對策（REMS）。目前的做法主要為，在開始治療后的2～4周、8～12周及12周后每3個月動態監測心電圖和電解質（鉀離子、鈣離子和鎂離子）水平。
2.2 卡博替尼
卡博替尼是一種新型的MKIs，其對RET的親和力比凡得他尼更強，而且能有效地阻斷VEGFR-2和MET基因的表達。在RET基因突變小鼠模型中，卡博替尼可抑制腫瘤內皮細胞的增殖，促進細胞凋亡，并劑量依賴性抑制腫瘤生長[22]。臨床前實驗[23]也表明，卡博替尼不促進腫瘤的轉移或侵襲。這可能是由于卡博替尼同時作用于MET和VEFGR-2基因，有助于阻斷相應的信號通路，因此能發揮更持久的抗癌作用。卡博替尼已于2012年11月由美國FDA批準上市[17]，用于不可手術切除的惡性局部晚期MTC或轉移性MTC的治療。
從2010年開始，針對卡博替尼的Ⅰ期臨床實驗[22]就已展開，其主要目的包括調查卡博替尼口服給藥途徑的安全性、耐受性及最大耐受劑量（MTD），并進行血漿中的藥物動力學研究。通過劑量遞增研究最終證實，卡博替尼的MTD是175 mg/d，此時有84%的MTC患者達到PR或SD持續3個月以上。2012年，有研究者[24]開展了一項國際、多中心、隨機、雙盲、對照試驗（NCT00704730），對330例轉移性MTC患者給予卡博替尼或安慰劑處理，以評估卡博替尼的安全性和療效。患者隨機接受卡博替尼（口服，140 mg/d，n=219）或安慰劑（n=111）處理，直至確定腫瘤發展或毒性不能耐受為止。結果顯示，卡博替尼組患者的中位PFS達11個月，而安慰劑對照組只有4個月（HR=0.28，95% CI：0.19～0.40，P=0.000 1），卡博替尼組與安慰劑對照組相比其PFS延長了7個月。該研究證實，卡博替尼對MTC具有快速、明確及比較顯著的臨床療效。
研究[25-26]表明，服用卡博替尼進行治療的MTC患者，如發生胃腸道穿孔（3%）和瘺管形成（1%）應終止服藥。此外，如出現出血，包括咳血和胃腸道出血，有時會導致生命危險，也應終止卡博替尼治療。卡博替尼其他常見的不良反應包括腹瀉、口腔炎、掌足紅腫綜合征（PPES）、體質量減輕、惡心、高血壓、腹痛、便秘等。
3 其他針對MTC的靶向治療藥物
其他針對MTC的靶向治療藥物如索拉非尼、阿西替尼、莫特塞尼等正在進行Ⅱ期臨床研究，尚未開展或完成Ⅲ期臨床試驗。莫特塞尼治療MTC的Ⅱ期研究[26]（125 mg /次，1次/d）雖然顯示出了低反應率，但其具有和卡博替尼相似的PFS（12個月）。索拉非尼（400 mg /次，2次/d）[25]與阿西替尼（5 mg /次，2次/d）[27]治療MTC的Ⅱ期臨床研究顯示，其治療MTC的PFS分別為12個月和18個月。2012年，美國臨床腫瘤學會（ASCO）組織開展的一項樂伐替尼治療MTC的Ⅱ期臨床研究[17]顯示，樂伐替尼（24 mg /次，1次/d）對具有RET基因突變和RET野生型基因突變的MTC的效果無明顯差異。近期針對MTC靶向治療的研究結果詳見表 2 [17]。
表2
MTC分子靶向治療相關臨床試驗
4 小結
隨著分子機理研究的不斷深入，腫瘤新通路與新靶點不斷地被發現，“靶向”逐漸成為抗腫瘤新藥研發的核心。與傳統的化療藥物相比，分子靶向藥物具有特異性強、療效確切、對機體損傷小等優點。目前，針對MTC靶向治療的凡得他尼[20]和卡博替尼的Ⅲ期臨床試驗[24]只是證明其能夠延長MTC的PFS，但并沒有提高遠期生存率。此外，MTC的靶向治療主要應用于相對晚期患者，其對于早期術后患者是否同樣具有預防復發價值及其可能的聯合藥物還需進一步研究和試驗。總體而言，靶向治療為進展性和轉移性MTC患者帶來了希望，具有良好的臨床應用前景。
