引用本文： 陳偉偉, 谷云飛, 陳邑岐. 直腸神經內分泌腫瘤16例臨床分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(12): 1576-1578. doi: 10.7507/1007-9424.20140375 復制
神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一種起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的異質性腫瘤，在臨床上相對少見。NEN初起無特異性的臨床表現，早期診斷困難，很多患者在確診時已經發生了轉移。該病可發生于全身多種器官和組織，包括肺、支氣管、胃腸道、胰腺等部位。胃腸胰神經內分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN）約占NEN的75.0%，肺及支氣管NEN則約占25.0% [1]。結直腸NEN中以直腸神經內分泌腫瘤（rectal neuroendocrine neoplasm，RNEN）更為多見，約占54.0% [2]。南京中醫藥大學附屬醫院（江蘇省中醫院）肛腸科于2009年1月至2013年12月期間診治了16例RNEN患者，治療效果滿意，現總結報道如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
16例患者中，男9例，女7例；年齡18～84歲，平均52.6歲；病程1個月～2年，中位病程為5.6個月；腫瘤直徑0.6～2.3 cm，平均1.1 cm。術前已確診為神經內分泌癌（NEC）1例，確診為神經內分泌瘤（NET）2例；體檢時發現直腸黏膜下有隆起性病變4例，便血2例，便血伴肛門腫物脫出1例，肛瘺伴直腸腫物1例，下腹痛1例，肛門墜脹3例，肛旁腫塊1例。入院診斷：直腸NEC術后1例，直腸腫塊行內鏡下黏膜切除術（EMR）或內鏡下黏膜剝離術（ESD）術后各1例，直腸腫塊性質待定11例，直腸腫塊合并肛瘺1例，混合痔1例。16例患者通過肛管直腸指診均可明確病變的位置及范圍。所有患者均經術前或術后的纖維結腸鏡檢查、病理學活檢或免疫組化檢查確診為RNEN。16例患者中包括NET 13例，NEC 3例；1級7例，2級6例，3級3例；3例為功能性NEN，13例為非功能性NEN。
1.2 治療
16例患者中，行1次手術者10例，術后病理學檢查提示NET 9例，NEC 1例。行2次手術者6例，1例在行混合痔手術時探查發現直腸腫物，予以切除，術后病理學檢查示NET，后再行經肛局部擴大切除術；1例直腸NEC術后患者，因拒絕行直腸癌前切除術（Dixon術）而行經肛局部擴大切除術；1例直腸腫塊切除術后病理學檢查示NEC者，正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）檢查示2枚淋巴結轉移，但無肝臟等器官轉移，故追加經腹會陰聯合切除術（Miles術）；2例分別行EMR和ESD者術后病理檢查示NET，故再追加經肛局部擴大切除術；1例行經肛局部切除術后，病理學檢查示NEC、癌周淋巴結轉移（6/9），再追加Dixon術。16例患者中，有15例（93.8%）直接接受手術治療，1例先行小范圍診斷性治療（術中最大限度切除病灶并取活檢組織行病理學檢查），術后病理學檢查示會陰部NEC（小圓細胞型），患者未再行手術，自動離院。15例直接行手術患者中，有12例（80.0%）行經肛門局部擴大切除術（行再次手術者術式為第2次的術式，后同），其中2例的腫瘤直徑約為0.7 cm，術前已行EMR或ESD，但病理學檢查示標本基底膜有腫瘤組織浸潤，故再行經肛局部擴大切除術；1例（6.7%）為前述再次行Dixon術者；1例（6.7%）行Miles術，術后輔以化療（以FOLFOX方案輔助化療6個療程）；1例（6.7%）行姑息性切除術。
1.3 結果
16例患者均順利完成手術（行2次手術者為第2次手術），手術時間30～120 min，平均50 min；術中出血量10～80 mL，平均55 mL。16例患者均無手術死亡，術中均未見嚴重并發癥發生，有出血者及時予以超聲刀止血。術后無并發癥發生，手術創面均一期愈合。術后住院時間10～35 d，平均17 d，均順利出院。術后對患者進行電話隨訪和門診復查隨訪（隨訪截止時間為2014年4月30日），16例患者均獲訪，隨訪時間為2個月～5年，中位隨訪時間為20個月。隨訪期間所有患者均未見復發或轉移，無死亡病例。
2 討論
2.1 RNEN的診斷
RNEN有其典型的生物學特性，初期無特異性癥狀，時常在體檢時被發現，本組有13例經體檢發現。其大多為非功能性的，沒有與激素分泌相關的類癌綜合征表現，有癥狀者也僅出現便血、疼痛、肛門墜脹、便秘等非特異性癥狀。目前，有75.0%～85.0%的RNEN為局部病變[3]，遠處轉移很少見。其5年生存率為75.0%～88.0%，呈局部病變者平均生存期為290個月；但如果有區域淋巴結轉移或遠處轉移，則平均生存期分別為90個月和22個月[4]。該病多呈低度惡性，生長緩慢，癥狀不明顯，病程較長，但具有轉移復發潛能[5]。關于RNEN的診斷，目前尚無特異性的生化指標，血清腫瘤標志物如嗜鉻黏多肽A（CgA）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）等的診斷靈敏度和特異性均不高[6]。影像學檢查是NEN定位的主要方法，包括腹部超聲、CT、MRI檢查等。超聲檢查可以對肝轉移灶進行初步評估，而CT和MRI增強檢查可以顯示他處的NEN和判斷NEN是否伴有局部淋巴結轉移或遠處轉移。作為NEN特殊檢查手段的生長抑素受體顯像（SRS）和PET-CT檢查，也可用于NEN原發病灶或轉移灶的定位，但由于RNEN細胞較少表達生長抑素受體，且多數RNEN細胞代謝活性不高，故SRS的診斷價值有限[7]。本組有1例NEC患者行PET-CT檢查發現2枚淋巴結轉移，但無肝臟等器官轉移，提示RNEN復發。內鏡檢查在RNEN的診斷中發揮了重要的作用，大多RNEN可通過內鏡檢查確診。本組16例患者均在診斷前行纖維結腸鏡檢查，以明確病變位置和性質。超聲內鏡檢查可以判斷腫瘤的浸潤深度及有無局部淋巴結轉移，鏡下NEN病灶常表現為黏膜層或黏膜下層有邊界清楚的低回聲或等回聲腫塊，內部回聲可自黏膜側向漿膜側逐漸衰減。如果發現病變侵入漿膜或有區域淋巴結轉移，提示病變已至晚期，應尋求外科治療[8]。研究[9]表明，超聲內鏡檢查對腫瘤侵犯深度判斷的準確率達100%。但是，RNEN的確診仍有賴于病理學活檢、手術標本的常規病理學檢查及免疫組化分析。
2.2 RNEN的治療
2.2.1 手術治療
手術切除是治療RNEN最有效的方法，且是唯一的根治性手段，包括內鏡下切除術、經肛局部擴大切除術、經肛內鏡顯微技術（TEM）及根治性切除術。具體的手術方式依據腫瘤的大小、浸潤范圍、分期等生物學特征而定。直徑＜1.0 cm的腫瘤常局限于黏膜下層，很少發生轉移，在排除淋巴結及遠處轉移后，此類腫瘤可先行EMR或ESD。當然，ESD僅供選擇，但ESD比EMR具有更高的完全切除率，且具有相近的并發癥發生率及腫瘤復發率[8]。如果術后病理學檢查表明具有轉移高危因素或出現陽性切緣，應再行內鏡下切除或經肛局部擴大切除，同時術后要嚴密隨訪，本組有2例。對直徑為1.0～2.0 cm的腫瘤，手術方式根據是否合并轉移危險因素而定。如果腫瘤浸潤淺肌層，而無轉移高危因素，或能保證切緣陰性，可采取經肛局部擴大切除術或TEM，術后需密切隨訪，防止腫瘤復發和轉移。當存在轉移高危因素或切緣陽性，應采取直腸根治性切除術或Miles術。當腫瘤直徑＞2.0 cm時，一般會侵犯固有肌層或出現局部淋巴結轉移，這時手術必須行淋巴結清掃，治療原則近似于直腸腺癌，應行標準的Dixon或Miles術。除了腫瘤大小外，其他腫瘤轉移相關因素有：低分化，固有肌層浸潤，淋巴管、血管及神經侵犯，核分裂象數多或Ki-67陽性指數高，內鏡下出現內陷、潰瘍、異常顏色等[10]，此時術式選擇應予以綜合考慮。本組患者的手術方式包括經肛局部擴大切除術、Dixon術、Miles術等。
RNEN較少發生肝臟轉移，同時伴有肝轉移患者的外科治療原則與直腸腺癌相同，可以切除的肝臟轉移灶應根據手術醫師的經驗進行一期切除或二期切除[11]。除此之外，還可以通過射頻消融、減瘤手術等降低腫瘤負荷，緩解臨床癥狀。射頻消融術對癥狀的緩解效果明顯，但緩解期短，研究[12]顯示，射頻消融術后35個月內有20.0%的患者出現局部復發。而肝移植的治療經驗極其有限，且RNEN肝轉移患者的5年生存率＜50.0%，故肝移植僅能用于其他治療方式無效的患者，禁用于全身多發轉移及3級腫瘤患者[5]。對于RNEN肝轉移患者，經綜合治療控制肝轉移灶后，可延長患者的生存期，提高生活質量，使患者獲益。
2.2.2 非手術治療
①生物治療。生長抑素類似物（SSA）如奧曲肽、蘭奧曲肽等能作用于生長抑素受體，與之結合，從而緩解類癌綜合征癥狀，抑制腫瘤分泌激素，抑制腫瘤的生長和增殖。但有研究[13]顯示，生物治療對RNEN的緩解率低于10.0%，作用有限。②化療。全身化療主要針對NEC。目前用于NEN的化療藥物主要有5-氟尿嘧啶（5-FU）、鏈尿素、阿霉素、鉑類等。鏈尿素是分化好的1級和2級NEN的標準治療藥物，其同類藥物——替莫唑胺口服化療也具有治療作用[14]。但對分化較差的3級NEN（NEC），有效的化療方案是鉑類聯合依托泊苷。在以鉑類聯合依托泊苷化療后，二線化療方案同樣可以考慮，包括替莫唑胺＋貝伐單抗或伊立替康＋5-FU。③放療。NEN對放療不敏感，外照射僅用于緩解骨或腦轉移引起的癥狀。有報道[15]將放射性元素同可與NEN特異性受體結合的藥物相結合，通過體內照射以達到治療目的，如將131I和111In同SSA（如奧曲肽）結合以治療NEN，其腫瘤緩解率為10.0%～20.0%。④靶向治療。目前臨床上最常用的靶向治療藥物主要是酪氨酸激酶抑制劑和抗血管生成藥物，它們作用的靶分子主要表達于腫瘤細胞上，對正常細胞的損傷小，避免了眾多不良反應。其代表藥物為抗血管生成藥物（如舒尼替尼）和雷帕霉素哺乳動物靶點（mTOR）抑制劑（如依維莫司）。其他還有一些血管靶向藥物，如索拉菲尼、帕唑帕尼、伊馬替尼等，其療效及安全性正在臨床試驗中，期望在NEN的治療中發揮作用。
由于RNET發病隱匿，有惡性潛能，且常無特異性臨床表現，故我們在臨床工作過程中應加深對該病的認識，及時對就診患者進行全面檢查，做到早發現和早診斷。一旦確診，應盡早采取適宜的個體化治療方案，治療后應對患者進行嚴密隨訪。
神經內分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是一種起源于肽能神經元和神經內分泌細胞的異質性腫瘤，在臨床上相對少見。NEN初起無特異性的臨床表現，早期診斷困難，很多患者在確診時已經發生了轉移。該病可發生于全身多種器官和組織，包括肺、支氣管、胃腸道、胰腺等部位。胃腸胰神經內分泌腫瘤（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN）約占NEN的75.0%，肺及支氣管NEN則約占25.0% [1]。結直腸NEN中以直腸神經內分泌腫瘤（rectal neuroendocrine neoplasm，RNEN）更為多見，約占54.0% [2]。南京中醫藥大學附屬醫院（江蘇省中醫院）肛腸科于2009年1月至2013年12月期間診治了16例RNEN患者，治療效果滿意，現總結報道如下。
1 臨床資料
1.1 一般資料
16例患者中，男9例，女7例；年齡18～84歲，平均52.6歲；病程1個月～2年，中位病程為5.6個月；腫瘤直徑0.6～2.3 cm，平均1.1 cm。術前已確診為神經內分泌癌（NEC）1例，確診為神經內分泌瘤（NET）2例；體檢時發現直腸黏膜下有隆起性病變4例，便血2例，便血伴肛門腫物脫出1例，肛瘺伴直腸腫物1例，下腹痛1例，肛門墜脹3例，肛旁腫塊1例。入院診斷：直腸NEC術后1例，直腸腫塊行內鏡下黏膜切除術（EMR）或內鏡下黏膜剝離術（ESD）術后各1例，直腸腫塊性質待定11例，直腸腫塊合并肛瘺1例，混合痔1例。16例患者通過肛管直腸指診均可明確病變的位置及范圍。所有患者均經術前或術后的纖維結腸鏡檢查、病理學活檢或免疫組化檢查確診為RNEN。16例患者中包括NET 13例，NEC 3例；1級7例，2級6例，3級3例；3例為功能性NEN，13例為非功能性NEN。
1.2 治療
16例患者中，行1次手術者10例，術后病理學檢查提示NET 9例，NEC 1例。行2次手術者6例，1例在行混合痔手術時探查發現直腸腫物，予以切除，術后病理學檢查示NET，后再行經肛局部擴大切除術；1例直腸NEC術后患者，因拒絕行直腸癌前切除術（Dixon術）而行經肛局部擴大切除術；1例直腸腫塊切除術后病理學檢查示NEC者，正電子發射計算機斷層顯像（PET-CT）檢查示2枚淋巴結轉移，但無肝臟等器官轉移，故追加經腹會陰聯合切除術（Miles術）；2例分別行EMR和ESD者術后病理檢查示NET，故再追加經肛局部擴大切除術；1例行經肛局部切除術后，病理學檢查示NEC、癌周淋巴結轉移（6/9），再追加Dixon術。16例患者中，有15例（93.8%）直接接受手術治療，1例先行小范圍診斷性治療（術中最大限度切除病灶并取活檢組織行病理學檢查），術后病理學檢查示會陰部NEC（小圓細胞型），患者未再行手術，自動離院。15例直接行手術患者中，有12例（80.0%）行經肛門局部擴大切除術（行再次手術者術式為第2次的術式，后同），其中2例的腫瘤直徑約為0.7 cm，術前已行EMR或ESD，但病理學檢查示標本基底膜有腫瘤組織浸潤，故再行經肛局部擴大切除術；1例（6.7%）為前述再次行Dixon術者；1例（6.7%）行Miles術，術后輔以化療（以FOLFOX方案輔助化療6個療程）；1例（6.7%）行姑息性切除術。
1.3 結果
16例患者均順利完成手術（行2次手術者為第2次手術），手術時間30～120 min，平均50 min；術中出血量10～80 mL，平均55 mL。16例患者均無手術死亡，術中均未見嚴重并發癥發生，有出血者及時予以超聲刀止血。術后無并發癥發生，手術創面均一期愈合。術后住院時間10～35 d，平均17 d，均順利出院。術后對患者進行電話隨訪和門診復查隨訪（隨訪截止時間為2014年4月30日），16例患者均獲訪，隨訪時間為2個月～5年，中位隨訪時間為20個月。隨訪期間所有患者均未見復發或轉移，無死亡病例。
2 討論
2.1 RNEN的診斷
RNEN有其典型的生物學特性，初期無特異性癥狀，時常在體檢時被發現，本組有13例經體檢發現。其大多為非功能性的，沒有與激素分泌相關的類癌綜合征表現，有癥狀者也僅出現便血、疼痛、肛門墜脹、便秘等非特異性癥狀。目前，有75.0%～85.0%的RNEN為局部病變[3]，遠處轉移很少見。其5年生存率為75.0%～88.0%，呈局部病變者平均生存期為290個月；但如果有區域淋巴結轉移或遠處轉移，則平均生存期分別為90個月和22個月[4]。該病多呈低度惡性，生長緩慢，癥狀不明顯，病程較長，但具有轉移復發潛能[5]。關于RNEN的診斷，目前尚無特異性的生化指標，血清腫瘤標志物如嗜鉻黏多肽A（CgA）、神經元特異性烯醇化酶（NSE）等的診斷靈敏度和特異性均不高[6]。影像學檢查是NEN定位的主要方法，包括腹部超聲、CT、MRI檢查等。超聲檢查可以對肝轉移灶進行初步評估，而CT和MRI增強檢查可以顯示他處的NEN和判斷NEN是否伴有局部淋巴結轉移或遠處轉移。作為NEN特殊檢查手段的生長抑素受體顯像（SRS）和PET-CT檢查，也可用于NEN原發病灶或轉移灶的定位，但由于RNEN細胞較少表達生長抑素受體，且多數RNEN細胞代謝活性不高，故SRS的診斷價值有限[7]。本組有1例NEC患者行PET-CT檢查發現2枚淋巴結轉移，但無肝臟等器官轉移，提示RNEN復發。內鏡檢查在RNEN的診斷中發揮了重要的作用，大多RNEN可通過內鏡檢查確診。本組16例患者均在診斷前行纖維結腸鏡檢查，以明確病變位置和性質。超聲內鏡檢查可以判斷腫瘤的浸潤深度及有無局部淋巴結轉移，鏡下NEN病灶常表現為黏膜層或黏膜下層有邊界清楚的低回聲或等回聲腫塊，內部回聲可自黏膜側向漿膜側逐漸衰減。如果發現病變侵入漿膜或有區域淋巴結轉移，提示病變已至晚期，應尋求外科治療[8]。研究[9]表明，超聲內鏡檢查對腫瘤侵犯深度判斷的準確率達100%。但是，RNEN的確診仍有賴于病理學活檢、手術標本的常規病理學檢查及免疫組化分析。
2.2 RNEN的治療
2.2.1 手術治療
手術切除是治療RNEN最有效的方法，且是唯一的根治性手段，包括內鏡下切除術、經肛局部擴大切除術、經肛內鏡顯微技術（TEM）及根治性切除術。具體的手術方式依據腫瘤的大小、浸潤范圍、分期等生物學特征而定。直徑＜1.0 cm的腫瘤常局限于黏膜下層，很少發生轉移，在排除淋巴結及遠處轉移后，此類腫瘤可先行EMR或ESD。當然，ESD僅供選擇，但ESD比EMR具有更高的完全切除率，且具有相近的并發癥發生率及腫瘤復發率[8]。如果術后病理學檢查表明具有轉移高危因素或出現陽性切緣，應再行內鏡下切除或經肛局部擴大切除，同時術后要嚴密隨訪，本組有2例。對直徑為1.0～2.0 cm的腫瘤，手術方式根據是否合并轉移危險因素而定。如果腫瘤浸潤淺肌層，而無轉移高危因素，或能保證切緣陰性，可采取經肛局部擴大切除術或TEM，術后需密切隨訪，防止腫瘤復發和轉移。當存在轉移高危因素或切緣陽性，應采取直腸根治性切除術或Miles術。當腫瘤直徑＞2.0 cm時，一般會侵犯固有肌層或出現局部淋巴結轉移，這時手術必須行淋巴結清掃，治療原則近似于直腸腺癌，應行標準的Dixon或Miles術。除了腫瘤大小外，其他腫瘤轉移相關因素有：低分化，固有肌層浸潤，淋巴管、血管及神經侵犯，核分裂象數多或Ki-67陽性指數高，內鏡下出現內陷、潰瘍、異常顏色等[10]，此時術式選擇應予以綜合考慮。本組患者的手術方式包括經肛局部擴大切除術、Dixon術、Miles術等。
RNEN較少發生肝臟轉移，同時伴有肝轉移患者的外科治療原則與直腸腺癌相同，可以切除的肝臟轉移灶應根據手術醫師的經驗進行一期切除或二期切除[11]。除此之外，還可以通過射頻消融、減瘤手術等降低腫瘤負荷，緩解臨床癥狀。射頻消融術對癥狀的緩解效果明顯，但緩解期短，研究[12]顯示，射頻消融術后35個月內有20.0%的患者出現局部復發。而肝移植的治療經驗極其有限，且RNEN肝轉移患者的5年生存率＜50.0%，故肝移植僅能用于其他治療方式無效的患者，禁用于全身多發轉移及3級腫瘤患者[5]。對于RNEN肝轉移患者，經綜合治療控制肝轉移灶后，可延長患者的生存期，提高生活質量，使患者獲益。
2.2.2 非手術治療
①生物治療。生長抑素類似物（SSA）如奧曲肽、蘭奧曲肽等能作用于生長抑素受體，與之結合，從而緩解類癌綜合征癥狀，抑制腫瘤分泌激素，抑制腫瘤的生長和增殖。但有研究[13]顯示，生物治療對RNEN的緩解率低于10.0%，作用有限。②化療。全身化療主要針對NEC。目前用于NEN的化療藥物主要有5-氟尿嘧啶（5-FU）、鏈尿素、阿霉素、鉑類等。鏈尿素是分化好的1級和2級NEN的標準治療藥物，其同類藥物——替莫唑胺口服化療也具有治療作用[14]。但對分化較差的3級NEN（NEC），有效的化療方案是鉑類聯合依托泊苷。在以鉑類聯合依托泊苷化療后，二線化療方案同樣可以考慮，包括替莫唑胺＋貝伐單抗或伊立替康＋5-FU。③放療。NEN對放療不敏感，外照射僅用于緩解骨或腦轉移引起的癥狀。有報道[15]將放射性元素同可與NEN特異性受體結合的藥物相結合，通過體內照射以達到治療目的，如將131I和111In同SSA（如奧曲肽）結合以治療NEN，其腫瘤緩解率為10.0%～20.0%。④靶向治療。目前臨床上最常用的靶向治療藥物主要是酪氨酸激酶抑制劑和抗血管生成藥物，它們作用的靶分子主要表達于腫瘤細胞上，對正常細胞的損傷小，避免了眾多不良反應。其代表藥物為抗血管生成藥物（如舒尼替尼）和雷帕霉素哺乳動物靶點（mTOR）抑制劑（如依維莫司）。其他還有一些血管靶向藥物，如索拉菲尼、帕唑帕尼、伊馬替尼等，其療效及安全性正在臨床試驗中，期望在NEN的治療中發揮作用。
由于RNET發病隱匿，有惡性潛能，且常無特異性臨床表現，故我們在臨床工作過程中應加深對該病的認識，及時對就診患者進行全面檢查，做到早發現和早診斷。一旦確診，應盡早采取適宜的個體化治療方案，治療后應對患者進行嚴密隨訪。