引用本文: 徐明, 沈火劍, 朱宏毅, 楊超, 施維錦, 季福. 保留幽門的胰十二指腸切除術后施行結腸前與結腸后十二指腸空腸吻合效果比較的Meta分析. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(12): 1537-1543. doi: 10.7507/1007-9424.20140362 復制
保留幽門的胰十二指腸切除術(pylorus-preser-ving pancreaticoduodenectomy,PPPD)保留了全胃,在幽門以遠2~4 cm處切斷十二指腸[1],目前已成為治療慢性胰腺炎和壺腹周圍癌首選的手術方式[2]。相比于經典的胰十二指腸切除術(pancreaticoduod-enectomy,PD),PPPD完整保留了胃的儲存和消化功能,具有以下優點[3]:①易于操作;②手術時間短,術中出血量少;③有利于改善患者術后的營養狀況,有利于體質量增加,提高了患者術后的生活質量。胃排空延遲(delayed gastric emptying,DGE)是PPPD后最常見的并發癥[4],其發生率為5%~60% [5-7]。雖然DGE不至于威脅患者的生命,但嚴重影響了患者術后的生活質量,增加了患者的住院時間和住院費用。目前,DGE發生的確切機理尚未完全闡明,防治方法也不確定。有研究[8-9]表明,DGE的發生與消化道的吻合方式有關。PPPD的十二指腸空腸吻合(duodenojejunostomy,DJ)有結腸前十二指腸空腸吻合(ADJ)與結腸后十二指腸空腸吻合(RDJ)2種方式[10]。研究[10-13]表明,ADJ的DGE發生率<15%,較RDJ(>30%)明顯降低。但也有文獻[14-16]表明,ADJ與RDJ的DGE發生率并無明顯差異。因此,本研究采用循證醫學的Meta分析方法,就PPPD后施行ADJ與RDJ的療效進行比較,重點探討兩者DGE發生率的差異。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
關于PPPD后ADJ與RDJ療效比較的隨機對照試驗(RCT)。
1.1.2 研究對象
具有PPPD指征的患者:①胰頭及其周圍的良性病變如胰頭腫大引起的膽總管、胰管和十二指腸梗阻,或引起頑固性疼痛的慢性胰腺炎、胰膽管合流異常、胰頭部或十二指腸外傷等;②尚未侵犯幽門及十二指腸的壺腹周圍癌,且胃周圍第5組和第6組淋巴結均無轉移[17]。
1.1.3 干預措施
ADJ組患者的吻合方式為ADJ,RDJ組為RDJ(圖 1[10])。

1.1.4 結局指標
手術時間、術后總并發癥發生率、DGE發生率、胰瘺發生率、腹腔膿腫發生率及死亡率。按照《國際胰腺外科研究小組(ISGPS)共識》[18],將具有臨床意義的DGE定義為:胃管減壓持續7 d以上者;或雖拔出胃管,但進食后嘔吐、需重置胃管者;或除去其他并發癥原因后,術后14 d以上仍不能經口進食固態食物者。
1.1.5 排除標準
①臨床研究設計缺陷,提供數據不全者;②未對比值比(odds ratio,OR)或相對危險度(relative risk,RR)進行年齡和(或)性別的校正者;③如相同作者或單位新近發表論文的病例包括既往發表論文的病例,排除既往論文。
1.2 檢索策略
以“pylorus-preserving”、“pancreaticoduodenec-tomy”、“duodenopancreatectomy”、“antecolic”、“retr-ocolic”、“reconstructive”、“surgical”、“procedures”、“delayed gastric emptying”等作為檢索詞,檢索了Pub-Med數據庫、Embase數據庫、Cochrane Library及Web of Science;以“保留幽門的胰十二指腸切除術”、“胰十二指腸切除術”、“結腸前十二指腸空腸吻合”、“結腸后十二指腸空腸吻合”等作為檢索詞,檢索了中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普數據庫(VIP)、萬方數據庫及中國生物醫學文獻數據庫(CBM)。檢索時間均從建庫至2014年4月。檢索詞根據具體數據庫進行調整,所有檢索均采用主題詞與自由詞相結合的方式。如試驗報告結果不詳或資料缺乏,則通過信件與作者聯系獲取。同時在Google搜索引擎進行檢索,追查納入研究的參考文獻,以免遺漏。
1.3 文獻篩選、資料提取與文獻質量評價
由2名評價員獨立閱讀文題和摘要,排除不符合納入標準的文獻,并進一步閱讀全文進行篩選。先根據Cochrane Reviewer’s Handbook 5.10評價標準[19]對文獻的質量進行評價,然后提取符合要求文獻的相關資料,并進行交叉核對以確保結果一致。遇到分歧時經討論解決,必要時詢問第三名研究者的意見。提取的資料內容包括:研究者,文獻發表時間,研究設計類型,ADJ組和RDJ組患者的數量、年齡和性別情況,干預措施及結局指標。
1.4 統計學方法
采用RevMan 5.1軟件進行Meta分析。二分類資料采用RR及其95% CI表示,計量資料采用均數差(mean difference,MD)或標準化均數差(standardized mean difference,SMD)及其95%CI表示。采用χ2檢驗分析各研究間的異質性,對同質性較好的研究(I2<50%,P > 0.10),采用固定效應模型進行分析。如研究間存在異質性(I2≥50%,P≤0.10),則先對異質性來源進行分析;若各研究間無明顯的臨床異質性,可采用隨機效應模型進行分析,但需謹慎解釋結果。因本研究納入文獻的數量較少,故未做漏斗圖。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初篩獲得相關文獻435篇。通過閱讀文題和摘要,排除綜述、評論、病例報道、會議摘要等后,初步納入27篇文獻。進一步閱讀全文,有5篇文獻符合納入標準,但其中有1篇文獻[20]系同一研究機構新近發表的文獻,其病例包括既往文獻[15]的病例,故排除既往發表的文獻。最后納入4個研究[10, 20-22],共計462例患者。4個研究均為RCT研究,其基本特征見表 1。

2.2 納入研究的質量評價
納入研究的方法學質量評價結果見表 2。由表 2可見,有2個研究詳盡報道了隨機分組方法,1個研究報道了盲法類型,4個研究均報道了分配隱藏方案、結果數據均完整,但均不清楚4個研究是否選擇性報道研究結果和是否具有其他偏倚來源。提示納入的研究可能存在選擇性偏倚、混雜偏倚和測量偏倚。

2.3 Meta分析結果
2.3.1 手術時間
有2個研究[10, 22]報道了手術時間結果。異質性檢驗結果表明,2個研究間的異質性有統計學意義(I2=83%,P=0.02)。經閱讀全文,發現2個研究間并沒有明顯的臨床異質性,故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示,2組手術時間的差異并沒有統計學意義(MD=14.02,95% CI:-41.42~69.46,P=0.62),見圖 2。

2.3.2 術后總并發癥發生率
有2個研究[20-21]報道了術后總并發癥的發生情況。異質性檢驗結果表明,2個研究間的異質性無統計學意義(I2=0,P=0.87),故采用固定效應模型進行分析。結果顯示,2組術后總并發癥發生率的差異無統計學意義(RR=1.09,95% CI:0.81~1.48,P=0.56),見圖 3。

2.3.3 DGE發生率
4個研究[10, 20-22]均報道了DGE的發生情況。異質性檢驗結果表明,4個研究間存在一定程度的異質性(I2=50%,P=0.11)。經閱讀全文,發現4個研究間無明顯的臨床異質性,故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示,2組DGE發生率的差異無統計學意義(RR=0.63,95% CI:0.31~1.28,P=0.20),見圖 4。

2.3.4 胰瘺發生率
4個研究[10, 20-22]均報道了胰瘺的發生情況。異質性檢驗結果表明,4個研究間的異質性無統計學意義(I2=0,P=0.75),故采用固定效應模型進行分析。結果顯示,2組胰瘺發生率的差異無統計學意義(RR=1.13,95% CI:0.72~1.75,P=0.60),見圖 5。

2.3.5 腹腔膿腫發生率
4個研究[10, 20-22]均報道了腹腔膿腫的發生情況。異質性檢驗結果表明,4個研究間的異質性無統計學意義(I2=0,P=0.50),故采用固定效應模型進行分析。結果顯示,2組腹腔膿腫發生率的差異無統計學意義(RR=0.92,95% CI:0.54~1.58,P=0.77),見圖 6。

2.3.6 死亡率
4個研究[10, 20-22]均報道了死亡情況。異質性檢驗結果表明,4個研究間的異質性無統計學意義(I2=0,P=0.91),故采用固定效應模型進行分析。結果顯示,2組死亡率的差異無統計學意義(RR=0.61,95% CI:0.24~1.60,P=0.32),見圖 7。

3 討論
1944年Watson[23]首次報道了PPPD,但在當時未引起關注。直到1978年Traverso等[1]重新提出PPPD以后,其才逐漸受到重視。PPPD完整保留了胃的儲存和消化功能,避免了胃切除術后綜合征的發生,改善了患者術后的營養狀況,有利于提高患者術后的生活質量。DGE是PPPD后最常見的并發癥,其不僅增加了患者的住院時間和費用,也可能導致其他并發癥的發生。DGE的發生機理尚不明了,可能與吻合口局部缺血、神經損傷、幽門痙攣、胃節律改變、吻合口處腸管扭轉成角、腹腔炎癥或其他并發癥相關[5-6, 24-26]。出現DGE后多采用胃腸道減壓和促進胃腸道動力治療。
很多研究[10, 12, 27-32]表明,PPPD后施行ADJ的DGE發生率較RDJ低。原因可能為,ADJ時胃較為固定,同時ADJ減少了吻合口處成角、扭曲等機械性不暢的發生,且ADJ吻合口遠離肝膽管空腸吻合與胰空腸吻合處,故微小胰瘺或膽汁漏引起的局部炎癥對其影響較小[13, 33]。但其他RCT研究[15-16, 20-22]及回顧性研究[14]顯示,ADJ和RDJ后DGE發生率的差異無統計學意義,本研究結果與之相同。造成這種矛盾現象的原因可能有2個。一方面,相比于Hartel等[13]的方法,本研究納入的3個RCT研究[20-22]在施行RDJ時進行了改進:在中結腸動脈左側單獨開口,將十二指腸殘端下拉與空腸吻合,并將十二指腸殘端縫合固定于腸系膜。這種方式不僅使DJ吻合口遠離肝膽管空腸吻合與胰空腸吻合處,而且由于十二指腸殘端縫合固定于腸系膜,從而降低了吻合口成角、扭曲等機械性不暢發生的概率,使得ADJ和RDJ的效果沒有太大的區別。另一方面,支持PPPD后施行ADJ的DGE發生率較RDJ低結論的研究中,除Tani等[10]的研究屬于RCT研究(但病例數較少)外,其余均為隊列研究或回顧性分析,臨床異質性及偏倚較大,在循證醫學中的證據等級為中偏低;且在Tani等[10]的研究中,ADJ組只有1例(5.0%)出現DGE,RDJ組有10例(50.0%),比例有些過高,導致存在一定的異質性,從而在一定程度上影響了研究結果。
此外,本研究中關于DGE發生率的結論與Su等[34]的Meta分析結論相反。但Su等[34]的Meta分析納入的5個研究中,只有2個是RCT研究,偏倚較大,且研究間的異質性明顯。本研究結果顯示,2組的死亡率、總并發癥發生率、DGE發生率、手術時間、胰瘺發生率及腹腔膿腫發生率的差異均無統計學意義,提示2種DJ吻合方式的效果相似。但本研究納入的文獻數量較少,病例總數不多,對Meta分析的結果不可避免會產生影響,確切的結論仍有待于更多高質量RCT研究的驗證。但就現有證據來說,PPPD后DGE的發生率與DJ的吻合方式無關,2組患者的其他療效指標如死亡率、總并發癥發生率等的差異也均無統計學意義,提示PPPD術后DJ可以按照外科醫生的偏好來進行。
保留幽門的胰十二指腸切除術(pylorus-preser-ving pancreaticoduodenectomy,PPPD)保留了全胃,在幽門以遠2~4 cm處切斷十二指腸[1],目前已成為治療慢性胰腺炎和壺腹周圍癌首選的手術方式[2]。相比于經典的胰十二指腸切除術(pancreaticoduod-enectomy,PD),PPPD完整保留了胃的儲存和消化功能,具有以下優點[3]:①易于操作;②手術時間短,術中出血量少;③有利于改善患者術后的營養狀況,有利于體質量增加,提高了患者術后的生活質量。胃排空延遲(delayed gastric emptying,DGE)是PPPD后最常見的并發癥[4],其發生率為5%~60% [5-7]。雖然DGE不至于威脅患者的生命,但嚴重影響了患者術后的生活質量,增加了患者的住院時間和住院費用。目前,DGE發生的確切機理尚未完全闡明,防治方法也不確定。有研究[8-9]表明,DGE的發生與消化道的吻合方式有關。PPPD的十二指腸空腸吻合(duodenojejunostomy,DJ)有結腸前十二指腸空腸吻合(ADJ)與結腸后十二指腸空腸吻合(RDJ)2種方式[10]。研究[10-13]表明,ADJ的DGE發生率<15%,較RDJ(>30%)明顯降低。但也有文獻[14-16]表明,ADJ與RDJ的DGE發生率并無明顯差異。因此,本研究采用循證醫學的Meta分析方法,就PPPD后施行ADJ與RDJ的療效進行比較,重點探討兩者DGE發生率的差異。
1 資料與方法
1.1 納入與排除標準
1.1.1 研究類型
關于PPPD后ADJ與RDJ療效比較的隨機對照試驗(RCT)。
1.1.2 研究對象
具有PPPD指征的患者:①胰頭及其周圍的良性病變如胰頭腫大引起的膽總管、胰管和十二指腸梗阻,或引起頑固性疼痛的慢性胰腺炎、胰膽管合流異常、胰頭部或十二指腸外傷等;②尚未侵犯幽門及十二指腸的壺腹周圍癌,且胃周圍第5組和第6組淋巴結均無轉移[17]。
1.1.3 干預措施
ADJ組患者的吻合方式為ADJ,RDJ組為RDJ(圖 1[10])。

1.1.4 結局指標
手術時間、術后總并發癥發生率、DGE發生率、胰瘺發生率、腹腔膿腫發生率及死亡率。按照《國際胰腺外科研究小組(ISGPS)共識》[18],將具有臨床意義的DGE定義為:胃管減壓持續7 d以上者;或雖拔出胃管,但進食后嘔吐、需重置胃管者;或除去其他并發癥原因后,術后14 d以上仍不能經口進食固態食物者。
1.1.5 排除標準
①臨床研究設計缺陷,提供數據不全者;②未對比值比(odds ratio,OR)或相對危險度(relative risk,RR)進行年齡和(或)性別的校正者;③如相同作者或單位新近發表論文的病例包括既往發表論文的病例,排除既往論文。
1.2 檢索策略
以“pylorus-preserving”、“pancreaticoduodenec-tomy”、“duodenopancreatectomy”、“antecolic”、“retr-ocolic”、“reconstructive”、“surgical”、“procedures”、“delayed gastric emptying”等作為檢索詞,檢索了Pub-Med數據庫、Embase數據庫、Cochrane Library及Web of Science;以“保留幽門的胰十二指腸切除術”、“胰十二指腸切除術”、“結腸前十二指腸空腸吻合”、“結腸后十二指腸空腸吻合”等作為檢索詞,檢索了中國期刊全文數據庫(CNKI)、維普數據庫(VIP)、萬方數據庫及中國生物醫學文獻數據庫(CBM)。檢索時間均從建庫至2014年4月。檢索詞根據具體數據庫進行調整,所有檢索均采用主題詞與自由詞相結合的方式。如試驗報告結果不詳或資料缺乏,則通過信件與作者聯系獲取。同時在Google搜索引擎進行檢索,追查納入研究的參考文獻,以免遺漏。
1.3 文獻篩選、資料提取與文獻質量評價
由2名評價員獨立閱讀文題和摘要,排除不符合納入標準的文獻,并進一步閱讀全文進行篩選。先根據Cochrane Reviewer’s Handbook 5.10評價標準[19]對文獻的質量進行評價,然后提取符合要求文獻的相關資料,并進行交叉核對以確保結果一致。遇到分歧時經討論解決,必要時詢問第三名研究者的意見。提取的資料內容包括:研究者,文獻發表時間,研究設計類型,ADJ組和RDJ組患者的數量、年齡和性別情況,干預措施及結局指標。
1.4 統計學方法
采用RevMan 5.1軟件進行Meta分析。二分類資料采用RR及其95% CI表示,計量資料采用均數差(mean difference,MD)或標準化均數差(standardized mean difference,SMD)及其95%CI表示。采用χ2檢驗分析各研究間的異質性,對同質性較好的研究(I2<50%,P > 0.10),采用固定效應模型進行分析。如研究間存在異質性(I2≥50%,P≤0.10),則先對異質性來源進行分析;若各研究間無明顯的臨床異質性,可采用隨機效應模型進行分析,但需謹慎解釋結果。因本研究納入文獻的數量較少,故未做漏斗圖。檢驗水準α=0.05。
2 結果
2.1 文獻檢索結果
初篩獲得相關文獻435篇。通過閱讀文題和摘要,排除綜述、評論、病例報道、會議摘要等后,初步納入27篇文獻。進一步閱讀全文,有5篇文獻符合納入標準,但其中有1篇文獻[20]系同一研究機構新近發表的文獻,其病例包括既往文獻[15]的病例,故排除既往發表的文獻。最后納入4個研究[10, 20-22],共計462例患者。4個研究均為RCT研究,其基本特征見表 1。

2.2 納入研究的質量評價
納入研究的方法學質量評價結果見表 2。由表 2可見,有2個研究詳盡報道了隨機分組方法,1個研究報道了盲法類型,4個研究均報道了分配隱藏方案、結果數據均完整,但均不清楚4個研究是否選擇性報道研究結果和是否具有其他偏倚來源。提示納入的研究可能存在選擇性偏倚、混雜偏倚和測量偏倚。

2.3 Meta分析結果
2.3.1 手術時間
有2個研究[10, 22]報道了手術時間結果。異質性檢驗結果表明,2個研究間的異質性有統計學意義(I2=83%,P=0.02)。經閱讀全文,發現2個研究間并沒有明顯的臨床異質性,故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示,2組手術時間的差異并沒有統計學意義(MD=14.02,95% CI:-41.42~69.46,P=0.62),見圖 2。

2.3.2 術后總并發癥發生率
有2個研究[20-21]報道了術后總并發癥的發生情況。異質性檢驗結果表明,2個研究間的異質性無統計學意義(I2=0,P=0.87),故采用固定效應模型進行分析。結果顯示,2組術后總并發癥發生率的差異無統計學意義(RR=1.09,95% CI:0.81~1.48,P=0.56),見圖 3。

2.3.3 DGE發生率
4個研究[10, 20-22]均報道了DGE的發生情況。異質性檢驗結果表明,4個研究間存在一定程度的異質性(I2=50%,P=0.11)。經閱讀全文,發現4個研究間無明顯的臨床異質性,故采用隨機效應模型進行分析。結果顯示,2組DGE發生率的差異無統計學意義(RR=0.63,95% CI:0.31~1.28,P=0.20),見圖 4。

2.3.4 胰瘺發生率
4個研究[10, 20-22]均報道了胰瘺的發生情況。異質性檢驗結果表明,4個研究間的異質性無統計學意義(I2=0,P=0.75),故采用固定效應模型進行分析。結果顯示,2組胰瘺發生率的差異無統計學意義(RR=1.13,95% CI:0.72~1.75,P=0.60),見圖 5。

2.3.5 腹腔膿腫發生率
4個研究[10, 20-22]均報道了腹腔膿腫的發生情況。異質性檢驗結果表明,4個研究間的異質性無統計學意義(I2=0,P=0.50),故采用固定效應模型進行分析。結果顯示,2組腹腔膿腫發生率的差異無統計學意義(RR=0.92,95% CI:0.54~1.58,P=0.77),見圖 6。

2.3.6 死亡率
4個研究[10, 20-22]均報道了死亡情況。異質性檢驗結果表明,4個研究間的異質性無統計學意義(I2=0,P=0.91),故采用固定效應模型進行分析。結果顯示,2組死亡率的差異無統計學意義(RR=0.61,95% CI:0.24~1.60,P=0.32),見圖 7。

3 討論
1944年Watson[23]首次報道了PPPD,但在當時未引起關注。直到1978年Traverso等[1]重新提出PPPD以后,其才逐漸受到重視。PPPD完整保留了胃的儲存和消化功能,避免了胃切除術后綜合征的發生,改善了患者術后的營養狀況,有利于提高患者術后的生活質量。DGE是PPPD后最常見的并發癥,其不僅增加了患者的住院時間和費用,也可能導致其他并發癥的發生。DGE的發生機理尚不明了,可能與吻合口局部缺血、神經損傷、幽門痙攣、胃節律改變、吻合口處腸管扭轉成角、腹腔炎癥或其他并發癥相關[5-6, 24-26]。出現DGE后多采用胃腸道減壓和促進胃腸道動力治療。
很多研究[10, 12, 27-32]表明,PPPD后施行ADJ的DGE發生率較RDJ低。原因可能為,ADJ時胃較為固定,同時ADJ減少了吻合口處成角、扭曲等機械性不暢的發生,且ADJ吻合口遠離肝膽管空腸吻合與胰空腸吻合處,故微小胰瘺或膽汁漏引起的局部炎癥對其影響較小[13, 33]。但其他RCT研究[15-16, 20-22]及回顧性研究[14]顯示,ADJ和RDJ后DGE發生率的差異無統計學意義,本研究結果與之相同。造成這種矛盾現象的原因可能有2個。一方面,相比于Hartel等[13]的方法,本研究納入的3個RCT研究[20-22]在施行RDJ時進行了改進:在中結腸動脈左側單獨開口,將十二指腸殘端下拉與空腸吻合,并將十二指腸殘端縫合固定于腸系膜。這種方式不僅使DJ吻合口遠離肝膽管空腸吻合與胰空腸吻合處,而且由于十二指腸殘端縫合固定于腸系膜,從而降低了吻合口成角、扭曲等機械性不暢發生的概率,使得ADJ和RDJ的效果沒有太大的區別。另一方面,支持PPPD后施行ADJ的DGE發生率較RDJ低結論的研究中,除Tani等[10]的研究屬于RCT研究(但病例數較少)外,其余均為隊列研究或回顧性分析,臨床異質性及偏倚較大,在循證醫學中的證據等級為中偏低;且在Tani等[10]的研究中,ADJ組只有1例(5.0%)出現DGE,RDJ組有10例(50.0%),比例有些過高,導致存在一定的異質性,從而在一定程度上影響了研究結果。
此外,本研究中關于DGE發生率的結論與Su等[34]的Meta分析結論相反。但Su等[34]的Meta分析納入的5個研究中,只有2個是RCT研究,偏倚較大,且研究間的異質性明顯。本研究結果顯示,2組的死亡率、總并發癥發生率、DGE發生率、手術時間、胰瘺發生率及腹腔膿腫發生率的差異均無統計學意義,提示2種DJ吻合方式的效果相似。但本研究納入的文獻數量較少,病例總數不多,對Meta分析的結果不可避免會產生影響,確切的結論仍有待于更多高質量RCT研究的驗證。但就現有證據來說,PPPD后DGE的發生率與DJ的吻合方式無關,2組患者的其他療效指標如死亡率、總并發癥發生率等的差異也均無統計學意義,提示PPPD術后DJ可以按照外科醫生的偏好來進行。