引用本文： 閆盛, 李擁軍. 布加綜合征與肝小靜脈閉塞病的鑒別. 中國普外基礎與臨床雜志, 2014, 21(12): 1507-1510. doi: 10.7507/1007-9424.20140357 復制
布加綜合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）和肝小靜脈閉塞病（hepatic veno-occlusive disease，HVOD）均可累及肝靜脈，導致肝靜脈阻塞而繼發門靜脈高壓、腹水及脾功能亢進，最后發展為肝硬變。由于兩者的病因及治療方法不同，故掌握兩者的診斷要點具有重要意義，現將其各自特點闡述如下。
1 BCS和HVOD的定義
BCS也稱為“巴德-吉亞利綜合征”[1]，是指因主肝靜脈出口和（或）肝后段下腔靜脈部分或完全梗阻性病變引起的肝靜脈-下腔靜脈血液回流障礙、繼而導致的以淤血性門靜脈高壓癥和下腔靜脈高壓癥為特點的一系列綜合征[2]。1845年，英國內科醫生Budd [3]第1次描述了2例因肝靜脈內膜炎所致的肝靜脈血栓病例。之后間斷又有類似特征的病例報道，但其命名不統一。直到1946年，Hirsh等[4]首次以“Budd-Chiari”來命名這種綜合征，并沿用至今。國內以汪忠鎬院士為首的眾多血管外科專家對BCS有著深入的研究，他們對我國BCS的流行病學、分子發病機理、病變類型以及介入/手術治療方法均進行了深入的探索，得到了國內外學者的廣泛認可。
HVOD是指因肝小葉中央靜脈、小葉下靜脈等小靜脈發生內膜炎及纖維化，導致管腔狹窄和廣泛閉塞，從而引起肝細胞壞死、肝內竇后性門靜脈高壓的肝血管性疾病。該病較為罕見，臨床表現與BCS相仿。我國候景貴等[5]于1980年首次報道了因服用中藥土三七而導致的HVOD病例。Deleve [6]認為，導致HVOD的主要原因是肝竇內皮細胞發生毒性反應，導致肝竇堵塞；在肝竇細胞內，百合堿代謝產物與肌纖維蛋白結合后導致肌纖維蛋白減聚和肝細胞壞死。因此，近年來有學者[6-7]建議將HVOD更名為肝竇閉塞綜合征（sinusoidal obstruction syndrome，SOS）。
2 BCS和HVOD的鑒別
根據以上對兩種疾病的定義描述可以明顯看出，BCS和HVOD的發病機理和肝靜脈阻塞的部位完全不同，且兩者的臨床表現也各不相同，通常情況下比較容易鑒別。該兩種疾病均導致肝靜脈梗阻，雖阻塞部位不同，但臨床有時可能相互混淆。現將兩者的病因、臨床表現及其診斷分述如下。
2.1 病因
BCS的病因復雜，尚未完全明確。在西方國家，大部分BCS是因先天性或獲得性高凝狀態導致的肝靜脈/下腔靜脈內血栓形成而引起；而在我國及東亞其他地區主要是由于靜脈膜性或節段性梗阻引起，可能和先天性發育不良、炎癥、凝血功能異常等因素相關[8-9]。根據梗阻的部位及對肝靜脈和下腔靜脈的累及情況，BCS有不同的分型。其實，無論在國內還是在國外，因肝靜脈和下腔靜脈血栓而引起的BCS并不少見，免疫性疾病（如Ig4相關免疫性疾病）、基因突變（如亞甲基四氫葉酸還原酶C677T基因突變）、高同型半胱氨酸血癥等都可以導致內皮細胞損傷和血液高凝狀態，從而引起肝靜脈/下腔靜脈血栓，最終導致BCS [10]。
引起HVOD的病因和BCS完全不同，主要有：①食用含有吡咯烷生物堿的植物。初步統計[5]，含吡咯烷生物堿的中草藥有38種，如野百合、千里光等。②服用土三七[11]，由侯景貴等[5]于1980年最先報道。③骨髓造血干細胞移植或接受大劑量放化療治療。Barker等[12]報道，造血干細胞移植術后HVOD的發生率為18.3%，目前已占移植相關并發癥死亡率的第3位。④肝移植同樣是造成HVOD的原因之一[13]。
由于兩者的病因不同（表 1），且誘發因素各具特點，因此，對病史的詳細詢問和采集對兩者的診斷和鑒別診斷起著至關重要的作用。值得注意的是，兩者的發病原因中都可能存在先天性或者繼發性高凝因素。
2.2 臨床表現
BCS在臨床上可表現為門靜脈高壓癥狀，如肝大、脾大、腹脹、腹痛、嘔血、便血、腹水等；同時也可能合并下腔靜脈高壓癥狀，如下肢腫脹、雙下肢靜脈曲張、下肢色素沉著、胸腹壁靜脈曲張等（表 1）。根據病程BCS分為：暴發性（5.4%）、急性（20.2%）及亞急性/慢性（60.7%）[19]，此外還有15.0%～20.0%的BCS患者可能沒有任何臨床癥狀，僅在體檢或其他檢查中無意被發現[19-23]。對于臨床上常見的BCS患者，即亞急性/慢性及無特殊癥狀的BCS患者，其臨床表現通常為肝大、脾大、腹水、食管胃底靜脈曲張、腹壁靜脈曲張、下肢腫脹、下肢靜脈曲張及下肢色素沉著，且肝功能損害較輕（這也是和HVOD的鑒別重點）[20, 24-25]。但值得重視的是，對于暴發性或急性BCS患者，肝功能損害也是其主要表現，常出現肝臟的迅速增大、腹痛及大量腹水，不及時治療可導致肝細胞壞死，甚至數天內發展為肝功能衰竭、肝性腦病、凝血功能異常及腎功能衰竭，死亡率高[20, 26-27]。這部分患者的臨床表現極易和HVOD混淆，需要重點進行鑒別。
HVOD通常會以急性肝損害為主要表現，如肝臟增大、腹痛、腹水、黃疸等。然而，其臨床表現不具有特異性。通過詳細詢問病史，往往可以追問到干細胞移植、化療及含吡咯烷生物堿的中草藥服用史。臨床上HVOD病程分為急性期、亞急性期及慢性期，其中急性期以肝損害為主，亞急性期以腹水和肝臟增大為主，慢性期以難治性腹水、肝硬變及脾功能亢進為突出表現。
2.3 診斷
對大多數BCS和HVOD，通常可根據病因和臨床特點進行初步判斷和確診。而對診斷不明的病例，相應的影像學檢查可幫助診斷，但最終的確診需要肝穿刺活檢后的病理學檢查。值得注意的是，在肝臟腫大淤血狀態下的活檢存在一定的風險。
影像學檢查對兩種疾病的鑒別診斷很有幫助。其中彩超是一種無創檢查手段，具有特異性高、敏感性強、無創等優勢，可以明確靜脈管徑、血流速度及回聲，可判斷下腔靜脈血栓及狹窄情況，是篩查BCS的首選方法[16-17, 28]。其不僅可以明確診斷，而且可以分析BCS的類型和血管代償情況（表 1），對其治療方法的選擇提供依據。BCS在CT及MRI圖像上的典型影像是“蜘蛛網”征：存在擴張的腰升靜脈、奇靜脈和半奇靜脈，連接副肝靜脈和主肝靜脈間的血管粗大；此外，CT及MRI圖像上肝尾狀葉不對稱增大也是BCS的特征性表現，其可以顯示壓縮的下腔靜脈及擴張的肝靜脈[18, 29-30]。除彩超檢查以外，血管造影既可用于BCS的診斷，又可用于BCS的介入干預，目前仍然是診斷BCS的金標準。此外，血管造影過程中還可以直接測定靜脈壓力，以指導BCS的治療和評估預后[31-32]。
彩超檢查不僅可早期發現HVOD，同時也可作為HVOD治療后療效監測的有效手段。HVOD的主要彩超表現有（表 1）：①肝臟腫大，肝尾狀葉常無明顯腫大，肝臟回聲彌漫性增粗；②肝靜脈周圍的回聲呈低回聲、帶狀分布。該現象是肝細胞壞死和水腫的表現，多在病情較嚴重時出現，可判斷HVOD的治療效果及預后。此外，還表現為肝靜脈管壁增厚，管腔變細、狹窄（內徑＜5 mm）甚至閉塞，這是HVOD的特征性表現之一。HVOD時肝靜脈血流的流速減慢（＜20 cm/s），有時未見血流信號，但下腔靜脈肝內段的形態及血流正常。③膽囊壁水腫、增厚（＞4 mm）；脾臟腫大，腹水；肝內膽管未增粗。增強CT掃描對HVOD的診斷也具有獨特的價值。其CT圖像特點是[33]：①肝臟彌漫性腫大（左右最大長徑＞18 cm），其內未見異常密度灶，脾腫大（最大長徑＞13 cm）；②增強掃描后肝實質強化不均勻，見斑塊樣稍低強化區及地圖樣改變；③肝小靜脈管壁增厚、狹窄或閉塞，或者顯示不清（此為特異性改變）；④門靜脈增寬（內徑＞12 mm），門靜脈內未見異常回聲，門靜脈周圍水腫，呈帶狀低密度改變，為雙軌征（此因肝細胞腫脹、肝竇淤血及淋巴液回流障礙引起）；⑤膽囊壁水腫、增厚（＞3 mm）。
此外，尚有一些其他指標用于HVOD的診斷。骨髓干細胞移植后血清蛋白C水平降低對HVOD的陽性預測值為91.3%，是干細胞移植術后診斷HVOD的重要標志物[34]。經肝靜脈造影測壓，肝靜脈壓力梯度＞10.0 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）診斷HVOD的特異度達91.5%，但是靈敏度僅為52.2% [35]。肝穿刺活檢是診斷HVOD的金標準，但其臨床應用受到一定的限制。目前，對HVOD的診斷，國際上有兩種參考標準，即改良Seattle標準和巴爾的摩標準[23, 33]。改良Seattle標準：至少出現以下2項表現者診斷為HVOD，包括血清總膽紅素水平≥34.2μmol/L、肝大或起源于肝臟的右上腹疼痛及腹水/水潴留導致體質量比基礎體質量增加2.0%以上。Baltimore標準：出現后述任意2項以上表現者診斷為HVOD，包括肝大伴右上腹痛、腹水及體質量比基礎體質量增加5.0%以上。
3 小結
臨床上，BCS和HVOD的病因及肝靜脈梗阻的部位不同，其臨床表現也不盡相同，通過相應的輔助檢查甚至肝活檢，可以得到明確診斷。而明確診斷的目的是指導臨床的治療行為。就BCS而言，除最終的肝移植外，無論是抗凝治療/介入治療，還是外科的分流手術甚至根治性手術，其目的都是為了緩解肝靜脈梗阻，從而降低門靜脈壓力和下腔靜脈壓力，且在急性期時需要積極保護肝功能。對HVOD而言，其治療的重點同樣是保護肝功能和緩解肝臟淤血。鑒于HVOD梗阻的部位位于中央靜脈和小葉下靜脈，因此抗凝治療是緩解肝靜脈回流障礙的主要措施。HOVD的終末期治療方法同樣是肝移植。由于治療策略上的殊途同歸，也許可以認為HVOD也是一種BCS，只是肝靜脈的梗阻位置更接近于肝竇部位的中央靜脈。當然這只是一種假設，最終的結果需要諸位專家學者的討論和批判。
布加綜合征（Budd-Chiari syndrome，BCS）和肝小靜脈閉塞病（hepatic veno-occlusive disease，HVOD）均可累及肝靜脈，導致肝靜脈阻塞而繼發門靜脈高壓、腹水及脾功能亢進，最后發展為肝硬變。由于兩者的病因及治療方法不同，故掌握兩者的診斷要點具有重要意義，現將其各自特點闡述如下。
1 BCS和HVOD的定義
BCS也稱為“巴德-吉亞利綜合征”[1]，是指因主肝靜脈出口和（或）肝后段下腔靜脈部分或完全梗阻性病變引起的肝靜脈-下腔靜脈血液回流障礙、繼而導致的以淤血性門靜脈高壓癥和下腔靜脈高壓癥為特點的一系列綜合征[2]。1845年，英國內科醫生Budd [3]第1次描述了2例因肝靜脈內膜炎所致的肝靜脈血栓病例。之后間斷又有類似特征的病例報道，但其命名不統一。直到1946年，Hirsh等[4]首次以“Budd-Chiari”來命名這種綜合征，并沿用至今。國內以汪忠鎬院士為首的眾多血管外科專家對BCS有著深入的研究，他們對我國BCS的流行病學、分子發病機理、病變類型以及介入/手術治療方法均進行了深入的探索，得到了國內外學者的廣泛認可。
HVOD是指因肝小葉中央靜脈、小葉下靜脈等小靜脈發生內膜炎及纖維化，導致管腔狹窄和廣泛閉塞，從而引起肝細胞壞死、肝內竇后性門靜脈高壓的肝血管性疾病。該病較為罕見，臨床表現與BCS相仿。我國候景貴等[5]于1980年首次報道了因服用中藥土三七而導致的HVOD病例。Deleve [6]認為，導致HVOD的主要原因是肝竇內皮細胞發生毒性反應，導致肝竇堵塞；在肝竇細胞內，百合堿代謝產物與肌纖維蛋白結合后導致肌纖維蛋白減聚和肝細胞壞死。因此，近年來有學者[6-7]建議將HVOD更名為肝竇閉塞綜合征（sinusoidal obstruction syndrome，SOS）。
2 BCS和HVOD的鑒別
根據以上對兩種疾病的定義描述可以明顯看出，BCS和HVOD的發病機理和肝靜脈阻塞的部位完全不同，且兩者的臨床表現也各不相同，通常情況下比較容易鑒別。該兩種疾病均導致肝靜脈梗阻，雖阻塞部位不同，但臨床有時可能相互混淆。現將兩者的病因、臨床表現及其診斷分述如下。
2.1 病因
BCS的病因復雜，尚未完全明確。在西方國家，大部分BCS是因先天性或獲得性高凝狀態導致的肝靜脈/下腔靜脈內血栓形成而引起；而在我國及東亞其他地區主要是由于靜脈膜性或節段性梗阻引起，可能和先天性發育不良、炎癥、凝血功能異常等因素相關[8-9]。根據梗阻的部位及對肝靜脈和下腔靜脈的累及情況，BCS有不同的分型。其實，無論在國內還是在國外，因肝靜脈和下腔靜脈血栓而引起的BCS并不少見，免疫性疾病（如Ig4相關免疫性疾病）、基因突變（如亞甲基四氫葉酸還原酶C677T基因突變）、高同型半胱氨酸血癥等都可以導致內皮細胞損傷和血液高凝狀態，從而引起肝靜脈/下腔靜脈血栓，最終導致BCS [10]。
引起HVOD的病因和BCS完全不同，主要有：①食用含有吡咯烷生物堿的植物。初步統計[5]，含吡咯烷生物堿的中草藥有38種，如野百合、千里光等。②服用土三七[11]，由侯景貴等[5]于1980年最先報道。③骨髓造血干細胞移植或接受大劑量放化療治療。Barker等[12]報道，造血干細胞移植術后HVOD的發生率為18.3%，目前已占移植相關并發癥死亡率的第3位。④肝移植同樣是造成HVOD的原因之一[13]。
由于兩者的病因不同（表 1），且誘發因素各具特點，因此，對病史的詳細詢問和采集對兩者的診斷和鑒別診斷起著至關重要的作用。值得注意的是，兩者的發病原因中都可能存在先天性或者繼發性高凝因素。
2.2 臨床表現
BCS在臨床上可表現為門靜脈高壓癥狀，如肝大、脾大、腹脹、腹痛、嘔血、便血、腹水等；同時也可能合并下腔靜脈高壓癥狀，如下肢腫脹、雙下肢靜脈曲張、下肢色素沉著、胸腹壁靜脈曲張等（表 1）。根據病程BCS分為：暴發性（5.4%）、急性（20.2%）及亞急性/慢性（60.7%）[19]，此外還有15.0%～20.0%的BCS患者可能沒有任何臨床癥狀，僅在體檢或其他檢查中無意被發現[19-23]。對于臨床上常見的BCS患者，即亞急性/慢性及無特殊癥狀的BCS患者，其臨床表現通常為肝大、脾大、腹水、食管胃底靜脈曲張、腹壁靜脈曲張、下肢腫脹、下肢靜脈曲張及下肢色素沉著，且肝功能損害較輕（這也是和HVOD的鑒別重點）[20, 24-25]。但值得重視的是，對于暴發性或急性BCS患者，肝功能損害也是其主要表現，常出現肝臟的迅速增大、腹痛及大量腹水，不及時治療可導致肝細胞壞死，甚至數天內發展為肝功能衰竭、肝性腦病、凝血功能異常及腎功能衰竭，死亡率高[20, 26-27]。這部分患者的臨床表現極易和HVOD混淆，需要重點進行鑒別。
HVOD通常會以急性肝損害為主要表現，如肝臟增大、腹痛、腹水、黃疸等。然而，其臨床表現不具有特異性。通過詳細詢問病史，往往可以追問到干細胞移植、化療及含吡咯烷生物堿的中草藥服用史。臨床上HVOD病程分為急性期、亞急性期及慢性期，其中急性期以肝損害為主，亞急性期以腹水和肝臟增大為主，慢性期以難治性腹水、肝硬變及脾功能亢進為突出表現。
2.3 診斷
對大多數BCS和HVOD，通常可根據病因和臨床特點進行初步判斷和確診。而對診斷不明的病例，相應的影像學檢查可幫助診斷，但最終的確診需要肝穿刺活檢后的病理學檢查。值得注意的是，在肝臟腫大淤血狀態下的活檢存在一定的風險。
影像學檢查對兩種疾病的鑒別診斷很有幫助。其中彩超是一種無創檢查手段，具有特異性高、敏感性強、無創等優勢，可以明確靜脈管徑、血流速度及回聲，可判斷下腔靜脈血栓及狹窄情況，是篩查BCS的首選方法[16-17, 28]。其不僅可以明確診斷，而且可以分析BCS的類型和血管代償情況（表 1），對其治療方法的選擇提供依據。BCS在CT及MRI圖像上的典型影像是“蜘蛛網”征：存在擴張的腰升靜脈、奇靜脈和半奇靜脈，連接副肝靜脈和主肝靜脈間的血管粗大；此外，CT及MRI圖像上肝尾狀葉不對稱增大也是BCS的特征性表現，其可以顯示壓縮的下腔靜脈及擴張的肝靜脈[18, 29-30]。除彩超檢查以外，血管造影既可用于BCS的診斷，又可用于BCS的介入干預，目前仍然是診斷BCS的金標準。此外，血管造影過程中還可以直接測定靜脈壓力，以指導BCS的治療和評估預后[31-32]。
彩超檢查不僅可早期發現HVOD，同時也可作為HVOD治療后療效監測的有效手段。HVOD的主要彩超表現有（表 1）：①肝臟腫大，肝尾狀葉常無明顯腫大，肝臟回聲彌漫性增粗；②肝靜脈周圍的回聲呈低回聲、帶狀分布。該現象是肝細胞壞死和水腫的表現，多在病情較嚴重時出現，可判斷HVOD的治療效果及預后。此外，還表現為肝靜脈管壁增厚，管腔變細、狹窄（內徑＜5 mm）甚至閉塞，這是HVOD的特征性表現之一。HVOD時肝靜脈血流的流速減慢（＜20 cm/s），有時未見血流信號，但下腔靜脈肝內段的形態及血流正常。③膽囊壁水腫、增厚（＞4 mm）；脾臟腫大，腹水；肝內膽管未增粗。增強CT掃描對HVOD的診斷也具有獨特的價值。其CT圖像特點是[33]：①肝臟彌漫性腫大（左右最大長徑＞18 cm），其內未見異常密度灶，脾腫大（最大長徑＞13 cm）；②增強掃描后肝實質強化不均勻，見斑塊樣稍低強化區及地圖樣改變；③肝小靜脈管壁增厚、狹窄或閉塞，或者顯示不清（此為特異性改變）；④門靜脈增寬（內徑＞12 mm），門靜脈內未見異常回聲，門靜脈周圍水腫，呈帶狀低密度改變，為雙軌征（此因肝細胞腫脹、肝竇淤血及淋巴液回流障礙引起）；⑤膽囊壁水腫、增厚（＞3 mm）。
此外，尚有一些其他指標用于HVOD的診斷。骨髓干細胞移植后血清蛋白C水平降低對HVOD的陽性預測值為91.3%，是干細胞移植術后診斷HVOD的重要標志物[34]。經肝靜脈造影測壓，肝靜脈壓力梯度＞10.0 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）診斷HVOD的特異度達91.5%，但是靈敏度僅為52.2% [35]。肝穿刺活檢是診斷HVOD的金標準，但其臨床應用受到一定的限制。目前，對HVOD的診斷，國際上有兩種參考標準，即改良Seattle標準和巴爾的摩標準[23, 33]。改良Seattle標準：至少出現以下2項表現者診斷為HVOD，包括血清總膽紅素水平≥34.2μmol/L、肝大或起源于肝臟的右上腹疼痛及腹水/水潴留導致體質量比基礎體質量增加2.0%以上。Baltimore標準：出現后述任意2項以上表現者診斷為HVOD，包括肝大伴右上腹痛、腹水及體質量比基礎體質量增加5.0%以上。
3 小結
臨床上，BCS和HVOD的病因及肝靜脈梗阻的部位不同，其臨床表現也不盡相同，通過相應的輔助檢查甚至肝活檢，可以得到明確診斷。而明確診斷的目的是指導臨床的治療行為。就BCS而言，除最終的肝移植外，無論是抗凝治療/介入治療，還是外科的分流手術甚至根治性手術，其目的都是為了緩解肝靜脈梗阻，從而降低門靜脈壓力和下腔靜脈壓力，且在急性期時需要積極保護肝功能。對HVOD而言，其治療的重點同樣是保護肝功能和緩解肝臟淤血。鑒于HVOD梗阻的部位位于中央靜脈和小葉下靜脈，因此抗凝治療是緩解肝靜脈回流障礙的主要措施。HOVD的終末期治療方法同樣是肝移植。由于治療策略上的殊途同歸，也許可以認為HVOD也是一種BCS，只是肝靜脈的梗阻位置更接近于肝竇部位的中央靜脈。當然這只是一種假設，最終的結果需要諸位專家學者的討論和批判。
